制備瑞加德松的方法
【專利摘要】本發明提供了制備式(I)所示瑞加德松的新方法。在一些實施例中，還提供了用于合成瑞加德松的中間體。
【專利說明】制備瑞加德松的方法
[0001] 相關申請的交叉參考
[0002] 不適用
[0003] 關于根據聯邦政府贊助的研究與發展進行的發明的權利的表述
[0004] 不適用
[0005] 對"序列表"、表格或提交在光盤上的電腦程序列表附錄的參考
[0006] 不適用
【背景技術】
[0007] 瑞加德松(regadenoson) (2- {4-[(甲胺基）幾基]-IH-化挫-1-基}腺巧）為A2A腺巧 受體促進劑并用于指示不能經受足夠運動壓力的患者的放射性核素屯、肌灌注顯像(MPI)。 其在2008年經美國食品與藥物管理局化nited States Food and Drug Administration) 批準，W商標名Lexiscan上市。
[000引美國專利號6，403,567、美國專利號7,732,595及美國公開號20110144320描述了 一系列制備包括瑞加德松的2-腺巧N-化挫化合物的方法。然而，運些方法包含將具遺傳毒 性的阱和2-艦腺巧反應用于制備中間體2-阱基腺巧(其也是潛在的遺傳毒物）。視為遺傳毒 性雜質(GTI)或潛在遺傳毒性雜質(PGI)的阱相關雜質將顯著影響最終瑞加德松的質量。
[0009] 美國專利號6,514,949及胖02012/149196描述了使用不含徑基保護基的2-面代腺 巧制備瑞加德松的方法。該方法由于形成式DI及Dn所示的二聚雜質導致低產率：
[0010]
[001 U 此外，W02012/149196使用催化劑IDAAR-Cu2+(亞胺基二乙酸樹脂-銅（II))，其可能 難W移除，導致最終瑞加德松中的金屬污染。
[0012]本領域仍然需要簡單及安全的工業上制備瑞加德松的方法。出人意料地，本發明 解決了此需要。
【發明內容】
[OOU]本發明提供了毒性更小、更有效及更經濟的方法來制備瑞加德松。
[0014] 在一方面，本發明提供了高產率且毒性副產物的量減少的制備瑞加德松（I)的可 規模化的方法。
[0015]
[0016] 給物；
[0017]
[001 引
[0019]
[0020] ]條件下接觸，
[0021] 更
[0022] (b)將式IV化合物轉化為瑞加德松(I)。
[002引在本發明的方法中，X為離去基團；R2及R3為獨立選擇的徑基保護基，或R2與R 3結合 在一起形成二徑基保護基；W及R4選自氨和徑基保護基。
[0024]較佳地，R2與R3結合在一起形成乙燒-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、苯基甲燒二基、二 苯基甲燒二基、亞下基或亞戊基。步驟(a)較佳地在堿存在下進行。
[0025] 在第二方面，本發明提供了一種制備式Hb化合物的方法：
[0026]
[0027] i化合物：
[002引
[0029] 與諸如2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)、丙酬、2-甲氧基丙締或其組合的縮丙酬形成試 劑在選自肥1〇4、肥1、1?)山0心10-精腦橫酸和出8化的酸存在下接觸。
[0030] 發明詳述 [003。 I.綜述
[0032] 本發明提供了制備瑞加德松的方法。已發現該新方法具有更高產率W及更低毒 性。本發明的方法消除了對如阱的遺傳毒性反應物W及中間體2-阱基腺巧的需要。
[0033] II.定義
[0034] 如本文所用，術語瑞加德松是指2-{4-[(甲胺基)幾基]-IH-化挫-1-基}腺巧。
[0035] 如本文所用，術語"接觸"是指使至少兩種不同的物質接觸W使得其可反應的過 程。然而，應了解，所得反應產物可由所添加試劑之間的反應直接產生或由可在反應混合物 中由一或多種所添加試劑產生的中間體產生。
[0036] 如本文所用，術語"離去基團"是指在取代反應中可被親核試劑置換的部分。有用 的離去基團的實例包括(但不限于）面素（即，I、化、Cl及F) W及橫酸醋基（如對甲苯橫酸醋 基、甲燒橫酸醋基，及其類似物）。
[0037] 如本文所用，術語"保護試劑"是指能夠與功能部分反應W形成使得該功能部分不 反應的保護基的試劑。所述保護基也可W是可移除的W便使功能部分恢復至其原始狀態。 保護試劑可為"徑基保護試劑"，其中受保護的功能部分為徑基（即，-OH)。此類試劑能夠與 徑基部分反應W形成保護基。各種保護試劑和保護基，包括徑基保護試劑及徑基保護基，是 那些本領域普通技術人員所熟知的且包括《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版（T .W. Greene和P . G. M. Wilts，約翰威利及其兒子們（John WiIey&Sons)，紐約，2006)中所掲示的化合物，其W全文引用的方式并入本文中。
[0038] "徑基保護基"的實例包括(但不限于）甲酸(如甲氧基甲基、節氧基甲基，及其類似 物）、節酸(如對甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基，及其類似物）、娃酸(如=甲基娃基、=異丙 基娃基、二苯基甲基娃基，及其類似物）和醋基（如乙酷基、苯甲酯基，及其類似物）。二醇可 用"二徑基保護基"保護，包括環狀縮醒及縮酬(如叔下基亞乙基、亞異丙基、亞芐基，及其類 似物）。
[0039] 如本文所用，術語"酸"是指根據布朗斯特-洛瑞(Bronsted-Lowry)定義能夠供給 質子化+)的化合物。如本文中所定義，在本發明中有用的有用酸的實例為布朗斯特-洛瑞 酸，其包括(但不限于)燒酸或簇酸（甲酸、乙酸、巧樣酸、乳酸、草酸等）、橫酸W及無機酸。無 機酸為如面化氨(氨氣酸、氨氯酸、氨漠酸等）、面素含氧酸(次氯酸、過氯酸等）W及硫酸、硝 酸、憐酸、銘酸及棚酸的無機酸。橫酸尤其包括甲橫酸、苯橫酸、對甲苯橫酸、=氣甲橫酸及 精腦-10-橫酸。
[0040] III.本發明的實施例
[0041] 在一方面，本發明提供了高產率且毒性副產物的量減少的制備瑞加德松（I)的可 規模化的方法。
[0042]
[0043] ^ 合物；
[0044]
[0045]
[0046]
[0047] 在足W形成式IV化合物的條件下接觸，
[0048]
、及
[0049] (b)將式IV化合物轉化為瑞加德松(I)。
[0050] 在本發明的方法中，X為離去基團；R2及R3為獨立選擇的徑基保護基，或R2與R 3結合 在一起形成二徑基保護基；W及R4選自氨和徑基保護基。
[0051] 用于本發明方法的起始原料一般可通過那些本領域技術人員已知的常規方法獲 得。通常，可使用如本文中所描述的保護基將式IIa化合物轉化為適當的受保護形式(如化 合物II)。
[0化2
[0053] 該方法的步驟(a)中，IIIa與II接觸將通常在有機溶劑或溶劑的混合物中發生。添 加順序可W是:添加 IIIa至II，或添加 II至IIIa,或可同時添加該兩種組分至反應容器。在 一組實施例中，II Ia及II在反應容器中與有機溶劑及堿組合。
[0054] 各種有機溶劑在該方法的步驟(a)中是有用的。通常，所述溶劑為極性、非質子性 溶劑，諸如N，N-二甲基甲酯胺(DMF )、N，N-二甲基乙酷胺、二甲基亞諷(DMSO )、N-甲基2-化咯 燒酬、或其混合物。在一組實施例中，所述溶劑為DMF，較佳地為無水DMF。
[00對如上文所指出，步驟（a)-般在堿存在下進行。合適的堿的實例包括諸如K0H、 化0H、及其混合物的金屬氨氧化物;諸如t-BuOK、t-BuO化和t-BWLi的金屬燒氧化物；或諸 如K2CO3和CS2C03的碳酸鹽。
[0056] 在一組實施例中，IIIa相對于II的摩爾量為約0.6比1至約3比1。在一些實施例中， IIIa相對于II的摩爾比為約1:1至約2:1。在其他實施例中，IIIa相對于II的摩爾比為約 1.5:1。相似地，對于使用了堿的那些實施例，堿的摩爾量一般約與IIIa的摩爾量相同。在某 些實施例中，IIIa:堿:n的摩爾比為約1.5:1.5:1。
[0057] IIIa與II的縮合一般將在(TC至約120°C的溫度下發生。在一些實施例中，所述反 應在30°C至約100°C的溫度下進行。在其他實施例中，所述反應在50°C至約90°C的溫度下進 行。在其他實施例中，所述反應在65°C至約75°C的溫度下進行。
[005引接著轉至在本發明方法中有用的式II化合物的特定實施例，式Hb、式IId、式IIe 和式IIf的化合物尤其適用于各自產生式IVb、式IVcU式IVe及式IVf的縮合產物。
[0化9;
[0060：
[0061] 常規的處理方法可用于分離式IV化合物，盡管在一些實施例中，該化合物可直接 繼續使用。在典型方法中，化合物IV通過冷卻反應混合物、用水稀釋該混合物W及經通過過 濾收集所得固體產物(IV)來分離。
[0062] 在第二方面，本發明提供了一種制備式IIb化合物的方法：
[0063]
[0064] 該方法包括將式IIa化合物：
[00 化]
[0066] 與諸如2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)、丙酬、2-甲氧基丙締或其組合的縮丙酬形成試 劑在選自肥1〇4、肥1、1?)山0心10-精腦橫酸和出8化的酸存在下接觸。
[0067] 通常，使用相對于腺巧起始原料過量的縮丙酬形成試劑進行該反應。該反應例如 可使用相對于腺巧起始原料的約2當量至約500當量的縮丙酬形成試劑進行。該反應可使用 約10當量至約200當量，或約20當量至約100當量的縮丙酬形成試劑進行。該反應可使用約 10當量、15當量、20當量、25當量、30當量、35當量、40當量、45當量、50當量、55當量、60當量、 65當量、70當量、75當量、80當量、85當量、90當量、95當量或100當量的縮丙酬形成試劑進 行。
[0068] 反應混合物通常基本上由腺巧起始原料、縮丙酬形成試劑和催化量的酸組成。然 而，本領域技術人員將了解，必要時可使用適合的共溶劑W適當溶解試劑。適合的共溶劑的 實例包括(但不限于)N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、N，N-二甲基乙酷胺、二甲基亞諷(DMSO)及N-甲基2-化咯燒酬。
[0069] 通常，腺巧起始原料與縮丙酬形成試劑的反應將在(TC至約50°C的溫度下發生。在 一些實施例中，該反應在4°C至約40°C的溫度下進行。在其他實施例中，該反應在20°C至約 30°C的溫度下進行。在其他實施例中，該反應在約25°C下進行。
[0070] IV.實施例
[0071] 呈現W下實施例W進一步詳細描述本發明。然而，本發明決不受本文中所描述的 特定實施例限制。
[0072] 實施例1用式IIa化合物制備2-{4-[(甲胺基)幾基]-IH-化挫-1-基}腺巧(瑞加德 M
[0073] 流程 1
[0074
[00對在化(g)下，將2-氯腺巧（5g，16.6mmol)、甲基[I比挫-4-甲酯胺（3. llg，24.9mmol)、固 體 1-81101((2.79旨，24.911111101)和無水01。(40血)在70°(：下攬拌1011。冷卻后，將水(801111^裝填 入反應混合物中，并在室溫下攬拌過夜。固體產物經過濾，用水(5mL)、Et0H(5血)洗涂，且在 真空下在50°C下干燥化W16%產率得到具有83%純度的瑞加德松。總轉化率為39%。一種 雜質的量為16%。LC-MS分析顯示其分子量為655([M+Hrm/z 656)，其可能為二聚衍生物 2'-0-(腺巧-2-基)-2-{4-[(甲胺基)幾基]-IH-化挫-1-基}-腺巧和/或3'-0-(腺巧-2-基)-2-{4-[(甲胺基)幾基]-IH-化挫-1-基}-腺巧中的一種。
[007引實施例2用式IIb化合物制備瑞加德松
[0077] 根據流程2制備2-氯-2'，3'-0-亞異丙基-腺巧（1扣）。
[0080] 巧化(g) h，將2-氯腺巧（11曰，20邑，66.3111111〇1)、2,2-二申氧基內饒（010?，60111〇及 肥1〇4水溶液(70重量％，3mL)在室溫下攬拌化。用化肥化飽和水溶液（約120血)將反應混合 物的抑值緩慢調節至7-9。在冰浴中攬拌化后，混合物經過濾，用水(50mL)洗涂并接著在真 空下在50°C下干燥化W88%產率得到具有99%純度的式IIb化合物。[0081 ] Ih 醒R(400MHz，DMS0-d6)S8.36(s，lH)，S7.87(s，2H)，S6.06(d，J = 2.4Hz，lH)，5 5.28(dd J =細z，2.4Hz，lH)，扣.08(tJ = 5.細z，lH)，M.94(ddJ = 細z，2Hz，lH)，M.21 (m，lH)，S3.54(m，2H)，Sl.54(s，3H)，Sl.33(s，3H)。[0082] 1化 NMR(100MHz，DMS0-d6)Sl57.3、153.6、150.4、140.4、118.6、113.6、89.8、87.2、 83.9、81.7、62.0、27.5、25.7。[0083] 根據流程3制備2'，3'-0-亞異丙基-2-{4-[(甲胺基)幾基]-IH-化挫-1-基}-腺巧 (IVb) O[0084] 流程 3
[007引、涼巧9
[0079]
[0085]
[0086] 在化(g)下，將式IIb化合物（50g，146.3mmol)、甲基化挫-4-甲酯胺（IIIa，27.45g， 219.5mmol)、固體 1-81101((24.6旨，219.5111111〇1)和無水01。(4001111^加熱至60-80°(：并攬拌化。 冷卻至室溫后，添加水(800ml)并在室溫下攬拌2至化W進行沉淀。固體產物經過濾并用水 洗涂兩次(50mLX2)，W及在真空下在50°C下干燥化W77%產率得到具有99%純度的式IVb 化合物。
[0087] NMR(400MHz,DMS0-d6)58.95(s,lH),58.41(s,lH),58.36(qJ = 4.4Hz,lH),5 8.10(s，lH)，S7.81(s，2H)，S6.20(s，lH)，M.90-5.45(m，3H)，M.21(q，J = 2.Wz，lH)，5 3.57(d J = 3.2Hz，2H)，S2.77(d J = 4Hz，3H)，Sl.57(s，3H)，Sl.33(s，3H)。
[0088] "C 匪R(100MHz，DMS0-d6)Sl62.2、156.9、151.0、150.2、141.5、140.6、130.1、 120.7、118.2、113.6、89.1、87.4、84.0、81.7、62.1、27.6、26.0、25.8。
[0089] 根據流程4制備瑞加德松。
[0090] 流程 4
[0091]
[0092] 在化(g)下，將式IVb化合物（57g，29.4mmol)、化0H(427.5mL)和水（427.5mL) W及 肥I化水溶液(70重量％，28.5血)在室溫下攬拌化。反應完成后，用2N NaO聞尋反應混合物的 pH值調節至7-9。在室溫下攬拌反應混合物5小時W進行沉淀。固體產物經過濾和用水洗涂 兩次(90mLX2)，W及在真空下在50°C下干燥化W96%產率得到具有99%純度的瑞加德松。 [00W] 實施例3用式IId化合物制備瑞加德松
[0094] 根據流程5制備2-氯-2'，3'-0-亞環己基-腺巧（lid)。
[00巧]流程5
[009(
[0097]在化(g)下，將2-氯腺巧（IIa，5g，16.58mmol)、環己酬（50mL)及HC104(70重量％， 0.75mL)在室溫下攬拌24h。用6N K0H(3mL)將反應混合物pH值緩慢地調節至7-9并用水 (IOOmL)稀釋。用DCM(50mLX 2)萃取水相兩次。合并的有機相用水（IOOmL)洗涂并接著經無 水NasS化干燥。分離的干燥的有機相在真空下在50°C下蒸發至干。殘余物穿過硅膠柱W51% 產率得到具有99 %純度的式IId化合物。
[009引 Ih 醒R(400MHz，CDCl3)S7.82(s，lH)，5.97(s，2H)，5.81(d，J = 5.0Hz，lH)，5.40 (dd，J=11.6,2.0Hz，lH)，5.20(t，J = 5.4Hz，lH)，5.10(dd，J = 5.9，l.lHz，lH)，4.53(s, lH)，4.00(dt，J=12.8，1.8Hz，lH)，3.88-3.74(m，lH)，2.95(s，3H)，1.91-1.77(m，2H)，1.71 (m，2H)，1.62(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)，1.49-1.36(m，2H)。
[0099] "C NMR(l〇〇MHz，CDCl3)Sl56.3、154.0、149.7、140.8、120.0、115.0、94.1、86.1、 82.5、81.0、63.4、37.5、34.5、24.9、24.1、23.5。
[0100] 根據流程6制備2'，3'-0-亞環己基-2-{4-[(甲胺基)幾基]-IH-化挫-I-基}-腺巧 (IVd) O
[0101] 流程 6 [01
[0103] 在N2(g)下，將式IId化合物（1.5邑，5.4111111〇1)、甲基化挫-4-甲酯胺111曰（1.01邑， Smmol )、固體K0H(0.45g，Smmol)和無水DMF(12mL)加熱至50-70°C并攬拌1她。冷卻至室溫 后，添加水(36mL)并在室溫下攬拌2至化W進行沉淀。固體產物經過濾，用水洗涂兩次(6mL X2)，W及在真空下在50°C下干燥化W76%產率得到具有92%純度的式IVd化合物。
[0104] Ih 醒R(400MHz，DMS0-d6)S8.94(d，J = 0.6Hz，lH)，S8.40(s，lH)，S8.：34(q，J = 4.4Hz，lH)，S8.09(d，J = 0.8Hz，lH)，S7.80(s，2H)，S6.19(d，J = 2.細z，lH)，S5.39(dd，J = 2.4Hz，6.0Hz，lH)，S5.09(dd，J = 2.8,6.0Hz，lH)，S5.00(t，J = 5.4Hz，lH)，M.20(m，lH)，5 3.56(m,2H),52.76(d J = 4.4Hz,3H),5l.80(m,2H),5l.60(m,4H),5l.51(m,2H),5l.38(m, 2H)。
[010引"C 匪R(100MHz，DMS0-d6)Sl62.2、156.9、151.0、150.2、141.5、140.7、130.1、 120.7、118.3、114.1、89.2、87.2、83.6、81.3、62.1、37.1、34.8、26.0、24.9、24.2、23.8。
[0106] 根據流程7制備瑞加德松。
[0107] 流程 7
[010 引
[0109]在化(g)下，將式IVd化合物（Ig, 2mmol)、Et0H(7.5mL)和水(7.5mL) W及肥1〇4水溶液 (70重量％，0.5mL)在室溫下攬拌15h。反應完成后，用2N化細將反應混合物的pH值調節至 7-9。反應混合物在室溫下攬拌化W進行沉淀。固體產物經過濾，用水洗涂兩次（10mLX2)， W及在真空下在50°C下干燥化W74%產率得到具有99%純度的瑞加德松。
[0"0] 實施例4用式IIe化合物制備瑞加德松
[0111] 根據流程8制備2-氯-2'，3'-0-亞異丙基-5'-0-(2-甲氧基-丙烷-2-基）-腺巧 (lie)。
[0112] 流程 8 [011
[0114]在化(g)下，將式IIb化合物（5g，16.58mmol)、2,2-二甲氧基丙烷（DM0P，25mL)及 Tf0H(0.28g)在回流溫度下攬拌化。用化3N(lmL)澤滅反應并在真空下在50°C下蒸發至干。 殘余物懸浮于l:l(v/v)比率的化OAc/甲苯(20mL)中。經分離的沉淀穿過硅膠柱W35%產率 得到具有98 %純度的He。
[011引 Ih NMR(400MHz，DMS0-d6)S8.32(s，lH)，7.85(s，2H)，6.12(s，lH)，5.39(dd，J= 6.1，2.2Hz，lH)，4.97(dd，J = 6.1，2.9Hz，lH)，4.31(td，J = 5.2,3.0Hz，lH)，3.56-3.39(m， 2H),2.95(s,3H),1.54(s,3H),1.34(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H)0
[0116] "C 匪R(100MHz，DMS0-d6)Sl57.3、153.6、150.3、140.6、118.6、113.6、100.1、 89.8、86.0、84.0、82.0、61.3、48.3、27.5、25.7、24.5、24.4。
[0117] 根據流程9制備2'，3'-〇-亞異丙基-2-{4-[(甲胺基)幾基]-IH-化挫-I-基}-5'-0-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-腺巧（IVe)。
[011引流程9
[0119]
[0120] 在化(g)下，將式IIe化合物（lg，2.4mmol)、甲基化挫-4-甲酯胺3(0.5g，4mmol)、固 體K0H(0.25g，4.4mmo 1)和無水DMF(SmL)在70 °C下加熱加。冷卻至室溫后，將水（16mL)裝填 入混合物中并用濃HCl將混合物的pH值調節至7-9。接著將混合物蒸發至干。殘余物穿過娃 膠柱W得到具有90%純度的1.5g式IVe粗產物。此粗產物未經純化即直接用于下一步驟。
[01 別]Ih 醒R(400MHz，DMS0-d6)S8.94(s，lH)，8.36(s，lH)，8.：M(d，J = 4.8Hz，lH，可交 換），8.09(3，班），7.81(63，班，可交換），6.24((1，1 = 2.0化，班），5.46((1(1，1 = 2.0,6.0化， lH)，5.16(dd J = 4.0,6.0Hz，lH)，4.29(dd J = 5.2,8.4Hz，lH)，3.50(d，J = 5.細z，2H)， 2.88(s，3H)，2.76(d，J = 4.細z，3H)，1.57(s，3H)，1.36(s，3H)，1.15(s，6H)。
[0122] "C 匪R(100MHz，DMS0-d6)Sl62.2、156.9、151.0、150.0、141.5、140.8、130.1、 120.7、118.3、113.6、100.1、89.2、86.3、84.1、82.0、61.5、48.2、27.5、26.0、25.8、24.4 (2C)。
[0123] 根據流程10制備瑞加德松。
[0124] 流巧 10
[0125
[0126] 在化(g)下，將來自步驟2的式IVe化合物a.5g，3mmol)、化0H(12mL)和水a2mL)W 及HC104水溶液(70重量％，0.5血)在室溫下攬拌15h。反應完成后，用2N化地將反應混合物 的pH值調節至7-9。在室溫下攬拌反應混合物1小時W進行沉淀。固體產物經過濾和用水洗 涂兩次（10血X 2)，W及在真空下在50°C下干燥化W60%產率（自He)得到具有98%純度的 瑞加德松。
[0127] 實施例5用式Hf化合物制備瑞加德松
[012引根據流程11制備2-氯-2'，3'-0-亞芐基-腺巧（IIf)。
[0129]流浩 11
[0130
[0131」 巧化(g) h，將2-氯腺巧（IIa，5g，26.53mmol)、苯甲醒（80mL)及HC104(70重量％， 3mL)在室溫下攬拌過夜，接著用化肥化水溶液中和至pH 7-8。用DCM萃取混合物S次。合并 的有機相用飽和化2S化洗涂W移除苯甲醒并經無水化2S化干燥。經分離的干燥的有機相在 真空下在4(TC下蒸發W得到黃色油狀殘余物。接著，裝填正庚燒W得到懸浮液。過濾后，用 正庚燒洗涂濾餅兩次，隨后在40°C下干燥W48.7 %凈產率得到IIf (兩種異構體的HPLC純度 為 40.7%和 50.4%)。
[0132] Ih NMR(400MHz，DMS0-d6)S8.42(s，lH)，8.40(s，lH)，7.89(bs，4H)，7.61-7.57(m, 2H),7.54-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,6H),6.26(s,lH),6.24(d J = 4.4Hz,lH),6.23(d J = 2.9Hz，lH)，6.04(s，lH)，5.46(dd，J = 6.5,2.6Hz，lH)，5.42(dd，J = 6.5,3.1Hz，lH)，5.14 (t J = 5.4Hz，lH)，5.10(t J = 5.細z，lH)，5.08-5.04(m，2H)，4.39(tdJ = 5.0,2.3Hz，lH)， 4.31(dd，J = 9.2,4.8Hz，lH)，3.63(td，J = 5.3,2.5Hz，2H)，3.58(td，J = 5.2,3.3Hz，2H)。 [013；3] "C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl57.3、153.7、153.6、150.4、140.6、140.4、136.6、 136.5、 135.I'130.3、130.2'130.0、129.7'129.6、129.0'128.9、128.8'127.5、127.4、 118.6、 118.5、107.0、103.5、89.8、88.3、87.1、85.0、84.6、83.6、83.1、81.1、61.9。
[0134] 根據流程12制備2'，3'-0-亞芐基-2-{4-[(甲胺基)幾基]-IH-化挫-I-基}-腺巧 (IVf) O
[0135] 流程 12
[0136]
[0137] 在化(g)下，將2-氯-2 '，3 '-0-亞芐基-腺巧（IIf，4g，10.3mmol)、甲基化挫-4-甲酯 胺 111日（1.92旨，15.3111111〇1)、固體1(0則0.88旨，15.7111111〇1)和無水01。（321111^)在70°(：下加熱 7.5h。接著混合物在真空下在55°C下蒸發至干。在室溫下將殘余物溶解于丙酬（IOOmL)中。 裝填DCM(SOmL) W得到懸浮液。固體通過過濾和干燥分離W75.7%產率得到具有86.7%純 度的IVf。
[013 引 Ih NMR(400MHz，DMS0-d6 )58.970 (d, J = O. 7Hz，lH) ,8.965(d, J = O. 6Hz，lH)， 8.440(s，lH)，8.437(s，lH)，8.42(dd，J=1.8,4.細z，lH)，8.12(d，J = 0.細z，lH)，8.11(d，J =0.細Z，1H),7.96(S，1H)，7.83(bs，4H),7.61(m，2H),7.57-7.52(m，2H),7.51-7.47(m, 3H)，7.47-7.42(m，3H)，6.37(d，J = 2.4Hz，lH)，6.：M(d，J = 2.Wz，lH)，6.28(s，lH)，6.07 (s，lH)，5.56(dd，J = 6.4,2.5Hz，lH)，5.52(dd，J = 6.4,2.7Hz，lH)，5.28(dd，J = 6.2, 4.2Hz，lH)，5.25(dd，J = 6.6,2.6Hz，lH)，5.15(bs，2H)，4.38(td，J = 5.3,2.7Hz，lH)，4.34 (dd J = 9.4,5.1Hz,lH),3.64(m,2H),3.60(m,2H),2.89(s,3H),2.74(s,3H)0
[0139] "C 匪R(100MHz，d6-DMS0)Sl57.0、151.0、150.2、150.1、141.5、140.8、136.7、 130.3、130.2、129.0、128.8、127.4、127.3、120.7、118.4、118.3、118.2、107.0、103.日、89.1、 88.4、87.4、85.3、84.8、83.6、83.0、81.4、62.1、62.0、26.0、25.9。
[0140] 瑞加德松的制備。在化(g)下，將式IVf化合物（3旨，6.3111111〇1)、61(^(22.5111〇和水 (22.5mL似及肥10冰溶液(70重量％，1.32mL)在室溫下攬拌過夜。用6N KCffl將反應混合物 的pH值調節至7-9。在室溫下攬拌反應混合物4小時W進行沉淀。固體產物經過濾和用水洗 涂兩次a0mLX2)，W及在真空下在5(rC下干燥化Wl9.2%凈產率得到具有9.25%含量的 瑞加德松。
[0141] 實施例6瑞加德松的純化
[0142] 將粗產物瑞加德松（10肖，25.6111111〇1)、化地(300血)和水(3001111^加熱至80°(：^變為 均相溶液。過濾該溶液W移除固體殘余物。WlOtVh的速率冷卻該均相溶液直至其達到濁 點。當晶體形成時，混合物在此溫度下保持化，接著持續緩慢地冷卻至20-3(TC并在此溫度 下保持約化。固體產物經過濾，用化OH/水（l/l，v/v)洗涂兩次，W及在50°C下在真空下干燥 4-化W >90 %凈產率得到具有99.9 %純度的純瑞加德松。
[0143] 實施例1-5的結果概述在表1中。
[0144] 表1
[0145]
[0146] *IIe制備自 Ilb。
[0147] 根據表1，在無任何徑基保護的情況下，由于大量二聚雜質的形成，瑞加德松W差 的產率（16%)得到。W02012/14916A1使用未受保護的2-氣-腺巧在金屬催化劑存在下產生 瑞加德松。然而，需要反相色譜法從最終瑞加德松中移除毒性金屬污染物，因此最終步驟的 產率僅為44%。相比之下，可通過沉淀和過濾且在無柱層析的情況下W良好的產率容易地 獲得本發明的中間體，且在徑基保護下無二聚雜質形成。
[014引如表1中所示的結果，可在2,2-二甲氧基丙烷(DMOP)的保護下得到全合成的最佳 產率。
[0149] 實施例7通過應用HCl水溶液作為酸進行2-氯-2 '，3 亞異丙基-腺巧（nb)的制 魚
[01加]在化(g)下，將2-氯腺巧（IIa，2g，6.63mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(DMOP，30mL)和肥1 水溶液（36重量％，0.6mL)在室溫下攬拌2地。用化肥化飽和水溶液將反應混合物的pH值緩 慢地調節至7-9。用DCM(30mLX3)萃取水相S次。合并的有機相用水(30mL)洗涂W及接著在 真空下在50°C下蒸發W46%產率得到具有90%純度的式IIb化合物。
[0巧1] 實施例8通過應用化-10-精腦橫酸水溶液作為酸進行2-氯-2'，3'-0-亞異丙基-腺 巧（IIb)的制備
[0152]在化(g)下，將2-氯腺巧（IIa，2g，6.63mmol)、2，2-二甲氧基丙烷(DMOP，30mL)及化-10-精腦橫酸(CSA，1.54g，6.63mmol)在室溫下攬拌20h。用化肥化飽和水溶液將反應混合物 的抑值緩慢地調節至7-9。用DCM(30mLX3)萃取水相S次。合并的有機相用水(30mL)洗涂W 及接著在真空下在50°C下干燥。將化OH水溶液(50重量％ ,IOmU裝填入殘余物中W得到懸 浮液。混合物經過濾W及干燥W 56 %凈產率得到具有77 %純度的式Hb化合物(含有22 %純 度的式He)。
[。巧引實施例9通過應用濃出S化作為酸進行2-氯-2'，3'-0-亞異丙基-腺巧（nb)的制備 [0154]在化(g)下，將2-氯腺巧（11曰，10邑，33.15111111〇1)、丙酬（20〇1111^及濃出5〇4(98重量％， 5mL)在室溫下攬拌化。用化H(X)3飽和水溶液將反應混合物的pH值緩慢地調節至7-9。使用 DCM (200血X 2)萃取水相兩次。合并的有機相用鹽水(100血)洗涂接著經無水Na2S〇4干燥。經 分離的干燥的有機相在真空下在50°C下蒸發W得到懸浮液。混合物經過濾和干燥W82%產 率得到具有99 %純度的式IIb化合物。
[0155] 實施例7-9和實施例2的步驟I與式IIb化合物的制備相關。結果概述在表2中。
[0156] 表2 「01571
[0158] 鑒于W上結果，產率與純度的最佳組合由肥1〇4或出S化提供。
[0159] 盡管出于清楚理解的目的已通過說明及實施例相當詳細地描述了上述發明，但本 領域技術人員應了解，可在所附權利要求的范圍內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提 供的各參考文獻W全文引用的方式并入本文中，其并入程度如同各參考文獻單獨地W引用 的方式并入。當本申請與本文中所提供的參考文獻之間存在沖突時，應W本申請為準。
【主權項】
1. 一種制備式I所示瑞加德松的方法：包括： (a) 將式II化合物：與式II la化合物： 在足以形成式IV化合物的條件T(b) 將式IV化合物轉化為式I化合物； 其中， X為離去基團； R2及R3為獨立選擇的羥基保護基，或R2與R3結合在一起形成二羥基保護基；以及 R4選自下組:氫和羥基保護基。2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述離去基團為鹵素。3. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，R2與R3結合在一起形成乙烷-1，1-二基、丙烷_ 2,2-二基、苯基甲燒^基、^苯基甲燒^基、亞丁基或亞戊基。4. 如權利要求3所述的方法，其特征在于，R2與R3結合在一起形成丙烷-2，2-二基。5. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，式II化合物為與丙酮、2,2_二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯、或其組合在酸存在下接觸。7. 如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述酸為HCl〇4、HCl、DL-l〇-樟腦磺酸或 H2S〇4〇8. 如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述酸為HC104。9. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，式IV為式IVb化合物：
【文檔編號】C07H19/167GK105873938SQ201380081350
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2013年12月10日
【發明人】張孝恒, 梅麗君
【申請人】臺灣神隆股份有限公司