二氟亞甲基菲啶衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種二氟亞甲基菲啶衍生物及其制備方法，該化合物的結構為：其中，R1為?H、?CH3、?CF3；R2為?H、?CH3、?COCH3。本發明實現了在銀促進的條件下，三甲基硅基二氟乙酸乙酯脫三甲基硅基去后與二芳基異腈發生關環，完成了含二氟亞甲基菲啶雜環類化合物的合成。
【專利說明】
二氟亞甲基菲啶衍生物及其制備方法
技術領域
[0001 ]本發明涉及一種二氟亞甲基菲啶衍生物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 菲啶是一類重要的氮雜稠環類雜環化合物。其分子結構為平面結構，具有芳香性。 此類衍生物由于其較大的共輒體系，具有較好的光電特性，經常用于光電材料中，同時還具 有生物活性。比如，白屈菜紅堿(Chelerythrine)具有抗細胞毒素、抗菌、清熱解毒等特性。 兩面針堿(Nitidine)及花椒寧堿(Fagaronine)具有抗癌活性。它們都屬于含菲啶分子骨架 的生物堿。因此，探索菲啶化合物的高效選擇性合成方法在醫藥化學和材料科學領域中具 有重要意義。氟原子具有比較特殊的性質。在有機物分子中引入氟原子會顯著改變分子的 極性、偶極矩和親脂性等，在化學性質和生物活性上有較大地改變。利用這些特殊性質，含 氟化合物被廣泛應用于生物、醫藥、材料等方面，并且取得了豐碩的成果。
[0003] 三甲基硅基二氟乙酸乙酯易制備，儲備和操作。近年來，二氟亞甲基化反應得到了 快速的發展，并通過使用二氟乙酸乙酯類化合物實現分子結構的多樣性。在二氟乙酸乙酯 類化合物中，二氟亞甲基官能團可以作為氫鍵的供體和氧原子的等電子體，同樣可以作為 環醇和糖類體系中的CHOH的連接基團，在新型抗癌活性藥物的發現和發展過程中，這一連 接基團能很好地抑制生物降解和分解。到目前為止，尚未見有銀促進的使用三甲基硅基二 氟乙酸乙酯的二氟乙酸酯化/環化的報道。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的之一在于提供一種二氟亞甲基菲啶衍生物。
[0005] 本發明的目的之二在于提供該衍生物的制備方法，該方法實現了在銀促進的條件 下使用二芳基異腈與三甲基硅基二氟乙酸乙酯關環合成含氟菲啶類衍生物的方法。
[0006] 為達上述目的，本發明采用了以下的反應方程式：
其中，Ri 為-H、-CH3、-CF3; R2 為-H、-CH3、-C0CH3; 根據上述反應原理，本發明采用如下技術方案： 一種二氟亞甲基菲啶衍生物，其特征在于該衍生物的結構為：
其中，Ri 為-H、-CH3 或-CF3; R2 為-H、-CH3 或-COCH3 〇
[0007] 一種制備上述的二氟亞甲基菲啶衍生物的方法，其特征在于該方法具有如下步 驟:將二芳基異腈和三甲基硅基二氟乙酸乙酯溶于溶劑中，再加入催化劑、氧化劑以及堿， 在室溫下反應24-36小時，反應結束后，去除溶劑，經純化得到含氟菲啶類化合物;所述的二 芳基苯異腈、三甲基硅基二氟乙酸乙酯、催化劑、氧化劑以及堿的摩爾比為：（1~2):(1~5): (2.5~5):(1~2) :(0.5~3.0)，所述的催化劑為碳酸銀、三氟磺酸銀、醋酸銀或硝酸銀;所述的 氧化劑為過硫酸銨、醋酸碘苯或三氟醋酸碘苯;所述的堿性物質為氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸 鈉或碳酸氫鉀;所述的溶劑為二甲亞砜、N，N-二甲酰胺、1，4_二氧六烷或三氯甲烷;所述的 二芳基異腈的結構為
：所述的三甲基硅基二氟乙酸乙酯的結構為：
[0008] 本發明將各種二芳基異腈與三甲基硅基二氟乙酸乙酯在碳酸銀催化下，以M-二 氧六烷作溶劑，醋酸碘苯為氧化劑，碳酸鉀為堿，采用一鍋法合成了一系列含二氟亞甲基的 菲啶衍生物。此方法具有反應條件溫和、操作方便、底物適用性廣等特點。
【具體實施方式】
[0009] 實施例一： 制備二氟(8-甲基菲啶-6-)乙酸乙酯采用如下步驟:在50毫升反應瓶中依次加入3.45 克碳酸銀，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸鉀，1.23克醋酸鈉，0.97克2-異氰基-4 甲基-1， Γ-聯苯，氮氣保護，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六環，在 室溫下攪拌24小時，反應結束后除去溶劑，用硅膠柱層析分離，洗脫劑為20:1的石油醚和乙 酸乙酯混合溶劑，得到淡棕色固體0.83克，收率52.7%。
[0010] 二氟(8-甲基菲啶-6-)乙酸乙酯，其特征在于該化合物的結構為：
分子式:C18H15F2NO2 中文命名：二氟(8-甲基菲啶-6-)乙酸乙酯 英文命名：Difluor〇-(8-methyl-phenanthridin_6-yl )_acetic acid ethyl ester 分子量:315 外觀:淡棕色固體 紅外光譜（采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片法）：01^2986,2916,1768， 1449，1374，1291，1152，1097，776，738。
[0011] 核磁共振氫譜（500 MHz, CDCl3) :δ 8.55 - 8.45 (m，2H), 8.35 - 8.27 (m， 1H), 8.15 - 8.04 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3H)〇
[0012] 核磁共振氟譜（471ΜΗζ，ΟΧη3):δ -98.83 (s，2F)。
[0013] 核磁共振碳譜（126MHz, CDCl3) :δ 163.80 (t, J = 30.8 Hz), 149.80 (t, J = 28.9 Hz), 141.40, 137.98, 132.99, 131.73, 130.72, 128.77, 128.50, 125.47 (t, J = 4.6 Hz), 124.90, 122.44, 122.32, 121.85, 116.00 (t, J = 254.0 Hz), 62.98, 21.90， 14.13。
[0014] 高分辨質譜（高分辨氣質聯用儀Premier CAB088):理論值：315.1109;實測值： 315.Illlo
[0015] 實施例二： 制備（8-乙酰基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯采用如下步驟：在50毫升反應瓶中依次加入 3.45克碳酸銀，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸鉀，1.23克醋酸鈉，1. 11克2-異氰基-4 乙酰 基-1，Γ-聯苯，氮氣保護，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六 環，在室溫下攪拌24小時，反應結束后除去溶劑，用硅膠柱層析分離，洗脫劑為5:1的石油醚 和乙酸乙酯混合溶劑，得到淡黃色固體0.88克，收率51.2%。
[0016] (8-乙酰基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯，其特征在于該化合物的結構為：
分子式:C19H15F2NO3 中文命名：（8-乙酰基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯 英文命名：（8-Acetyl-phenanthridin_6-yl )-difluoro_acetic acid ethyl ester 分子量:343 外觀:淡黃色固體 紅外光譜（采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片法）：cm-4990，2927，2859， 1771，1683，1615，1404,1361，1298，1256,1148，1095，770,739。
[0017] 核磁共振氫譜（500 MHz, CDCl3)j 9.05 (d，J = 1.9 Hz, 1H)，8.63 (d，J =8.7 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 核磁共振氟譜(471MHz ,CDCl3) :δ -98.08 (s, 2F) 核磁共振碳譜（126MHz, CDCl3) :δ 196.99, 163.30 (t, J = 30.8 Hz), 150.46 (t, J = 28.8 Hz), 142.45, 136.68, 135.73, 130.92, 130.24, 129.45, 129.37, 127.40 (t, J = 5.0 Hz), 124.05, 123.09, 122.65, 121.73, 115.59 (t, J = 254.3 Hz), 63.21, 26.62， 14.11。
[0018] 高分辨質譜（高分辨氣質聯用儀Premier CAB088):理論值：343.1045 ;實測值： 343.1040。
[0019] 實施例三： 制備(2,8_二甲基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯采用如下步驟:在50毫升反應瓶中依次加入 3.45克碳酸銀，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸鉀，1.23克醋酸鈉，1.03克2-異氰基-2，8-二甲 基-1，Γ-聯苯，氮氣保護，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六 環，在室溫下攪拌24小時，反應結束后除去溶劑，用硅膠柱層析分離，洗脫劑為20:1的石油 醚和乙酸乙酯混合溶劑，得到淡黃色固體0.65克，收率39.6%。
[0020] (2,8_二甲基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯，其特征在于該化合物的結構為： 分子式:C19H17F2NO2
中文命名：（2,8_二甲基菲啶-6-)二氟乙酸乙酯 英文命名：（2，8-Dimethyl-phenanthridin_6-yl )-difluoro_acetic acid ethyl ester 分子量:329 外觀:淡黃色固體 紅外光譜（采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片法）：01^2923,1715,1425， 1362,1222,902,530〇
[0021] 核磁共振氫譜（500 MHz, CDCl3) :δ 8.42 (d，J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (s， 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H)〇
[0022] 核磁共振氟譜(471MHz,CDCl3)j -98.71 (s, 2F)。
[0023] 核磁共振碳譜（126MHz, CDCl3)j 163.89 (t, J = 30.9 Hz), 148.78 (t, J = 29.1 Hz), 139.73, 138.94, 137.73, 132.69, 131.39, 130.39, 130.22, 125.33 (t, J = 4.6 Hz), 124.72, 122.50, 122.24, 121.41, 116.14 (t, J = 253.7 Hz), 62.92, 22.11, 21.87, 14.13. 高分辨質譜（高分辨氣質聯用儀Premier CAB088):理論值：329.1237;實測值： 329.1239。
[0024] 實施例四： 制備二氟-(2-三氟甲基菲啶-6-)乙酸乙酯采用如下步驟:在50毫升反應瓶中依次加入 3.45克碳酸銀，3.22克醋酸碘苯，2.07克碳酸鉀，1.23克醋酸鈉，1.27克2-異氰基-5-三氟甲 基-1，Γ-聯苯，氮氣保護，然后加入4.91克三甲基硅基二氟乙酸乙酯和25毫升1，4_二氧六 環，在室溫下攪拌24小時，反應結束后除去溶劑，用硅膠柱層析分離，洗脫劑為50:1的石油 醚和乙酸乙酯混合溶劑，得到紅棕色固體0.51克，收率28.1%。
[0025]二氟-(2-三氟甲基菲啶-6-)乙酸乙酯，其特征在于該化合物的結構為：
分子式:C19H12F5N02 中文命名：二氟-(2-三氟甲基菲啶-6-)乙酸乙酯 英文命名：Difluoro-(2-trifluoromethyl-phenanthridin_6-yl)-acetic acid ethyl ester 分子量:369 外觀:紅棕色固體 紅外光譜（采用Perkin-Elmer983G紅外光譜儀，KBr壓片法）：01^2996,2949,1762， 1430，1368，1306，1175，1124，1016，766，741。
[0026] 核磁共振氫譜（500 MHz, CDCl3) :δ 8.89 (s，1H)，8.75 (d，J = 8.3 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.3, 7.1， 1.2 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 4H)〇
[0027] 核磁共振氟譜(471ΜΗζ，ΟΧη3):δ -62.08 (s，3F)，-98.95 (s，2F)。
[0028] 核磁共振碳譜（126MHz, CDCl3) :δ 163.30 (t, J = 30.7 Hz), 152.38 (t, J = 29.3 Hz), 143.07 , 133.59 , 132.01 , 131.77 , 130.48 (q, J = 32.7 Hz), 129.15 ,128.83 , 126.59 (t, J = 4.9 Hz), 125.03 (q, J = 3.4 Hz), 124.55 , 124.01 (q, J = 272.7 Hz), 122.55 , 119.91 (q, J = 4.3 Hz), 115.42 (t, J = 254.6 Hz), 63.18 , 14.08。
[0029] 高分辨質譜（高分辨氣質聯用儀Premier CAB088):理論值：369.0821;實測值： 369.0818。
[0030]應用前景：菲啶是一類重要的氮雜稠環類雜環化合物，具有菲啶骨架的化合物往 往具有特殊的生理活性，如：白屈菜紅堿(Chelerythrine)具有抗細胞毒素、抗菌、清熱解毒 等特性。兩面針堿(Nitidine)及花椒寧堿(Fagaronine)具有抗癌活性。本發明中的化合物 實現了在含菲啶分子骨架的生物堿上引入含氟基團，將顯著改變分子的極性、偶極矩和親 脂性等，使該類含氟菲啶化合物在化學性質和生物活性上有較大地改變。該類含氟菲啶化 合物將廣泛應用于含氟新藥、含氟材料的開發。
【主權項】
1. 一種二氟亞甲基菲啶衍生物，其特征在于該衍生物的結構為：其中，Ri 為-H、-CH3 或-CF3; R2 為-H、-CH3 或-C0CH3。2. -種制備根據權利要求1所述的二氟亞甲基菲啶衍生物的方法，其特征在于該方法 具有如下步驟:將二芳基異腈和三甲基硅基二氟乙酸乙酯溶于溶劑中，再加入催化劑、氧化 劑以及堿，在室溫下反應24-36小時，反應結束后，去除溶劑，經純化得到含氟菲啶類化合 物;所述的二芳基苯異腈、三甲基硅基二氟乙酸乙酯、催化劑、氧化劑以及堿的摩爾比為：（1 ~2) : (1~5) : (2.5~5) : (1~2) : (0.5~3.0)，所述的催化劑為碳酸銀、三氟磺酸銀、醋酸銀或硝 酸銀;所述的氧化劑為過硫酸銨、醋酸碘苯或三氟醋酸碘苯;所述的堿性物質為氫氧化鈉、 碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鉀;所述的溶劑為二甲亞砜、N，N-二甲酰胺、1，4_二氧六烷或三氯 甲烷;所述的二芳基異腈的結構為：；所述的三甲基硅基二氟乙酸乙酯的結 構為
【文檔編號】C07D221/12GK105859621SQ201610315272
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月14日
【發明人】萬文, 徐驍晨, 麻國斌, 蔣海珍, 郝健
【申請人】上海大學