一類6-三氯甲基菲啶類化合物及其制備方法和應用
【專利摘要】本發明涉及一類6?三氯甲基菲啶類化合物及其制備方法，及該類化合物作為中間體合成具有生物活性的菲啶類衍生物的應用，屬于化合物合成領域。一類6?三氯甲基菲啶類化合物，其特征在于：該類化合物具有如下述通式Ⅰ所示結構：其中，R1選自H、鹵素、C1～C5烷基、氰基、三氟甲基、C1～C4酯基、C1～C4烷氧基、C1～C4酰基；R2選自H、C1～C5烷基、C1～C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、C1～C4烷氧基、C1～C4酰基。本發明所述6?三氯甲基菲啶衍生物通過易于衍生化的三氯甲基基團，可以方便地合成各種官能團(如：甲基、羧基)取代的菲啶衍生物，這有利于結構多樣的菲啶衍生物的快速合成。
【專利說明】
一類6-三氯甲基菲啶類化合物及其制備方法和應用
技術領域
[0001]本發明涉及一類6-三氯甲基菲啶類化合物及其制備方法，及該類化合物作為中間 體合成具有生物活性的菲啶類衍生物的應用，屬于化合物合成領域。
【背景技術】
[0002] 菲啶在有機化學以及藥物化學領域是一類非常重要的化合物。因為具有非常好的 生物活性以及藥物活性，比如抗癌活性，抗腫瘤活性，抗病毒活性，抗真菌活性，菲啶類的衍 生物廣泛出現在自然界中以及一些藥物中（J. Am. Chem. Soc . 2014,136,2583; Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24,2712；Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6805； Med.Res.Rev.2001,21,61 ;Med.Chem. 2012,55,9693)。也有一些菲啶化合物有光電活性而 出現在功能材料領域(J. Am. Chem. Soc .2008,130,7182; J.Phys.Chem.B. 2005,109,8701)。 因此合成菲啶類化合物具有重要意義。
[0003] 近幾年，許多課題組相繼通過2-異腈基聯苯與自由基加成之后分子內環化的方法 合成了帶有不同取代基的菲啶。通過錳鹽來促進苯硼酸類化合物與異腈環化反應生成相應 的6位取代的菲啶報道較早(Angew·Chem. Int ·Ed·，2012，51，11363-11366)，之后該類合成 方法引起了廣泛的關注，一系列菲啶類化合物都可以用適當的前體與2-異腈基聯苯通過分 子內環化的方法合成。按照這一策略，要合成6位不同取代基的菲啶衍生物需要不同的取代 基前體，如:羧酸、胺、酯、醛、肼等。目前，還缺乏通過易于衍生化的基團方便地合成各種官 能團取代的菲啶衍生物的方法，這不利于快速合成結構多樣的菲啶衍生物。
[0004] 三氯甲基芳香族化合物是重要的合成中間體，可以進一步轉化為三氟甲基 (CN102491906A)、羧基或酰胺（Chem.Pharm.Bull · 1975,23,3170-3177)、二氯甲基 (Tetrahedron 2014,70,4540-4546)、烯基（Tetrahedron Lett.2004,45,3039-3042)、芳酰 基（Res .Chem. Intermed.2015,41，6433-6441)、甲基（Chem.Pharm.Bull .1975,23,3170-3177)取代的芳香族化合物。因此，6-三氯甲基菲啶類化合物可以作為中間體合成各種6位 取代的菲啶衍生物，如:具有DNA/RNA嵌入活性的6-甲基菲啶類化合物(Chem. Commun. 2005， 2561-2563)，殺錐蟲活性的菲啶衍生物(J.Chem. Soc. 1950,311-317)，或具有抗腫瘤活性的 菲啶衍生物（Anti-Cancer Drug Design 1999,14(3) ,281-299) 〇
[0005] 但是，通過2-異腈基聯苯分子內環化的方法合成菲啶類化合物需要官能團前體、 引發劑、反應溫度、溶劑等條件之間的匹配，難度較大，目前還沒有一種普遍適用的方法。因 此，還沒有6-三氯甲基菲啶類化合物的報道。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是提供一類6-三氯甲基菲啶衍生物及其制備方法。這類化合物可以 作為中間體，用于合成具有生物活性的菲啶衍生物。
[0007] 一類6-三氯甲基菲啶類化合物，該類化合物具有如下述通式I所示結構：
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R1選自H、鹵素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基；
[0011] R2選自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基。
[0012] 本文中使用的術語"烷基"包括直鏈烷基和支鏈烷基。如提及單個烷基如"丙基"， 貝IJ只特指直鏈烷基，如提及單個支鏈烷基如"異丙基"，則只特指支鏈烷基。例如，Cl~C5烷 基為直鏈或支鏈烷基基團，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異 戊基、叔戊基。
[0013]本文中使用的術語"鹵素"包括氟、氯、溴、碘。
[0014] 本文中所述Cl~C4酯基為具有如下結構的基團：-C00R，其中，R為Cl~C3烷基。
[0015] 本文中所述Cl~C4酰基為具有下述結構的基團:-C0R，其中，R為Cl~C3烷基。
[0016] 本文中所述Cl~C4烷氧基為具有如下結構的基團：-O-M2，其中，M 2為Cl~C4烷基， 如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
[0017] 本發明所述通式I中，R1為1-、2-、3_或4-位取代;R2為7-、8-、9_或10-位取代。
[0018]本發明所述6-三氯甲基菲啶類化合物，優選所述R1為甲基、乙基、異丙基、叔丁 基、-COOCH3、-COOC2H5、-C00CH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲酰基、乙酰基。
[0019] 本發明所述6-三氯甲基菲啶類化合物，優選所述R2為甲基、乙基、異丙基、叔丁 基、-COOCH3、-COOC 2H5、-C00CH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲酰基、乙酰基。
[0020] 本發明的另一目的是提供上述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法。該制備方法 以便宜、市售的自由基引發劑直接作為引發劑，以2_異腈基聯苯類化合物為原料，高效、簡 便、經濟的合成三氯甲基取代的菲啶衍生物。
[0021] 以2-異腈基聯苯類化合物（Π )和四氯化碳為原料，在引發劑的作用下，進行反應 得到所述6-三氯甲基菲啶衍生物，具體為：
[0022]以具有通式Π 所示結構的化合物和四氯化碳為原料，在引發劑的作用下，50°C~ 110 °C反應6~24h，得到所述6-三氯甲基菲啶衍生物：
[0023]
[0024] 其中，
[0025] R1選自H、鹵素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基；
[0026] R2選自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基。
[0027]本發明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法所有技術方案中，優選所述R1為 甲基、乙基、異丙基、叔丁基、-COOCH3、-COOC2H5、-C00CH(CH 3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔 丁氧基、甲酰基、乙酰基。
[0028]本發明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法所有技術方案中，優選所述R2為 甲基、乙基、異丙基、叔丁基、-COOCH3、-COOC2H5、-C00CH(CH 3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔 丁氧基、甲酰基、乙酰基。
[0029]本發明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法所有技術方案中優選所述引發 劑為叔丁基過氧化氫(TBHP)、過氧化二異丙苯(DCP)、二叔丁基過氧化物(DTBP)、偶氮二異 丁腈(AIBN)、過氧化苯甲酰(BPO)中的至少一種。
[0030] 本發明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法所有技術方案中優選所述具有 通式Π 所示結構的化合物與引發劑的物質的量之比為1:0.6~1:2,進一步地，優選為1: 1.2。
[0031] 本發明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法可在堿性或非堿性條件下進行。 當在堿性條件下進行反應時，以堿性化合物為原料加入反應溶劑中，其中所述堿性化合物 優選為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、乙酸鈉、甲醇鈉中的至少一種。本發明所述 6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法所有技術方案中優選所述具有通式Π 所示結構的化 合物與堿性化合物的物質的量之比為1 :〇~1:2(不包含0)，進一步地，優選為1:2。
[0032]本發明所述四氯化碳用作反應物及溶劑，其用量滿足反應要求即可，優選為所述 具有通式Π 所示結構的化合物與四氯化碳的量之比為1mmol: 2~6mL。
[0033] 本發明所述6-三氯甲基菲啶類化合物的制備方法優選其為回流反應，具體為:將 具有通式Π 所示結構的化合物、四氯化碳及引發劑置于在具有回流條件的容器中，于50°C ~110°C反應6~24h。
[0034] 進一步地，所述反應優選在回流溫度~IKTC下進行;更進一步地，為操作方便，本 發明所述反應在回流溫度下進行。
[0035] 當所述反應溫度高于回流溫度時，本發明所述反應優選在耐壓管中進行。
[0036]本發明所述制備方法還包括后處理的步驟，具體為:除去溶劑、萃取、洗滌、干燥和 層析的步驟。
[0037]進一步地，所述后處理的步驟包括：除去溶劑，利用乙酸乙酯萃取有機相，合并有 機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機相用無水Na2SO4干燥，通過柱層析獲得目標化合物。 [0038]本發明的又一目的是提供所述6-三氯甲基菲啶類化合物作為中間體合成菲啶衍 生物中的應用，尤其是其作為中間體合成具有生物活性的菲啶衍生物中的應用。
[0039] 一類技術方案為:一種以6-三氯甲基菲啶類化合物作為中間體合成菲啶衍生物的 方法，是將6-三氯甲基菲啶類化合物置于在還原性條件下，進行脫氯反應，得6-甲基菲啶衍 生物，所述6-三氯甲基菲啶類具有如下述通式I所示結構：
[0040]
[0041 ]其中，
[0042] R1選自H、鹵素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基；
[0043] R2選自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基。
[0044]另一類技術方案為:一種以6-三氯甲基菲啶類化合物作為中間體合成菲啶衍生物 的方法，是將6-三氯甲基菲啶類化合物置于在酸性條件下，進行水解反應，得羧酸衍生物， 所述6-三氯甲基菲啶類具有如下述通式I所示結構：
[0045]
[0046] 其中，
[0047] R1選自H、鹵素、Cl~C5烷基、氰基、三氟甲基、Cl~C4酯基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基；
[0048] R2選自H、C1~C5烷基、Cl~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4 酰基。
[0049] 本發明一個示例性的技術方案為：
[0050] 6-甲基-8-甲氧基菲啶的制備方法，以10%Pd/C(商業購得）為催化劑，將8-甲氧 基-6-三氯甲基菲啶于室溫常壓下，加氫還原脫氯，得到6-甲基-8-甲氧基菲啶。
[0051]
[0052] 6-甲基菲啶衍生物具有很好的DNA/RNA嵌入活性（Chem. Commun · 2005，2561-2563)〇
[0053]本發明另一個示例性的技術方案為：
[0054] 菲啶-6-羧酸的制備方法，將6-三氯甲基菲啶置于硫酸中，130 °C~150 °C下水解， 得到的菲啶-6-羧酸。
[0055]
[0056] 6-三氯甲基菲啶水解，得到的菲啶-6-羧酸可用于合成具有抗腫瘤活性的菲啶衍 生物（Anti-Cancer Drug Design 1999,14(3) ,281-299) 〇
[0057] 本發明的有益效果為:本發明提供了一類6-三氯甲基菲啶衍生物及其制備方法， 通過易于衍生化的三氯甲基基團，可以方便地合成各種官能團（如：甲基、羧基)取代的菲啶 衍生物，這有利于結構多樣的菲啶衍生物的快速合成。
【具體實施方式】
[0058]下述非限制性實施例可以使本領域的普通技術人員更全面地理解本發明，但不以 任何方式限制本發明。
[0059] 下述實施例中所述試驗方法，如無特殊說明，均為常規方法;所述試劑和材料，如 無特殊說明，均可從商業途徑獲得。
[0060] 下述表1中列舉了結構通式（II)中取代基的具體結構。
[0061] 表 1
[0073]實施例1 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物I)
[0074] 室溫下向氬氣保護的25mL Schlenk瓶中依次加入2-異腈基-4'-甲氧基-1，Γ-聯 苯（105mg，0.50mmol)，2-異腈基-4 ' -甲氧基-1，Γ -聯苯物質的量1.2倍的ΒΡ0( 145.2mg， 0.6mmol)，2_異腈基-4'-甲氧基-I，I 聯苯物質的量2倍的Ac0Na(82.0mg, lmmol)，CCl4 (2mL)，回流反應16h。后處理通過旋轉蒸發儀除去溶劑，再加入20mL飽和食鹽水，用乙酸乙 酯萃取3次(每次使用20mL乙酸乙酯），合并有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次(每次使用 30mL飽和碳酸氫鈉溶液），有機相用無水Na 2SO4干燥，通過柱層析獲得目標化合物，層析柱的 填充料為硅膠，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯（10:1 )，分離收率71 %。
[0075]實施例2 6-三氯甲基菲啶的制備(化合物2)
[0076]除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的2-異腈 基-1，Γ -聯苯外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率78%。
[0077]實施例3 6-三氯甲基菲啶-8-羧酸甲酯的制備(化合物3)
[0078]除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的2'-異腈 基-α，r-聯苯)-4-羧酸甲酯外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率 63%〇
[0079]實施例4 8-氯-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物4)
[0080]除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的4'-氯-2-異腈基-1，Γ -聯苯外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率58%。
[0081 ]實施例5 6-三氯甲基-8-甲酰基菲啶的制備(化合物5)
[0082]除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的1-(2'_異 腈基-(1，Γ-聯苯)-4_基）乙酮外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率 54% 〇
[0083]實施例6 8-叔丁基-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化合物6)
[0084] 除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的4'-叔丁 基-2-異腈基-1，Γ -聯苯外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率85 %。
[0085] 實施例7 8-氟-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化合物7)
[0086] 除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的4'-氟-2-異腈基-1，Γ -聯苯外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率73%。
[0087]實施例8 6_(三氯甲基)菲啶-8-甲腈的制備(化合物8)
[0088]除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的2'-異腈 基-(1，Γ-聯苯)-4_甲腈外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率61%。 [0089] 實施例9 7-甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶與9-甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化 合物9)
[0090] 除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的2-異腈 基_3'_甲氧基-1，Γ_聯苯外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率 65%，7_甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶與9-甲氧基-6-(三氯甲基)菲啶比例為5:3。
[0091] 實施例10 2-氯-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化合物10)
[0092] 除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的5-氯-2-異腈基-1，Γ -聯苯外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率65%。
[0093] 實施例11 2-氟-6-(三氯甲基)菲啶-8-甲腈的制備(化合物11)
[0094] 除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的5'-氟-2'_異腈基-(1，Γ-聯苯)-4_甲腈外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收 率54% 〇
[0095] 實施例12 1-(2-甲基-6-(三氯甲基)菲啶-8-基）乙酮的制備(化合物12)
[0096]除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的1-(2'_異 腈基_5'_甲基-(1，Γ-聯苯)-4_基）乙酮外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物 分離收率66 %。
[0097]實施例13 2-甲基-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化合物13)
[0098]除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的2-異腈 基-5-甲基-1，Γ-聯苯外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率58%。 [0099]實施例14 6-(三氯甲基)菲啶-2-甲腈的制備(化合物14)
[0100]除了將實施例1中的2-異腈基-4'-甲氧基-1，Γ-聯苯換成同物質的量的6-異腈 基-α，r-聯苯)-3-甲腈外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率74%。
[0101] 實施例15 8-氯-2-氟-6-(三氯甲基)菲啶的制備(化合物15)
[0102] 除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的4'-氯-5-氟-2-異腈基-1，Γ -聯苯外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率76 %。
[0103] 實施例16 6-(三氯甲基)-3-(三氟甲基)菲啶的制備(化合物16)
[0104] 除了將實施例1中的2-異腈基_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的2-異腈 基-4-三氟甲基-1，Γ_聯苯外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離收率 74% 〇
[0105] 實施例17 1-(2-氟-6-(三氯甲基)菲啶-8-基）乙酮的制備(化合物17)
[0106] 除了將實施例1中的2-異腈_4'_甲氧基-1，Γ_聯苯換成同物質的量的1_(5'_氟_ 2'_異腈-(1，Γ-聯苯)-4_基）乙酮外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物分離 收率60 %。
[0107] 實施例18 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0108] 除了將實施例1中的AcONa換成同物質的量的NaOH外，按與實施例1同樣的方法進 行，獲得目標化合物氫核磁收率63 % (以I，1，2，2-四氯乙烷為內標）。
[0109] 實施例19 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0110] 除了將實施例1中的AcONa換成同物質的量的K2CO3外，按與實施例1同樣的方法進 行，獲得目標化合物的氫核磁收率70% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內標）。
[0111] 實施例20 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0112] 除了將實施例1中的AcONa換成同物質的量的NaHCO3外，按與實施例1同樣的方法 進行，獲得目標化合物的氫核磁收率53% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內標）。
[0113] 實施例21 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0114] 除了將實施例1中的AcONa換成同物質的量的MeONa外，按與實施例1同樣的方法進 行，獲得目標化合物的氫核磁收率67% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內標）。
[0115] 實施例22 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0116] 除了將實施例1中的AcONa不添加外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合 物的氫核磁收率64% (以I，1，2，2-四氯乙烷為內標）。
[0117] 實施例23 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0118] 除了將實施例1中的AcONa換成同物質的量的t-BuOK外，按與實施例1同樣的方法 進行，獲得目標化合物的氫核磁收率69% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內標）。
[0119] 實施例24 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0120]除了將實施例1中的AcONa換成同物質的量的t-BuOK外，按與實施例1同樣的方法 進行，獲得目標化合物的氫核磁收率69% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內標）。
[0121] 實施例25 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0122] 除了將實施例1中的BPO換成同物質的量的AIBN外，按與實施例1同樣的方法進行， 獲得目標化合物的氫核磁收率60% (以I，1，2，2-四氯乙烷為內標）。
[0123] 實施例26 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0124] 除了將實施例1中的BPO換成同物質的量的DTBP，溫度升高到110 °C外，按與實施例 1同樣的方法進行，獲得目標化合物的氫核磁收率32%。
[0125] 實施例27 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物I)
[0126] 除了將實施例1中的BPO換成同物質的量的DCP，溫度升高到IKTC外，按與實施例1 同樣的方法進行，獲得目標化合物的氫核磁收率45% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內標）。
[0127] 實施例28 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0128] 除了將實施例1中的BPO與2-異腈-4 甲氧基-1，Γ -聯苯的物質的量之比由1.2改 為〇. 6外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物的氫核磁收率69% (以I，1，2，2-四 氯乙烷為內標）。
[0129] 實施例29 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0130] 除了將實施例1中的BPO與2-異腈-4 甲氧基-1，Γ -聯苯的物質的量之比由1.2改 為2外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目標化合物的氫核磁收率71 % (以I，1，2，2-四氯 乙燒為內標）。
[0131] 實施例30 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0132] 除了將實施例1中的回流溫度改為90°C，在密封管中反應外，按與實施例1同樣的 方法進行，獲得目標化合物的氫核磁收率74% (以I，1，2，2-四氯乙烷為內標）。
[0133] 實施例31 8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶的制備(化合物1)
[0134] 除了將實施例1中的回流溫度改為70°C外，按與實施例1同樣的方法進行，獲得目 標化合物的氫核磁收率69% (以1，1，2,2_四氯乙烷為內標）。
[0135] 應用例1 8-甲氧基-6-甲基菲啶的制備
[0136] 室溫條件下，向50mL兩口燒瓶中加入8-甲氧基-6-(三氯甲基）菲啶162mg (0.5mmol)，乙腈30mL，10%Pd/C(上海科豐實業有限公司，粒度>200)70mg，室溫下通入氫 氣，反應5h。后處理通過旋轉蒸發儀除去溶劑，再加入20mL飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次 (每次使用20mL乙酸乙酯），有機相用無水Na 2SO4干燥，通過柱層析獲得目標化合物，層析柱 的填充料為硅膠，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯(5:1 )，得油狀液體，分離收率65%。
[0137] 所得產物1H NMR數據：? NMR(400MHz)，S8.52(d，J = 8.8Hz，lH，ArH)，8.44(d，J = 8.0Hz,lH,ArH),8.08(d,J=8.0Hz,lH,ArH),7.67-7.56(m,2H,ArH),7.49-7.44(m,2H, ArH),3.99(s,3H,0CH3),3.00(s,3H,CH3)〇
[0138] 應用例2菲啶-6-羧酸的制備
[0139] 1〇11^耐壓管中，加入6-三氯甲基菲啶（5911^，0.2_31)、濃硫酸21111^，加熱至130 <€反 應5小時。冷卻至室溫，緩慢加入水0.5mL，再升溫至150 °C，反應16小時。降溫，加水15mL，乙 酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得菲啶-6-羧酸44mg，收率99 %。白色固體，熔點157~ 158〇C；
[0140]所得產物1H NMR數據：? NMR(400MHz，CDCl3)Sl0.34(br，lH)，9.72(d，J = 8.4Hz， lH)，8.75-8.55(m，2H)，8.20(m，lH)，7.95(t，J=7.6 Hz，lH)，7.82(m，3H)。
【主權項】
1. 一類6-三氯甲基菲啶類化合物，其特征在于：該類化合物具有如下述通式I所示結 構：其中， R1選自H、鹵素、C1~C5烷基、氰基、三氟甲基、C1~C4酯基、C1~C4烷氧基、C1~C4酰基； R2選自H、C1~C5烷基、C1~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、C1~C4烷氧基、C1~C4酰基。2. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R1選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、_ COOCH3、-COOC2H5、-COOCH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲酰基、乙酰基。3. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R2選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、_ COOCH3、-COOC2H5、-COOCH( CH3)2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲酰基、乙酰基。4. 權利要求1所述的化合物的制備方法，其特征在于：以具有通式Π 所示結構的化合物 和四氯化碳為原料，在引發劑的作用下，50°C~110°C反應6~24h，得到所述6-三氯甲基菲 啶衍生物： 其中，R1選自H、鹵素、C1~C5烷基、氰基、三氟甲基、C1~C4酯基、C1~C4烷氧基、C1~C4酰基； R2選自H、C1~C5烷基、C1~C4酯基、鹵素、氰基、三氟甲基、C1~C4烷氧基、C1~C4酰基； 所述引發劑為叔丁基過氧化氫、過氧化二異丙苯、二叔丁基過氧化物、偶氮二異丁腈、 過氧化苯甲酰中的至少一種； 所述具有通式Π 所示結構的化合物與引發劑的物質的量之比為1:0.6~1:2。5. 根據權利要求4所述的方法，其特征在于:所述反應在堿性條件下進行，所述堿性條 件由堿性化合物提供，所述堿性化合物為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、乙酸鈉、 甲醇鈉中的至少一種，所述具有通式Π 所示結構的化合物與堿性化合物的物質的量之比為 1:0 ~1:2〇6. 根據權利4要求所述的方法，其特征在于:所述反應溫度為回流溫度~110°C;當反應 溫度高于回流溫度時，所述反應在耐壓管中密封進行。7. 權利要求1所述化合物在合成菲啶衍生物中的應用，其特征在于：以權利要求1所述 化合物，在還原性條件下，進行脫氯反應，得6-甲基菲啶衍生物。8. 權利要求1所述化合物在合成菲啶衍生物中的應用，其特征在于：以權利要求1所述 化合物，在酸性條件下，進行水解反應，得羧酸衍生物。 9.6-甲基-8-甲氧基菲啶的制備方法，其特征在于：以10 % Pd/C為催化劑，將8-甲氧基-6-三氯甲基菲啶于室溫常壓下，加氫還原脫氯，得到6-甲基-8-甲氧基菲啶。10.菲啶-6-羧酸的制備方法，其特征在于:將6-三氯甲基菲啶置于硫酸中，130 °C~150 °C下水解，得到的菲啶-6-羧酸。
【文檔編號】C07D221/12GK105859620SQ201610294227
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月5日
【發明人】周宇涵, 曲景平, 吳昌朋, 董曉亮
【申請人】大連理工大學