一種大馬酮的工業制造方法
【專利摘要】本發明提供了一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于：以紫羅蘭酮為起始原料，經還原、重排反應、水解、氧化、水解反應獲得目標產物大馬酮；本發明對生產工藝和合成路線進行了優化，在本發明的生產過程中，副反應少，后處理方便，生產條件溫和，適合于工業化的生產模式。
【專利說明】
一種大馬酮的工業制造方法
技術領域
[0001] 本發明涉及有機合成領域，具體地，涉及一種大馬酮的工業制造方法。
【背景技術】
[0002] 大馬酮類香料是含13個碳原子的芳香化合物。為無色至淡黃色透明液體，相對密 度為0.92-0.96,折光率為1.4-1.6,常壓下沸點很高，在真空狀況下(0.01-13.3pa)，沸點為 4〇-60°C，具體數值隨各異構體的結構不同而異。大馬酮類香料可溶于乙醇和有機溶劑中， 不溶于水，都具有強烈的類似玫瑰的芳香。
[0003] -般來說，香料必須和其他數種或數十種天然香料和單體香料調配成香精以后， 才能作為化妝品、食品、香水、煙草和飲料等的賦香劑，這些名貴香料用量雖然很少，但它能 使香氣更加清新宜人。但是其價格昂貴，而且多依進口來實現高端產品的上的應用或僅作 學術研究之用。
[0004] 60年代中，由著名化學家Ohloff從保加利亞玫瑰花精油中發現;70年代初，Demole 等人又首次從保加利亞玫瑰花精油中分離出其β異構體等單體。并報道了全合成，由于它們 是名貴香精的必要組分，十多年來，許多人致力于它們的全合成，該全合成的策略往往是開 鏈或脂環單萜和三碳砌塊的聯結。如= OhlofT從大馬醇的ene型光氧化，環氧酸性開環和脫 水，但與變鏈的烯丙醇雙鍵相比，脂環烯丙醇雙鍵發生ene型光氧化應該很慢。
[0005] 如下反應方程式所示：
[0006]
[0007] 上述合成過程相當的復雜和繁瑣，顯然不適用于大批量工業化生產。故而，至今還 沒有一條成熟路線可大規模地合成大馬酮類香料。
【發明內容】
[0008] 本發明旨在克服上述缺陷，提供一種合成步驟少，操作相對簡單的，適用于工業化 生產的大馬酮的制造方法。
[0009] 本發明提供的一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于：以紫羅蘭酮A為起始原 料，經還原獲得化合物B，化合物B經重排反應獲得化合物C，化合物C經水解獲得化合物D，化 合物D經氧化獲得化合物E，化合物E經水解獲得目標產物；
[0010] 其中，紫羅蘭酮A為如下結構所示的化合物：
[0011]
[0012] 化合物B為如下結構所示的化合物：
[0013]
[0014] 化合物C為如下結構所示的化合物：
[0015]
R為三取代基甲基，上述取代基為鹵素、碳原子數為3-10的烷基 及其衍生物、苯基及其衍生物；
[0016] 化合物D為如下結構所示的化合物：
[0017]
[0018] 化合物E為如下結構所示的化合物：
[0019]
[0020] 目標產物為如下結構所示的化合物：
[0021]
[0022] 具體反應方程式如下所示：
[0023]
[0024] 此外，本發明還提供了上述大馬酮的工業制造方法的具體工藝步驟，具體如下所 示：
[0025] 步驟一、將紫羅蘭酮、還原劑投入反應釜中，于0_150°C的溫度下反應1-24小時，得 到化合物B;
[0026] 步驟二、將化合物B、堿、酰胺化試劑投入反應釜中，于-50-50°C的溫度下反應1-24 小時，得到化合物C;
[0027]步驟三、將化合物C、堿或酸、和/或催化劑投入反應釜中，于25_150°C的溫度下，水 解反應0.5-24小時，得到化合物D;
[0028] 步驟四、將化合物D、氧化劑投入反應釜中，與于-10-150°C的溫度下反應1-24小 時，得到化合物E;
[0029]步驟五、將化合物E、堿或酸、和/或催化劑投入反應釜中，于25_150°C的溫度下，水 解反應0.5-24小時，經后處理得到目標產物大馬酮。
[0030] 進一步地，在本發明提供的大馬酮的工業制造方法，具有這樣的特點：即、上述還 原劑選自氫化鋰鋁還原劑、三叔丁基氫化鋰鋁還原劑、硼氫化鈉還原劑、乙硼烷還原劑、醇 鋁還原劑等，任一可以將羰基還原成羥基的還原試劑或還原體系。
[0031] 進一步地，在本發明提供的大馬酮的工業制造方法，具有這樣的特點：即、上述酰 胺化試劑選自烷基、鹵素、芳基取代的乙腈；
[0032]優選地，上述酰胺化試劑選自二氣乙臆、二氯乙臆、二苯基乙臆、二異丙基乙臆。
[0033] 進一步地，在本發明提供的大馬酮的工業制造方法，具有這樣的特點：即、上述催 化劑選自金屬類催化劑，如:碘化銅、碘化亞銅等任意可以用于酸式或堿式水解反應的催化 劑。
[0034] 進一步地，在本發明提供的大馬酮的工業制造方法，具有這樣的特點：即、上述氧 化劑選自磷-鉬-釩氧化體系、、二氧化金屬化合物、空氣氧化體系等任意可以將伯胺氧化為 亞胺的氧化試劑或氧化體系。
[0035] 進一步地，在本發明提供的大馬酮的工業制造方法，具有這樣的特點：即、上述紫 羅蘭酮、還原劑的摩爾比為1:0.6-5;優選地，紫羅蘭酮、還原劑的摩爾比為1:0.8-1.2; [0036]上述化合物B、堿、酰胺化試劑的摩爾比為1:0.6-2.5:0.6-2.5;優選地，化合物B、 堿、酰胺化試劑的摩爾比為1: 〇. 8-1.5:0.8-1.5;
[0037]上述化合物C、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1:0.6-5:0.01-1.5;優選地，化合 物C、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1:0.8-1.5:0.8-1.5;
[0038]上述化合物D、氧化劑的摩爾比為1:0.6-5;優選地，化合物D、氧化劑的摩爾比為1: 0.8-1.5；
[0039] 上述化合物E、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1:0.6-5:0.01-1.5;優選地，化合 物E、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1:0.8-1.5:0.01-1。
[0040] 或當上述中間產物B-E未經處理直接進入后續反應的情況下：
[0041] 上述紫羅蘭酮、還原劑的摩爾比為1:0.6-5;優選地，紫羅蘭酮、還原劑的摩爾比為 1:0.8-1.2;
[0042] 上述紫羅蘭酮、堿、酰胺化試劑的摩爾比為1:0.6-2.5:0.6-2.5;優選地，紫羅蘭 酮、堿、酰胺化試劑的摩爾比為1: 〇. 8-1.5:0.8-1.5;
[0043]上述紫羅蘭酮、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1:0.6-5:0.01-1.5;優選地，紫羅 蘭酮、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1: 〇. 8-1.5:0.8-1.5;
[0044] 上述紫羅蘭酮、氧化劑的摩爾比為1:0.6-5;優選地，紫羅蘭酮、氧化劑的摩爾比為 1:0.8-1.5;
[0045] 上述紫羅蘭酮、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1:0.6-5:0.01-1.5;優選地，紫羅 蘭酮、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1: 〇. 8-1.5:0.01 -1。
[0046] 堿和酸均為強堿、強酸，如:氫氧化鈉、氫氧化鉀、硫酸、鹽酸等。
[0047] 進一步地，在本發明提供的大馬酮的工業制造方法，具有這樣的特點：即、上述步 驟一至四的過程中獲得的化合物B、化合物C、化合物D、化合物E為經后處理獲得的純度超過 80%的產品；
[0048] 其中，上述后處理包含至少一次的過濾、和/或至少一次的萃取、和/或至少一次的 脫水、和/或至少一次的堿洗或酸洗、和/或至少一次的濃縮、和/或至少一次的重結晶、和/ 或至少一次的柱分離；
[0049] 或經簡單處理，如:過濾、濃縮后獲得的粗產物；
[0050] 或減壓精餾得到純產物。
[0051] 進一步地，在本發明提供的大馬酮的工業制造方法，具有這樣的特點：即、上述后 處理為將反應物倒入冷的稀酸溶液中，用有機溶劑萃取，將有機溶劑層用弱堿液洗滌，經水 洗，干燥后，濃縮過柱或重結晶或蒸餾或減壓精餾獲得純產品。
[0052] 進一步地，在本發明提供的大馬酮的工業制造方法，具有這樣的特點：即、化合物C 生成目標產物的過程還可以為先氧化后水解直接獲得目標產物的過程：
[0053] 其中，化合物C氧化后的產物為如下結構所示的化合物：
[0054]
其氧化和水解的條件類同于化合物D到F的過程。
[0055] R為三取代基甲基，所述取代基為鹵素、碳原子數為3-10的烷基及其衍生物、苯基 及其衍生物。
[0056] 且伙R? 卞辟才fm下日If
[0057]
[0058] 本發明的作用和效果:
[0059] 本發明提供的生產方法簡單，區別于現有技術中復雜的生產方式，苛刻的生產條 件，本發明一鍋法即可實現目標產物的合成。且產率相對于現有技術的多步合成來說，能提 高至少50%。
[0060] 由于傳統方案中的多步合成，且幾乎每步完成后都需要進行純化的過程，且工藝 條件苛刻，因此，其產率相對較低，成本提高的同時，也增加了生產上的操作困難，對制造工 人的操作要求相對較高，而本發明不但合成工藝簡單，工藝條件溫和，且其在合成大馬酮時 的產率可高達75%及以上。
[0061]因此，本發明對生產工藝和合成路線進行了優化，在本發明的生產過程中，副反應 少，后處理方便，生產條件溫和，適合于工業化的生產模式。
【具體實施方式】
[0062] 實施例一
[0063] 將IOM(摩爾）的紫羅蘭酮、2L的無水四氫呋喃(或甲醇回流)投入反應釜中，分批次 緩慢加入IOM(根據反應的需要還可以為謂、51、151、201、251〇的硼氫化鈉，混合均勻后，待 反應體系穩定，加熱至50°C，反應2小時，用IL的水淬滅，攪拌1小時，過濾除去不溶物，分液 萃取(或用二氯甲烷、氯仿、乙醚等有機溶劑萃取），減壓蒸去溶劑，冷卻至室溫；
[0064] 上述反應過程完成后，還可進一步通過重結晶的方式獲得1759克純度大于90%的 產物，或通過多次重結晶或減壓精餾的方式獲得純度更高的中間產物。
[0065] 于上述反應釜中，滴加12M(或為61、151、2冊、251〇的081]，攪拌均勻后，冷卻至-35 °C，緩慢滴加12M三氯乙腈(其與DBU的摩爾比為1:1為佳），滴加 IOmin后完成，控制反應體系 的溫度在_35°C以下，反應1小時，用2L的飽和氯化銨淬滅反應，分液萃取(或用二氯甲烷、氯 仿、乙醚等有機溶劑萃取），濃縮除去溶劑，冷卻至室溫；
[0066]上述反應過程完成后，還可進一步采用氯化銨多次洗滌分液后，取有機相，用無水 硫酸鈉進行干燥，過濾后，旋蒸去溶劑，加入少量乙醚進行溶解后，過含有硫酸鈉的硅膠柱 進行純產物的分離，獲得2990g產品；
[0067] 將上述反應的產物、IOM氫氧化鈉、2L水分別投入反應釜中，加熱反應釜到60°C，反 應1小時后，過濾去除不溶物，減壓蒸除溶劑，冷卻至室溫；
[0068] 上述反應過程完成后，還可進一步采用乙醚或氯仿進行多次萃取，萃取后經蒸餾、 或柱層析或重結晶或減壓精餾的方式獲得1570g產品；該產品(m/z :193.18;元素分析:C， 80.71；H,11.94；N,7.29)
[0069] 將上述產物、IMlO%的PVMo(還可以替換為二氧化鎳等）、2L甲苯投入反應釜中，混 合均勻后，加熱至l〇〇°C，通入空氣，IPa，反應0.5小時后，過濾去除不溶物，減壓蒸除溶劑， 冷卻至室溫；
[0070] 上述反應過程完成后，還可進一步采用乙醚或氯仿進行多次萃取，萃取后經蒸餾、 或柱層析或重結晶或減壓精餾的方式獲得1299g產品；
[0071] 將上述產物、IOM氫氧化鈉、2L水、IOM碘化銅(或者路易斯酸等進行水解過程)分別 投入反應釜中，加熱反應釜到60°C，反應1小時后，將反應物倒入冷的IL的15 %的稀硫酸酸 溶液中，用乙醚萃取2次，分離出有機層，分別用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，用冰水洗滌2 次，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮過柱或重結晶或減壓精餾獲得大馬酮純產品988g。
[0072] 實施例二
[0073] 將IOM(摩爾）的紫羅蘭酮、2L的無水四氫呋喃投入反應釜中，分批次緩慢加入IOM 的四氫鋁鋰，混合均勻后，待反應體系穩定，室溫反應5小時（或1小時至10小時不等），用IL 的水淬滅，加熱至50°C，攪拌反應0.5小時，過濾除去不溶物，分液萃取(或用二氯甲烷、氯 仿、乙醚等有機溶劑萃取），減壓蒸去溶劑，冷卻至室溫；
[0074] 于上述反應釜中，加入IOM氫化鈉、2L無水乙醚、攪拌均勻后，反應15min后有氣體 出現，冷卻至-10°c，緩慢滴加 IOM三氟乙腈(或三苯基乙腈），0°C滴加15min后完成，控制反 應體系的溫度在25°C以下，反應1小時，濃縮除去溶劑，用正戊烷萃取多次后合并有機相，濃 縮獲得粗產品3001g;
[0075] 將上述反應的產物、10M50 %硫酸、IM碘化亞銅分別投入反應釜中，加熱反應釜到 30°C，反應2小時后，過濾去除不溶物，減壓蒸除溶劑，冷卻至室溫；
[0076] 上述反應過程完成后，還可進一步采用乙醚或氯仿進行多次萃取，萃取后經蒸餾、 或柱層析或重結晶的方式獲得1696g產品；
[0077] 將上述產物、1M10%的PVMo、2L甲苯投入反應釜中，混合均勻后，加熱至30°C，通入 空氣，2Pa，反應10小時后，過濾去除不溶物，減壓蒸除溶劑，冷卻至室溫；
[0078]上述反應過程完成后，還可進一步采用乙醚或氯仿進行多次萃取，萃取后經蒸餾、 或柱層析或重結晶的方式獲得1344g產品；
[0079] 將上述產物、10M50%的硫酸、2L水分別投入反應釜中，加熱反應釜到30°C，反應12 小時后，將反應物倒入冷的IL的15%的稀硫酸酸溶液中，用乙醚萃取2次，分離出有機層，分 別用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，用冰水洗滌2次，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮過柱或重結晶 或減壓精餾獲得大馬酮純產品l〇16g。
【主權項】
1. 一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于：以紫羅蘭酮A為起始原料，經還原獲得化 合物B，化合物B經重排反應獲得化合物C，化合物C經水解獲得化合物D，化合物D經氧化獲得 化合物E，化合物E經水解獲得目標產物； 其中，紫羅蘭酮A為如下結構所示的化合物：*··.·· ·'、 ，+ 化合物B為如下結構所示的化合物：化合物C為如下結構所示的化合物： ?為三取代基甲基，所述取代基為鹵素、碳原子數為3-10的烷基及其9 衍生物、苯基及其衍生物； 化合物D為如下結構所示的化合物：化合物Ε為如下結構所示的化合物：目標產物為如下結構所示的化合物：2. 如權利要求1所述的一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于，具體工藝步驟如下所 示： 步驟一、將紫羅蘭酮、還原劑投入反應釜中，于0_150°C的溫度下反應1-24小時，得到化 合物B; 步驟二、將化合物B、堿、酰胺化試劑投入反應釜中，于-50-50°C的溫度下反應1-24小 時，得到化合物c; 步驟三、將化合物C、堿或酸、和/或催化劑投入反應釜中，于25-150Γ的溫度下，水解反 應0.5-24小時，得到化合物D; 步驟四、將化合物D、氧化劑投入反應釜中，與于-10-150°C的溫度下反應1-24小時，得 到化合物E; 步驟五、將化合物E、堿或酸、和/或催化劑投入反應釜中，于25-150Γ的溫度下，水解反 應0.5-24小時，經后處理得到目標產物大馬酮。3. 如權利要求2所述的一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于： 所述還原劑選自氫化鋰鋁還原劑、三叔丁基氫化鋰鋁還原劑、硼氫化鈉還原劑、乙硼烷 還原劑、醇鋁還原劑。4. 如權利要求2所述的一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于： 所述酰胺化試劑選自烷基、鹵素、芳基取代的乙腈。5. 如權利要求2所述的一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于： 所述酰胺化試劑選自二氣乙臆、二氯乙臆、二苯基乙臆、二異丙基乙臆。6. 如權利要求2所述的一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于： 所述催化劑選自金屬類催化劑； 所述氧化劑選自磷-鉬-釩氧化體系、二氧化金屬化合物。7. 如權利要求2所述的一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于： 所述紫羅蘭酮、還原劑的摩爾比為1:0.6-5; 所述化合物B、堿、酰胺化試劑的摩爾比為1:0.6-2.5:0.6-2.5; 所述化合物C、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1:0.6-5:0.01 -1.5; 所述化合物D、氧化劑的摩爾比為1:0.6-5; 所述化合物E、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1:0.6-5:0.01-1.5; 或 所述紫羅蘭酮、還原劑的摩爾比為1:0.6-5; 所述紫羅蘭酮、堿、酰胺化試劑的摩爾比為1: 〇. 6-2.5:0.6-2.5; 所述紫羅蘭酮、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1:0.6-5:0.01-1.5; 所述紫羅蘭酮、氧化劑的摩爾比為1:0.6-5; 所述紫羅蘭酮、堿或酸、和/或催化劑的摩爾比為1:0.6-5:0.01-1.5。8. 如權利要求2所述的一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于： 所述步驟一至四的過程中獲得的化合物B、化合物C、化合物D、化合物E為經后處理獲得 的純度超過80 %的廣品； 其中，所述后處理包含至少一次的過濾、和/或至少一次的萃取、和/或至少一次的脫 水、和/或至少一次的堿洗或酸洗、和/或至少一次的濃縮、和/或至少一次的重結晶、和/或 至少一次的柱分離； 或經過濾、濃縮后獲得的粗產物； 或減壓精餾。9. 如權利要求2所述的一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于： 所述后處理為將反應物倒入冷的稀酸溶液中，用有機溶劑萃取，將有機溶劑層用弱堿 液洗滌，經水洗，干燥后，濃縮過柱或重結晶或蒸餾或減壓精餾獲得純產品。10.如權利要求1-9任一所述的一種大馬酮的工業制造方法，其特征在于:化合物C生成 目標產物的過程還可以為先氧化后水解直接獲得目標產物的過程:其中，化合物C氧化后的 產物為如下結構所示的化合物：R為三取代基甲基，所述取代基為鹵素、碳原子數為3-10的烷基及其衍生物、苯基及其 衍生物。
【文檔編號】C07C49/557GK105859532SQ201610278095
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月28日
【發明人】王志訓
【申請人】王志訓