新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物的制作方法

新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本申請的主題是新的式(I)的咪唑烷?2,4?二酮衍生物。這些產物具有抗增殖活性。它們可特別用于治療與異常細胞增殖有關的病理狀態和疾病如癌癥。本發明還涉及含有所述產物的藥物組合物和它們用于制備藥劑的用途。
【專利說明】新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物 發明領域
[0001] 本申請的主題是新的咪唑烷_2,4_二酮衍生物。這些產物具有抗增殖活性。它們可 特別用于治療與異常細胞增殖有關的病理狀態和疾病如癌癥。本發明還涉及含有所述產物 的藥物組合物以及它們用于制備藥劑的用途。
[0002] 技術現狀
[0003] 當前，盡管在市場上有許多分子，但是癌癥仍構成主要死亡原因之一。
[0004] 因此，有必要鑒定更多的有效的新分子，它們提供較好的抗腫瘤響應，特別是通過 對腫瘤細胞集落的增殖具有良好的抑制活性而提供較好的抗腫瘤響應。
[0005] 這類分子因而可特別用于治療與異常細胞增殖有關的病理狀態。因此，它們可用 于治療腫瘤或癌癥，例如食道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結腸、乳房、子宮頸、子宮體內 膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎臟、肝臟、胰臟、骨、結締組織、皮膚(如黑素瘤）、眼、腦和中 樞神經系統的腫瘤或癌癥，以及甲狀腺癌、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓 瘤和其它癌癥。
[0006] 特別令人感興趣的是發現用于激素依賴性癌癥、表達雄激素受體的腫瘤、乳房和 前列腺的癌癥的療法。
[0007]抗雄激素藥在前列腺癌中的使用是基于它們進入與雄激素受體的天然激動劑競 爭的特性。然而，這些抗雄激素藥的效力顯示隨時間推移而受到限制，患者快速對治療無 效。已經形成了關于該失敗的數種假設，顯示激動劑活性替代這些分子的拮抗劑活性 (Veldscholte J，Berrevoets CA,Brinkmann A0,Grootegoed JA,Mulder E.Biochemistry 1992年3月3日；31(8): 2393-9)。例如，尼魯米特能夠刺激培養物中人前列癌細胞的生長。除 這些實驗適應癥外，臨床數據也支持了抗雄激素藥的這種有害作用（Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho.1998年8月；56(8):2135-9.Paul R, Breul J.Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies:incidence and clinical significance Drug Saf?2000年11月；23(5):381-90)。對抗雄激素治療的抗性也可以通過雄激素受體的過表達而發生，后者然后變得對雄激 素的低水平高度敏感。前列腺癌細胞變得有耐藥性的另一種方式是經由雄激素受體中出現 突變，其變得相對于雄激素而言對其它類別的類固醇有響應，或者是經由雄激素的部分的 刪除，其然后變得組成性激活。
[0008] 在W02010/119194中，
【申請人】已鑒定出對前列腺腫瘤顯示出抗增殖活性的化合物， 其在尼魯米特表現為激動劑的濃度下未顯示出激動劑活性。這些化合物在增殖方面的行為 相比于尼魯米特的差異由它們誘導蛋白質形式的雄激素受體消失的能力得到支持。尼魯米 特在此受體水平沒有作用。這些分子的性質允許較好地管理前列腺癌，避免了現有抗雄激 素藥的失敗。
[0009] 但是，這些分子具有差的水溶解性，這使得它們難以配制成有效的藥劑。實際上， 在動物藥物動力學研究中，血漿暴露由于在制劑中有限的溶解性而沒有隨劑量而增加。
[0010] 因此，需要識別出對前列腺腫瘤顯示出良好抗增殖活性并且沒有變得對治療無效 和還可以通過具有較好的水溶解性而容易配制的化合物。
[0011]
【申請人】已經識別出對前列腺腫瘤顯示出抗增殖活性并且沒有變得對治療無效的 新化合物，其出人意料地確實顯示出良好的水溶解性。
[0012] 這些新分子的性質必須允許容易在可藥用制劑中配制化合物，同時保持相同的生 物學性質。
[0013] 而且，本發明的化合物也可用于治療與雄激素受體的存在有關的病狀，例如良性 前列腺增生、前列腺肥大(prostamegaly)、痤瘡、雄激素性脫發、多毛癥等。
[0014] 發明簡述
[0015]因此，本發明的主題是通式（I)化合物
[0017]其中，
[0018] R1 是-CN、-S02 (CrCs)烷基或-S02 (CrCs)環烷基；
[0019] R2是-CF3或鹵素原子；
[0020] R3是(&-C6)烷基或兩個R3-起形成(c3-c6)環烷基；
[0021] X 是 CH或 N;
[0022] Y1是碳原子、磺酰基或羰基基團，可以理解，碳原子可以任選地被一個或多個(Q-C6)烷基基團取代；
[0023] Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任選地被-OH基團取代；
[0024] Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任選地被一個或多個(&_0〇 烷基基團取代；
[0025] Y4是碳原子、氮原子或羰基基團，可以理解，碳原子和氮原子可以任選地被一個或 多個(&_0〇烷基基團取代；
[0026] R4是H、烷基、鹵素、-CN或-SOdCi-QO烷基基團；
[0027] R5是H、-CF3、（&-C6)烷基基團或鹵素原子；
[0028] 二各自獨立地是單鍵或雙鍵；
[0029]或其可藥用鹽。
[0030] 優選地，R1是-SOdCrQO烷基或-SCMCrCs)環烷基基團。更優選地，R1是-SCMCr C2)烷基基團。甚至更優選地，R1是-S02甲基基團。
[0031] 供選地，R1是-CN基團。
[0032]優選地，R2 是-CF3。
[0033] 優選地，X是CH。
[0034] 優選地，R3是(&-C6)烷基基團。更優選地，R3是甲基基團。
[0035] 優選地，R4是-S02 (&-C6)烷基基團。更優選地，R4是-S02甲基基團。
[0036] 供選地，R4是-CN基團。
[0037] 優選地，R5是-CF3基團。
[0038]優選地，Y4是氮原子。
[0039] 供選地，Y4是碳原子。
[0040] 優選地，Y1是碳原子。
[0041] 供選地，Y1是羰基基團。
[0042] 優選地，Y3是碳原子。
[0043] 優選地，Y2是碳原子。
[0044] 供選地，Y2是氮原子。
[0045] 優選地，Y\Y2、Y3和Y4中僅一個是氮原子，且其它是碳原子。
[0046] 優選地，Y4是氮原子且Y1、Y2和Y 3是碳原子。
[0047] 供選地，Y2是氮原子且Y\Y3和Y4是碳原子。
[0048] 優選地，兩個二二二均為雙鍵。
[0049] 供選地，兩個二二二均為單鍵。
[0050] 優選地，R4在苯基環的對位。
[0051 ] 優選地，R5在苯基環的間位。
[0052] 在優選的實施方案中，式I化合物選自：
[0053] (Z)-4-(3-(4-(4_(4-氰基 _3_(三氟甲基)苯基)-lH_ 吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)_ 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0054] (Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-1H-吡唑-4-基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0055] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0056] (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0057] (Z)-5-(3-(4-( 4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑4-基)丁-2-烯-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0058] (Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0059] (Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代咪 唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0060] (Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3_ (三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮；
[0061 ] (Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0062] (Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代咪 唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0063] (Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1- 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0064] (2)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈；
[0065] (z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)- 3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡 咯烷-1 _基)丁-2-烯-1 _基)_2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0066] (Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1- 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0067] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0068] (Z)-4-(l-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-5,5_二甲基_2,4_二氧代咪唑烷- 1_基)丁 _2_稀_1 -基)_3_羥基B比略燒_3_基)_2_(二氣甲基)節臆；
[0069] (Z)-4-(3-(4-( 5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基卜^-二氧化噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0070] (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯 _4_(甲基磺酰基)苯基)_1，1_ 二氧化 _1，2,5_ 噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0071 ] (Z)-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-2-烯- 1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈；
[0072] (Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二 甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈；
[0073] (Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4， 4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈;或
[0074] (Z)-4-(3-(4-(4_(4-氰基 _3_(三氟甲基）苯基)-lH_l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0075]或該化合物的可藥用鹽。
[0076]優選地，式I化合物是：
[0077] (Z)-5,5_二甲基_3-(4-(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4_(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0078] (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0079] (Z)-5-(3-(4-( 4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑―丨-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0080] (Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0081] (Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0082] (Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)_2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1- 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈；
[0083] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0084] (Z)-4-(3-(4-( 5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基卜^-二氧化噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0085] (2)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1，1-二氧化-1，2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0086]或其可藥用鹽。
[0087]更優選地，式I化合物是：
[0088] (Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0089] (Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0090] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0091]或其可藥用鹽。
[0092] 本發明的另一主題是作為藥劑的如上文所定義的式I化合物。
[0093] 本發明的另一主題是藥物組合物，其含有作為活性成分的至少一種如上文所定義 的式(I)化合物和可藥用載體。
[0094] 本發明的另一主題是如上文所定義的式(I)化合物在制備用于治療癌癥的藥劑中 的用途。
[0095] 優選地，所述藥劑用于治療激素依賴性癌癥。
[0096] 更優選地，所述藥劑用于治療表達雄激素受體的癌癥。
[0097] 更優選地，所述藥劑用于治療乳癌或前列腺癌、優選前列腺癌。
[0098]發明實施方案詳述
[0099]因此，本發明的主題是通式（I)化合物
[0101] 其中：
[0102] Ri 是-CN、-S〇2 (Cl-C6)烷基或-S〇2 (Cl-C6)環烷基；
[0103] R2是-CF3或鹵素原子；
[0104] R3是(&-C6)烷基或兩個R3-起形成(C3_C6)環烷基；
[0105] X 是 CH 或 N;
[0106] Y1是碳原子、磺酰基或羰基基團，可以理解，碳原子可以任選地被一個或多個(Q-C6)烷基基團取代；
[0107] Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任選地被-OH基團取代；
[0108] Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任選地被一個或多個(&_0〇 烷基基團取代；
[0109] Y4是碳原子、氮原子或羰基基團，可以理解，碳原子和氮原子可以任選地被一個或 多個(&_0〇烷基基團取代；
[0110] R4是H、烷基、鹵素、-CN或-S〇2 (&-C6)烷基基團；
[0111] R5是H、-CF3、（ &-C6)烷基基團或鹵素原子；
[0112] 二二二各自獨立地是單鍵或雙鍵；
[0113] 或其可藥用鹽。
[0114] 可藥用鹽尤其指無機酸或有機酸的加成鹽，所述無機酸的加成鹽例如有鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽和硝酸鹽，所述有機酸的加成鹽例如有乙酸鹽、馬來酸 鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、 撲酸鹽和硬脂酸鹽。由堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀形成的鹽（當它們可以被使用時）也包括在 本發明的范圍內。對于可藥用鹽的其它實例，可參考"Salt selection for basic drugs"， Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
[0115] 在上文所示的定義中，表述鹵素表示氟、氯、溴或碘基團，優選為氯、氟或溴。更優 選地，鹵素表示氯基團。
[0116]除非另有說明，在本發明的含義內的術語烷基表示包含1至6個碳原子的直鏈或支 鏈烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基或戊烷基、 異戊基、新戊基、己基或異己基基團。烷基基團是(Cl -C6)烷基基團，即表不如上定乂的具有1 至6個碳原子的烷基基團，或優選是(&-C4)烷基基團，表示具有1至4個碳原子的烷基基團， 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基基團。非常優選地，烷基基團 是甲基基團。
[0117] 除非另有說明，否則環烷基指含有3至6個成員的飽和環狀碳基團，例如環丙基或 環丁基。
[0118] R4在苯基環的對位意指R4如下進行連接：
[0120] R5在苯基環的間位意指R5如下進行連接：
[0122] 制備方法詳述
[0123] A)通式I化合物的制備
[0124] 通式化合物I可以通過不同的合成路線進行制備。例如但非限制性地，它們可以按 照下述路線之一進行制備。
[0125] A.1)路線 1
[0126] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A. 1所示進行制備。其中R1、R2、R3、R4、R 5、 父、￥1、￥2、￥3和￥4如上文所定義的式1化合物可以通過用其中￥ 1、￥2、￥3、￥4、妒和1?5如上文所定 義的通式III. 1化合物使其中R1、R2、R3和X如上文所定義的通式II. i化合物N-烷基化來制備。 該反應可以在15至35°C的溫度下、特別是在室溫下進行。該反應可以在非質子溶劑如乙腈、 二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行。該反應可以在無機堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有機堿 如叔胺如三乙胺的存在下進行。
[0128] A.2)路線 2
[0129] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A. 2所示進行制備。其中R1、R2、R3、R4、R 5、 父、￥1、￥2、￥3和￥4如上文所定義的式1化合物可以通過用其中妒、1? 2、1?3和乂如上文所定義的通 式11.2化合物使其中￥1、￥ 2、￥3、￥4、1?4和1?5如上文所定義的通式111. 2化合物^烷基化來制備。 該反應可以在15至35°C的溫度下進行。例如，該反應可以于室溫進行。該反應可以在非質子 溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫咲喃中進行。該反應可以在無機堿如K2C〇3、Na2C〇3、NaH或 KH或有機堿如叔胺如三乙胺的存在下進行。
[0131] A.3)路線 3
[0132] (其中Y2是氮或其中Y1和Y2是碳原子的式I化合物）
[0133] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.3所示進行制備。其中R2、R 3、R4、R5、X、 Y\Y2、Y3和Y4如上文所定義的式I化合物可以如下進行制備：
[0134] i.使其中妒、妒、1?3丄￥1、￥3和￥4如上文所定義且其中￥ 2是氮原子和6心是氫原子的 通式II.3化合物與其中R4和R5如上文所定義且Gf 2是離去基如鹵素原子的通式III.3化合物 縮合。該反應可以在70至120°C的溫度下、在非質子溶劑如甲苯中、在催化劑如鈀復合物如 Pd2(dba)3的存在下進行。
[0135] ii.使其中R\R2、R3、X、Y3和Y4如上文所定義且其中Y 1和Y2是碳原子和6心是鹵素原 子的通式II.3化合物與其中R4和R5如上文所定義且Gf2是硼酸酯的通式III. 3化合物反應。該 反應可以在70至120°C的溫度下、在非質子溶劑如二噁烷中、在催化劑如鈀復合物如Pd (dppf)2Cl2和無機堿如乙酸鉀的存在下進行。
流程AJ
[0137] A.4)路線 4
[0138] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A. 4所示進行制備。其中R1、R2、R3、R4、R 5、 乂、丫1、￥2、￥3和￥4如上文所定義的式1化合物可以通過使其中1? 1、1?2、1?3、1?4、1?5、乂、￥ 3和￥4如上文 所定義且Y2是氮原子的通式11.4化合物與其中Y 1是羰基或磺酰基基團且65是離去基如氯原 子、咪唑基基團或NH2的通式II1.4化合物反應來制備。該反應可以在0至100 °C的溫度下、例 如在室溫下、在非質子溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈中進行。該反應可以在無機堿 如1( 2〇)3、他2(：03、似11或1(11或有機堿如叔胺如三乙胺或吡啶的存在下進行。
流程A.4
[0140] A.5)路線 5
[0141] (其中Y1和Y2是碳原子且Y3和Y4是氮原子的式I化合物）
[0142] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.5所示進行制備。其中R\R2、R3、R4、R% X如上文所定義且其中Y 1和Y2是碳原子和Y3和Y4是氮原子的式I化合物可以通過使其中R 1、 R2、R3和X如上文所定義的式II.5化合物與其中R4和R 5如上文所定義的式III.5化合物反應來 制備。該反應可以在0至l〇〇°C的溫度下、例如于室溫進行。該反應可以在非質子溶劑如甲苯 中、在銅催化劑如碘化銅和有機堿如二異丙基乙基胺的存在下進行。
雜A5
[0144] B)通式II化合物的制備
[0145] B.1)通式IU化合物的制備
[0146] 如上所述的通式II.:化合物可以如以下流程B.1所示按照i)或ii)進行制備。
[0147] i.其中R\R2和X如上文所定義的通式II.:化合物可以通過其中R3如上文所定義的 通式II.u乙內酰脲與其中R\R 2和X如上文所定義且Gf是碘或溴原子的通式II.u化合物反 應來制備。該反應可以在80至150°C的溫度下、在極性非質子溶劑如二甲基甲酰胺中進行。 該反應在銅衍生物如氧化銅的存在下進行。
[0148] ii.其中R\R2和X如上文所定義的通式II.:化合物可以通過使其中R3如上文所定義 的通式II.u乙內酰脲與其中R\R 2和X如上文所定義且Gf是氟原子的通式II.u化合物反應 來制備。該反應可以在非質子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行。該反應在無機 或有機堿的存在下進行。方便的無機堿是例如K 2C03、Na2C03、NaH或KH。方便的有機堿可以是 例如叔胺如三乙胺或N，N，N-二異丙基乙基胺。
流程B.1
[0150] B. 1.1)通式II. 1.1化合物的制備
[0151 ]通式II. 1.1化合物可以購買獲得，例如4-碘_2_(三氟甲基)芐腈。其它通式II. 1.1 化合物可以如下所述進行制備。
[0152] B. 1 ? 1 ? 1)通式II」丄!化合物的制備
[0153] 通式II. 化合物是如上所述的通式II. u化合物的亞類。通式II.丨丄丨化合物可 以如以下流程B. 1.1.1所不進行制備。其中R2如上文所定義、R7是(Ci_C6)烷基基團且Gf是齒 素原子的式Il.i.u化合物可以通過用氧化劑如oxone處理其中R2如上文所定義、R7是（Cr C 6)烷基基團且Gf是鹵素原子的通式lima化合物來制備。該反應可以在50至100°C的溫 度下、在質子溶劑如甲醇或水中進行。
流程B.UJ
[0155] B. 1 ? 1 ? 1 ? 1)通式II ? 1 ? 1 ? 1 ? 1化合物的制備
[0156] 如上所述的通式II.化合物可以如以下流程B. 1.1.1.1所示進行制備。其中R2 如上文所定義、R7是(&_0〇烷基基團且Gf是鹵素原子的通式II.化合物可以通過用其 中R 7是(&-〇〇烷基基團的通式II.mu化合物處理其中R2如上文所定義且Gf是鹵素原子 的通式II.mu化合物來制備。該反應可以在極性非質子溶劑中、例如在二甲基甲酰胺或 在乙腈中進行。該反應可以在20至100°C的溫度下進行。
流程BJ.U.1
[0158] B. 1 ? 1 ? 2)通式II.u.2化合物的制備
[0159] 通式II. 1.1.2化合物如上所述的通式II. 1.1化合物的亞類。通式II. 1.1.2化合物可以 如以下流程B. 1.1.2所示進行制備。其中R2如上文所定義且Gf是碘或溴原子的通式II.u.2 化合物可以通過用氰酸鹽如Zn(CN) 2處理其中R2如上文所定義且Gf是碘或溴原子的通式 II.化合物來制備。該反應可以在80至150°C的溫度下、在極性非質子溶劑如二甲基甲 酰胺中進行。該反應可以在鈀復合物衍生物如Pd2(dba)3的存在下進行。
流程B. 1,14
[0161 ] B. 1.1.2.1)通式II. 1.1.2.1化合物的制備
[0162] 通式II. ii. 2.:化合物可以如以下流程B. 1.1.2.1所示進行制備。其中R2如上文所定 義且Gf是碘或溴原子的通式II.u.u化合物可以通過用氯化劑如P0C1 3處理其中R2如上文 所定義且Gf是碘或溴原子的通式II. mu化合物來制備。該反應可以在100至150°C的溫 度下進行。
[0164] B. 1 ? 1.2.1 ? 1)通式II ? 1 ? 1.2.1 ? 1化合物的制備
[0165] 通式II.mu化合物可以如以下流程B. 1.1.2.1.1所示進行制備。其中R2如上文 所定義且Gf是碘或溴原子的通式II.化合物可以通過用鹵化劑如N-碘琥珀酰亞胺處 理化合物其中R 2如上文所定義的通式II.u.2.!丄丨化合物如可購買獲得的3_(三氟甲基）吡 啶-2-醇來制備。該反應可以在50至130°C的溫度下、在疏質子極性溶劑如二甲基甲酰胺或 乙腈中進行。
[0167] B. 1.2)通式II.乙內酰脲的制備
[0168] 不能購買獲得的其中R3如上文所定義的通式I.u乙內酰脲可以按照文獻中所述的 方法獲得（例如J ? Med ? Chem ? 1984，27 (12)，1663-8) 〇
[0169] B. 2)通式II.2化合物的制備
[0170] 如上所述的通式II.2化合物可以如以下流程B. 2所示進行制備。其中R\R2、R3和X如 上文所定義的式11.2化合物可以通過用過量(Z)-l，4-二氯丁-2-烯使其中R\R 2、R3和X如上 文所定義的通式II.:化合物N-烷基化來制備。該反應可以在15至35°C的溫度下進行。例如， 該反應可以在室溫下進行。該反應可以在非質子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中 進行。該反應可以在無機堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有機堿如叔胺如三乙胺的存在下進 行。
[0172] B. 3)通式II.3化合物的制備
[0173] B.3.1)通式II.u化合物的制備
[0174] 通式II. 3. i化合物是如上所述的通式II. 3化合物的亞類。通式II. 3. i化合物可以如 以下流程B.3.1所示進行制備。其中R\R2、R3、X、Y 3和Y4如上文所定義且Gf是保護基如叔丁氧 羰基基團或氫原子的式II.3.i化合物可以通過其中#、1? 2、1?34、￥3、￥4和6作口上文所定義的通 式II.3.^化合物與其中Y 1是羰基或磺酰基基團且Gf\是離去基如氯原子、咪唑基基團或NH2 的通式III.4化合物反應來制備。該反應可以在0至100°C的溫度下、例如于室溫、在非質子溶 劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈中進行。該反應可以在無機堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH 或有機堿如叔胺如三乙胺或吡啶的存在下進行。
[0176] B.3.1.1)通式II.3.u化合物的制備
[0177] 通式11.3.^化合物可以如以下流程B.3.1.1所示進行制備。其中R^R^R^XjqPY4 如上文所定義且其中Gf是叔丁氧羰基基團或氫原子的通式II.3.u化合物可以通過用其中 R\R2、R3和X如上文所定義的通式11.2化合物使其中Y3和Y 4如上文所定義且其中Gf是叔丁氧 羰基基團或氫原子的通式II.3.化合物烷基化來制備。該反應可以在15至35°C的溫度下 進行。例如，該反應可以在室溫下進行。該反應可以在非質子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或 四氫呋喃中進行。該反應可以在無機堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有機堿如叔胺如三乙胺 的存在下進行。
[0179] B.3.2)通式II.3.2化合物的制備
[0180] 通式II. 3.2化合物是如上所述的通式II. 3化合物的亞類。通式II. 3.2化合物可以如 以下流程B.3.2所示進行制備。其中妒、1?2、1?34如上文所定義且滬和￥4是碳原子或氮原子的 通式II.3. 2化合物可以通過用其中R1、!?2、!?3和X如上文所定義的通式II. 2化合物使其中Y3和Y4 是碳原子或氮原子且Gf是離去基如鹵素原子的通式II.3.2.i化合物烷基化來制備。該反應可 以在15至35°C的溫度下進行。該反應可以在非質子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃 中進行。該反應可以在無機堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有機堿如叔胺如三乙胺的存在下 進行。
[0182] B.4)通式II.4化合物的制備
[0183] 通式11.4化合物可以如以下流程8.4所示進行制備。其中妒、1?2、1? 34、￥3和￥4如上文 所定義的通式II.4化合物可以通過用其中R\R 2、R3和X如上文所定義的通式II.2化合物使其 中Y3和Y4如上文所定義的通式II.4.i化合物烷基化來制備。該反應可以在15至35°C的溫度下 進行。該反應可以在非質子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行。該反應可以在無 機堿如1(2〇) 3、他2(：03、似11或1(11或有機堿如叔胺如三乙胺的存在下進行。
[0185] 8.4.1)通式11.4.1化合物的制備
[0186] 通式Il.uft合物可以如以下流程B.4.1所示進行制備。其中R4、R 5、Y3和Y4如上文所 定義的通式II.4^化合物可以通過使其中Y 3和Y4如上文所定義的通式II.4.U化合物與其中 R4和R5如上文所定義且Gf是離去基如鹵素原子的通式III.3化合物反應來制備。該反應可以 在15至35°C的溫度下進行。該反應可以在非質子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中 進行。該反應可以在無機堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有機堿如叔胺如三乙胺的存在下進 行。
[0188] B. 5)通式II.5化合物的制備
[0189] 通式II.5化合物可以如以下流程B. 5所示進行制備。其中R\R2、R3和X如上文所定義 的通式II.5化合物可以通過使其中R 1、!?2、!?3和X如上文所定義的通式II.2化合物與疊氮化物 鹽如疊氮化鈉鹽反應來制備。該反應可以在〇至50 °C的溫度下、例如在室溫下進行。該反應 可以在疏質子極性溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行。
[0191] C)通式III化合物的制備
[0192] C.1)通式Ilia化合物的制備
[0193] 通式111.^合物可以如以下流程C.1所示進行制備。其中 文所定義的通式111.:化合物可以通過用過量(z)-l，4-二氯丁-2-烯使其中R4、R5、Y\Y 2、Y3 和Y4如上文所定義的通式III.2化合物N-烷基化來制備。該反應可以在15至35°C的溫度下進 行。例如，該反應可以于室溫進行。該反應可以在非質子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫 呋喃中進行。該反應可以在無機堿如K2C〇3、Na2C〇3、NaH或KH或有機堿如叔胺如三乙胺的存 在下進行。
[0195] C. 2)通式III.2化合物的制備
[0196] C.2.1)通式III.2.i化合物的制備
[0197] iii.通式III.2.i化合物是如上所述的通式III.2化合物的亞類。通式III. 2.i化合物 可以如以下流程C. 2.1所示進行制備。其中R4、R5和Y4如上文所定義的通式III. 2.:化合物可 以通過其中Y4如上文所定義且6心是硼酸酯的通式III.2.^化合物和其中R 4和R5如上文所定 義且Gf2是鹵素原子的通式III.3化合物之間的反應來制備。該反應可以在70至120°C的溫度 下、在非質子溶劑如二噁烷中、在催化劑如鈀復合物如Pd(PPh 3)4和無機堿如K2C03的存在下 進行。
[0199] C. 2.2)通式III.2.2化合物的制備
[0200] 通式III.2.2化合物是如上所述的通式III.2化合物的亞類。通式III.2.2化合物可以 如以下流程C.2.2所示進行制備。其中R4和R5是如上所述的通式III.2. 2化合物可以通過使其 中R4和R5如上所述且Gf\是保護基如叔丁氧羰基基團的通式III. 2.2.:化合物脫保護來制備。 對于可能的保護基和方法的更多實例，參見Greene's Protective Groups in Organic Synthesis。
[0202] C.2.2.1)通式111.2.2」化合物的制備
[0203] 通式III.2.2.Ht合物可以如以下流程C.2.2.1所示進行制備。其中R4和R 5如上所述 且Gfl是保護基如叔丁氧羰基基團的通式III.2.2.Ht合物可以通過使其中R4和R 5如上所述且 Gfi是保護基如叔丁氧羰基基團的通式1113.2.2.1. 1和111^2.2.1.1化合物的混合物還原來制 備。該反應可以在溶劑如THF中、在氫氣氣氛下和在催化劑如披鈀碳的存在下進行。
[0205] (：.2.2.1.1)通式1113.2.2丄 1和11凡 .2.2.1.1化合物的制備
[0206] 通式IIIa.2.2.^和IIIb.2.2.^化合物可以如以下流程C.2.2.1.1所示進行制備。其 中R4和R5如上所述且Gfi是保護基如叔丁氧羰基基團的通式IIIa.2.2.^和IIIb.2.2.^化合物 可以通過2個當量的其中R4和R5如上所述且Gf2是鹵素原子的通式III.3化合物與其中6&是 保護基如叔丁氧羰基基團且Gf 3是硼酸酯的通式^^^.^^〖^.^丄丨化合物的混合物 的反應來制備。該反應可以在70至120°C的溫度下、在非質子溶劑如二噁烷中、在催化劑如 鈀復合物如Pd(PPh 3)4和無機堿如K2C03的存在下進行。
[0208] C.2.2.1.1.1)通式 IIIa.2.2.i.i.i 和 IIIb.2.2.i.i.i 化合物的制備
[0209] 通式IIIa.2.2.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1化合物可以如以下流程C. 2 ? 2 ? 1 ? 1 ? 1所不進彳丁制 備。其中6心是保護基如叔丁氧羰基基團且Gf3是硼酸酯的通式IILm.LdPIIIbm.LHt 合物可以通過使其中6心是保護基如叔丁氧羰基基團且Gf2是離去基如三氟甲基磺酰基氧基 基團的通式Illdm丄dPIIIb.mu.i化合物與硼化試劑如4,4,4'，4'，5,5,5'，5'_八甲 基_2,2'_雙（1，3,2_二氧雜硼雜環戊烷)反應來制備。該反應可以在50至120°C的溫度下、在 非質子溶劑如1，4_二噁烷中進行。該反應在催化劑如Pd(dppf) 2Cl2和無機堿如乙酸鉀的存 在下進行。
[0211] C.2.2.1.1.1.1)通式 IIIa.2.2.1.1.1.1 和 IIIb.2.2.1.1.1.1 化合物的制備
[0212] 通式 III a.2.2.1.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1.1化合物可以如以下流程C. 2 ? 2 ? 1 ? 1 ? 1 ? 1所不進 行制備。其中6心是保護基如叔丁氧羰基基團且Gf2是離去基如三氟甲基磺酰基氧基基團的 通式III a.2.2.1.1.1.1和Illb.2.2.1.1.1.1化合物可以由其中6心是保護基的通式III.2.2.1.1.1.1.1化 合物通過允許離去基中的酮轉化的所有方法、例如通過與N-苯基雙(三氟甲烷磺酰亞胺)反 應來制備。該反應可以在非質子溶劑如THF中、在-78°C至室溫的溫度下進行。該反應可以在 堿如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的存在下進行。
[0214] C. 2.3)通式III.2.3化合物的制備
[0215] 通式III.2.3化合物是如上所述的通式III. 2化合物的亞類。通式III.2.3化合物可以 如以下流程C.2.3所示進行制備。其中R4和R5如上所述的通式III.2. 3化合物可以通過在溶劑 如乙酸中用還原劑如氫或鐵使其中R4和R5如上所述且R8是烷基基團如甲基或乙基基團的通 式II 1.2.3.1化合物還原和環化來制備。
[0217] C.2.3.1)通式III.2.3」化合物的制備
[0218] 通式III.2.3.:化合物可以如以下流程C. 2.3.1所示進行制備。其中R4和R5如上所述 且R8是烷基基團如甲基或乙基基團的通式III.2.3.i化合物可以通過用硝基甲烷使其中R4和 R5如上所述且R8是烷基基團如甲基或乙基基團的通式III.2.3.U化合物烷基化來制備。該反 應可以在非質子溶劑中或直接在硝基甲烷中在堿如1，8_二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 的存在下進行。
[0220] C.2.3.1.1)通式 III.2.3.^ 化合物的制備
[0221] 通式III.2.33.:化合物可以如以下流程C.2.3.1.1所示進行制備。其中R4和R 5如上 所述且R8是烷基基團如甲基或乙基基團的通式III.2.3.u化合物可以通過使其中R 8是烷基 基團如甲基或乙基基團的通式III.2.3.化合物與其中R4和R5如上所述且Gfi是鹵素原子 的通式III. 3化合物反應來制備。該反應可以在鈀催化劑如乙酸鈀的存在下、在疏質子極性 溶劑如二甲基甲酰胺中、在堿如乙酸鉀的存在下進行。
[0223] C. 2.4)通式III.2.4化合物的制備
[0224] 通式III.2.4化合物是如上所述的通式III.2化合物的亞類。通式III.2.4化合物可以 如以下流程C.2.4所示進行制備。其中R 4和R5如上文所定義的通式III.2.4化合物可以通過其 中R 4和R5如上所述且Gh是保護基如叔丁氧羰基基團的通式III.2.u化合物的脫保護來制 備。對于可能的保護基和方法的更多實例，參見Greene's Protective Groups in Organic Synthesis。
[0226] C.2.4.1)通式III.2.4.i化合物的制備
[0227] 通式III.2.4.^合物可以如以下流程C. 2.4.1所示進行制備。其中R4和R5如上文所 定義的通式III.2.4.Ht合物可以通過用其中R 4和R5如上文所定義且Gf\是保護基如叔丁氧羰 基基團且Gf2是鹵素原子的通式III. 3化合物使其中Gh是保護基如叔丁氧羰基基團的通式 III.2.2.u丄u化合物a-羥基烷基化來制備。該反應可以在非質子溶劑如THF中、在_50°C至 室溫的溫度下進行。該反應可以在強堿如丁基鋰的存在下進行。
[0229] C. 3)通式III.3化合物的制備
[0230] 通式111.3化合物可以購買獲得，例如4-碘_2_(三氟甲基）芐腈，或按照在第 B. 1.1.1章中對通式Il.u.i化合物的合成所述的操作來制備。
[0231] C. 4)通式III.4化合物的制備
[0232] 通式111.4化合物可以購買獲得，例如二（1H-咪唑-1-基）甲酮、光氣或硫酸二酰胺。
[0233] C. 5)通式III.5化合物的制備
[0234] 通式II1.5化合物可以如以下流程C. 5所示進行制備。其中R4和R5如上所述的通式 III.5化合物可以通過通式III.5.:化合物的脫保護來制備。該反應可以在極性質子溶劑如甲 醇中、在無機堿如碳酸鉀的存在下進行。該反應可以在0至50°c的溫度下、例如于室溫進行。
[0236] C. 5.1)通式II1.5. i化合物的制備
[0237] 通式III.5.:化合物可以如以下流程C. 5.1進行制備。其中R4和R5如上文所定義的通 式III.u化合物可以通過用乙炔基三甲基甲硅烷使其中R 4和R5如上文所定義且Gf是鹵素原 子的通式III.3化合物烷基化來制備。該反應可以在鈀催化劑如PdCl 2(Ph3)2和銅鹽如碘化銅 和堿如三乙胺的存在下進行。該反應可以在疏質子極性溶劑如四氫呋喃中進行。
[0239] 本申請的主題也是本發明的式（I)化合物在制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療 增殖性疾病、優選癌癥、非常優選激素依賴性癌癥或表達雄激素受體的癌癥，或前列腺癌和 乳癌、非常優選前列腺癌。
[0240] 藥物組合物可以是固體的形式，例如粉末、顆粒、片劑、明膠膠囊。適當的固體載體 可以是例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷和蠟。
[0241 ]含有本發明的化合物的藥物組合物也可以以液體形式存在，例如溶液、乳劑、混懸 液或糖漿。適當的液體載體可以是例如水、有機溶劑如甘油或乙二醇以及它們任意比例的 混合物，在被加至可藥用油或脂肪的水中。無菌液體組合物可用于肌內、腹膜內或皮下注 射，無菌組合物也可通過靜脈內途徑施用。
[0242]本文中所用的所有技術和科學術語具有本領域技術人員已知的含義。而且，所有 專利(或專利申請）以及其它著錄文獻通過引用的方式并入。
[0243] 實驗部分
[0244] 按照變量R1、R2、R3、R4、R5、Y 1、Y2、Y3、Y4和X的定義，本發明的化合物可根據上述的不 同方法制備。
[0245] 在400MHz Bruker-Avance II光譜儀上進行實施例1-22的NMR分析。
[0246] 提供實施例以解釋說明上述方法，這些實施例決不應理解為對本發明范圍的限 制。
[0247] 以下化合物和實施例中的命名法所用的科技術語是IUPAC科技術語。
[0248] 實施例 1: (Z)-4-(3-(4-(4_(4-氰基_3_(三氟甲基）苯基）-lH_吡唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0249] 步驟A.4-(4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2_(三氟甲基)芐腈
[0250] 向4-碘 _2_(三氟甲基）芐腈（51g, 171.7mmol)和 Cu2〇(24.5g, 172mmol)在 DMF (500mL)中的混合物中加入5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(33g，255mmol)。混合物于150°C加 熱12小時，冷卻至室溫。反應混合物經硅藻土墊過濾。濾液在減壓下濃縮至約50mL。將殘余 物倒入冰水(800mL)中，于室溫攪拌30分鐘。向混合物中加入28 %氨水溶液(60mL)，所得藍 色混懸液攪拌0.5小時。過濾收集所沉淀的固體，用THF洗滌(50mL)，得到4-(4，4-二甲基-2， 5_二氧代咪唑烷-1-基)_2-(三氟甲基)芐腈，為淺白色固體(SOgJS^hLCMSCESDm/zJgS [M+H] + 〇
[0251] 步驟 B.(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2_(三氟甲基)芐腈
[0252] 于25°C向4-(4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2_(三氟甲基）芐腈（50 8， 168.4111111〇1)和〇82邙3(11(^，336.7111111〇1)在〇13〇~(5001111)中的混合物中滴加（2)-1，4-二氯 丁-2-烯（104g，842mmol)在CH 3CN(200mL)中的溶液，于75 °C加熱2小時。反應混合物冷卻至 室溫，過濾。濾餅用CH3CN(50mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用EtOAc/ 石油醚（1:10)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體(39 8,60%)。^^(￡31)111/2:386[1+ H] +。
[0253] 步驟C.4-(1H_吡唑-4-基)-2_(三氟甲基）芐腈
[0254] 將 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊燒-2-基）-lH-ft?(CAS:269410-08-4, Sigma-Aldrich) (300mg, 1.55mmol)、4-鵬_2_(三氣甲基）節臆（300mg, 1 ? 01 mmol )、Pd (卩卩113)4(18.611^，0.016_〇1)、1(2〇)3(89111^，6.46_〇1)和水（2111〇在1，4-二噁烷（10111〇中的 混合物在氮氣下于90 °C加熱過夜。反應混合物在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石 油醚:EtOAc (1:1)作為洗脫溶劑純化，得到4-(lH-吡唑-4-基)_2_(三氟甲基)芐腈，為白色 固體（203mg，84%) aLCMSCESDm/z: 238.1 [M+H] +。
[0255] 步驟D.(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基）丁-2-烯_ 1- 基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0256] 將 4-(lH-吡唑-4-基）-2-(三氟甲基）芐腈（110mg，0?46mmol)、（Z)-4-(3-(4-氯丁- 2- 烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈（177mg，0.46mmol) 和K 2C〇3( 127mg，0.92mmol)在DMF(3mL)中的混合物于60°C攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc (20mL)稀釋，用H20(20mL x 3)洗滌，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚： Et0Ac(2:l)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-lH-吡 唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三氟甲基)芐腈，為白 色固體（54.611^，20.3%)。 111匪1?(5001他，0)(：13)8(口口111)8.15((1，了 = 2.0抱，11〇,8.01((1(1，了 = 8.0和2.0Hz，lH)，7.94-7.92(m，2H)，7.88(s，lH)，7.81-7.79(m，2H)，7.72(dd，J = 8.5和 1.5Hz，lH)，5.96-5.91(m，lH) ,5.80-5.75(m，lH)，5.04(d，J = 6.5Hz，2H)，4.19(d，J = 6?5Hz，2H)，1?59(s，6H);LCMS(ESI)m/z:587?2[M+H] +。
[0257] 實施例2:(Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_ 2，4-二氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0258] 步驟A. (4-溴_2_(三氟甲基)苯基）（甲基)硫燒
[0259] 將4-溴-1 -氟-2-(三氟甲基）苯(5.81g，23.9mmo 1)和甲烷硫羥酸鈉（25 %水溶液， 9.7mL，31. lmmo 1)在DMF(20mL)中的混合物于50 °C攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，加入 水（120mL)，所得混合物用Et0Ac(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌（50mL x 2)，經 硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到(4-溴_2_(三氟甲基)苯基）（甲基)硫烷，為黃色油 (6.09g，94%)，將其未經進一步純化用于下一步驟。
[0260] 步驟B.4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯
[0261] 將（4-溴_2_(三氟甲基）苯基）（甲基）硫烷（5g，18.4mmolWPoxone(33.7g， 55.2mmol)在Me0H/H 20(50mL/50mL)中的混合物于40°C攪拌過夜。反應混合物在減壓下濃縮 以除去MeOH。所得水性混合物用EtOAc (40mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水(50mL)洗滌，經 硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc (3: 2)作為洗脫 溶劑純化，得到4-溴-1 -(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯，為白色固體(4.35g，78 % )，將其未 經進一步純化用于下一步驟。LCMS(ESI)m/z:303.0[M+H] +。
[0262] 步驟C ? 5，5-二甲基-3_( 4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2，4-二酮
[0263] 將4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(3.038，10111111 〇1)、5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮（1 ? 41 g，1 lmmo 1)和Cu2〇 (1 ? 76g，12 ? 3mmo 1)在DMF (8mL)中的混合物于 145 °C 加熱過 夜。反應混合物冷卻至室溫，過濾。濾液倒入水(50mL)中，用EtOAc(25mL x 3)萃取。合并萃 取物，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到5,5_二甲基-3-(4-(甲 基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮，為灰白色固體(2.92 8,83%)，將其未經 進一步純化用于下一步驟。LCMS(ESI)m/z: 351.1 [M+H] +。
[0264] 步驟D.(Z)-1_(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲 基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮
[0265] 將5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮(2.1 8， 6 ? Ommo 1)、（Z)-1，4-二氯丁-2-烯（3 ? 72g，30mmo 1)和Cs2C〇3 (2 ? 93g，9 ? Ommo 1)在MeCN( 1 OmL) 中的混合物于80°C加熱3小時。待混合物冷卻至室溫后，加入水(30mL)，所得混合物用EtOAc (30mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水（50mL x 2)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃 縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc (1:1)作為洗脫溶劑純化，得到(Z) -1-( 4-氯丁- 2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮，為黃 色固體。（l.STgJl^hLCMSCESDm/zMSg.UM+H]'
[0266] 步驟￡.(2)-4-(1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基)-2, 4_二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-lH-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0267] 將氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基_3-(4-(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基） 苯基)咪唑烷-2,4-二酮(37〇11^，0.86111111〇1)、4-(111-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)芐腈[￡11，步 驟C] (200mg，0 ? 86mmo 1)和K2CO3 (360mg，2 ? 58mmo 1)在DMF (2mL)中的混合物于60 °C 加熱過夜。 反應混合物在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基)-2,4_二氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)-lH-吡 唑-4-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體（100mg，19 % )。咕 NMR(500MHz，DMS〇-d6) S (ppm) 8.62(s，lH)，8.37(d，J=9Hz，lH)，8.23(m，2H)，8.16(s，lH)，8.12(m，3H)，5.78(m，2H)，5.03 (d，J = 6Hz，2H)，4.24(d，J = 5.5Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.51(s，6H);LCMS(ESI)m/z:640.2[M+ H] +。
[0268] 實施例3:(Z)-5,5-二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基）苯基）-1-(4-(4_ (4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
[0269] 步驟A.4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)-lH_吡唑
[0270] 將4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2_二氧雜硼雜環戊烷-2-基）-lH-吡唑（300mg， 1 ? 55mmol)、4_溴_1_(甲基橫酰基）_2_(三氣甲基）苯（300mg，0? 99mmol)、Pd(PPh3)4( 18? 6mg, 0? 016mmol)、K2C〇3(891g,6.46mmol)和水(2mL)在1,4-二噁燒（lOmL)中的混合物在氮氣下于 90°C加熱過夜。反應混合物在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc(l :l)作 為洗脫溶劑純化，得到4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑，為白色粉末 (190mg,66%)〇LCMS(ESI)m/z:291.l[M+H] +〇
[0271] 步驟B.(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2,4-二酮
[0272] 將4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-111-吡唑（19〇11^，0.66111111〇1)、（2)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2,4_ 二酮（289mg，0 ? 66mmo 1)和K2CO3 (360mg，2 ? 58mmo 1)在DMF (2mL)中的混合物于加熱 60 °C 過夜。 反應混合物在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺 酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基）丁-2-烯-1 -基）咪唑烷-2，4-二酮，為白色固體(60mg，13 % )。咕 NMR( 500MHz，DMS〇-d6) S (ppm)8.62(d，J=3.5Hz，lH)，8.38-8.35(m，lH)，8.23-8.10(m，6H),5.81-5.75(m，2H)，5.02 (br,2H),4.24(br,2H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),1.52(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:693.1[M+H ]+ 〇
[0273] 實施例4:(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_ 1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0274] 步驟A. 5-碘_3_(三氟甲基)吡啶-2-醇
[0275] 將3-(三氟甲基）吡啶-2-醇（3 ? Og，18 ? 5mmo 1)和N-碘琥珀酰亞胺(4 ? 2g，18 ? 5mmo 1) 在CH3CN(25mL)和DMF(25mL)中的混合物于80°C加熱2小時。待反應混合物冷卻至室溫后，加 入水，所得混合物用Et0Ac(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用鹽水（120mL x 3)洗滌，經硫酸 鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到5-碘_3_(三氟甲基）吡啶-2-醇，為黃色固體（4.0g， TA^hiHMflUSOOMHz.CDCDWppnOlS.STCbsJH)，7.98(d，J = 2.0Hz，lH)，7.85(d，J = 2.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:290[M+H]+〇
[0276] 步驟B. 2-氯-5-碘-3_(三氟甲基)吡啶
[0277] 將5-碘-3_(三氟甲基）吡啶-2-醇（3.(^，10.4111111〇1)在？0(：13(81^)中的混懸液于 100°C加熱過夜。冷卻至室溫后，混合物倒入冰（50g)中。所得水層用Na 2C〇3中和，用EtOAc (70mL x 2)萃取。合并萃取物，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采 用石油醚:EtOAc (100:1~4:1)作為洗脫溶劑純化，得到2-氯-5-碘_3_(三氟甲基）吡啶，為 白色固體（2.0g，63%)</H NMR(500MHz，CDCl3)S(ppm)8.78(d，J = 2.0Hz，lH)，8.28(d，J = 2.0Hz，lH)〇
[0278] 步驟(：.3-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
[0279] 向2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶（1 ? 4g，4 ? 5mmo 1)在DMF (1 OmL)中的混合物中加入 5，5_二甲基味挫燒_2，4_二酬（637mg，5 ? Ommol)和Cu2〇( 1 ? 6g，11 ? 4mmol)，于150°C加熱過 夜。反應混合物冷卻至室溫，過濾。濾液倒入水(70mL)中，加入28 %氨水溶液(6mL)，所得混 合物用Et0Ac(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌（lOOmL x 3)，經硫酸鈉干燥，過濾， 在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:Et0Ac(10:l~1:1)作為洗脫溶劑純化，得 至lj3-(6-氯_5_(三氟甲基）吡啶-3-基）-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，為白色固體(955mg， 68% ) 〇LCMS(ESI)m/z: 308[M+H] + 〇
[0280] 步驟D.5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0281] 向3-(6_氯_5_(三氟甲基）吡啶-3-基）-5,5_二甲基咪唑烷-2,4-二酮（950mg， 3 ? lmmol)在DMF( 15mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(434mg，3 ? 7mmol)、Pd2(dba)3(283mg， 0 ? 31mmol)和dppf(343mg，0 ? 62mmol)。將混合物在N2氣氛下于140°C加熱過夜。反應混合物 冷卻至室溫和過濾后，將濾液用Et0Ac(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌（100mL x 3 )，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc (4:1~1: 1)作為洗脫溶劑純化，得到5_(4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶 甲腈，為棕色固體(giOmgjg^hLCMSUSDm/zJg^M+H]'
[0282] 步驟 E.(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0283] 于25°C向5_(4,4_二甲基_2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-3-(三氟甲基）吡啶甲腈 (1 ? 1 g，3 ? 65mmo 1)和Cs2C〇3 (2 ? 4g，7 ? 3mmo 1)在CH3CN (20mL)中的混合物中滴加(Z) -1，4-二氯 丁-2-烯（2.28g，18.3mmo 1)在CH3CN(2mL)中的溶液，于75 °C加熱2小時。反應混合物冷卻至 室溫，過濾，用CH3CN洗滌。濾液在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚 :Et0Ac(10: 1~4:1)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代 咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基）吡啶甲腈，為亮黃色固體(TSOmgje^hLCMSGSDm/zJSTEM +H] +。
[0284] 步驟F.(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0285] 將(Z)-5-(3_(4-氯丁-2-烯-1-基)_4,4_ 二甲基 _2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三 氟甲基）吡啶甲腈（10011^，0.34111111〇1)、4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-111-吡唑 (160mg，0 ? 41mmol)和K2C〇3( 140mg, 0 ? 90mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60°C 攬摔2小時。反 應混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯基)-2,5_二氧代咪 唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈，為白色固體（16011^，20%)。 111匪1?(5001抱，0130-(16)8 (ppm)9.22(s,lH),8.65(s,lH),8.62(s,lH),8.23(s,lH),8.14-8.18(m,3H),5.73-5.83(m, 2H),5.03(d ,J = 6.5Hz,2H),4.26(d ,J = 6.5Hz,2H),3.29(s,3H),1.52(s,6H)；LCMS(ESI)m/ z:641.2[M+H]+〇
[0286] 實施例5:(Z)-5-(3-(4-(4_(3-氯-4_(甲基磺酰基）苯基）-lH_吡唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈
[0287] 步驟A.(4-溴-2-氯苯基）（甲基)硫燒
[0288] 將4-溴-2-氯-1-氟苯（5g，23.9mmol)和甲烷硫羥酸鈉（25%水溶液，9.711^， 31. lmmol)在DMF(20mL)中的混合物于50°C攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，加入水 (120mL)，所得混合物用Et0Ac(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌（50mL x 2)，經硫 酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到(4-溴-2-氯苯基）（甲基)硫烷，為黃色油(5.2g，92 % )， 將其未經進一步純化用于下一步驟。
[0289] 步驟B. 4-溴-2-氯_1-(甲基磺酰基)苯
[0290] 將(4_漠_2_氣苯基）（甲基)硫燒(5g，21 ? 3mmol)和oxone(39g, 63 ? 8mmol)在MeOH/ H20(50mL/50mL)中的混合物于40 °C攪拌過夜。反應混合物在減壓下濃縮以除去MeOH。所得 水性混合物用Et0Ac(40mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水（50mL洗滌），經硫酸鎂干燥，過 濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:Et0Ac(3:l)作為洗脫溶劑純化，得到 4_溴-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯，為白色固體(3g，52.6%)，將其未經進一步純化用于下一步 驟。LCMS (ESI )m/z: 270 ? 0 [M+H] +。
[0291] 步驟C.4-(3_氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-lH_吡唑
[0292] 將4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基）苯（1 ? 5g，5 ? 60mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊燒_2_基）_1H_吡唑（1.6g，8.40mmol)、Pd(dppf )2Cl2(100mg，0.14mmol)和 K2C〇3(2 ? 30g，16 ? 79mmol)在甲苯(8mL)、Et0H(8mL)和H20(4mL)中的混合物于100°C在氮氣下 加熱12小時。反應混合物用水淬滅，通過EtOAc萃取（150mL x 2)。合并萃取物，用鹽水洗滌， 經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc (1:1~3:1)作 為洗脫溶劑純化，得到4-(3_氯_4_(甲基磺酰基）苯基）-lH-吡唑，為黃色固體（700mg， 49 %)〇 LCMS(ESI)m/z:257.1[M+H]+ 〇
[0293] 步驟D.(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-lH-吡唑-1-基）丁-2-烯_ 1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0294] 將(Z)-5-(3_(4-氯丁-2-烯-1-基)_4,4_ 二甲基 _2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三 氟甲基）啦啶甲腈（18〇11^，0.471]11]1〇1)、1(2(1)3(16〇11^，0.12_31)和4-(3-氯-4-(甲基磺酰基） 苯基)-lH-吡唑（100mg，0 ? 39mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60°C加熱2小時。反應混合物過 濾，在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到（Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺酰 基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟 甲基）吡啶甲腈，為白色固體 OOmgJS%)。1!! Mffi(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)9.22(s，lH)， 8.65(s，lH)，8.52(s，lH)，8.16(s，lH)，7.98(d，J = 9.0Hz，2H)，7.81(d，J=10.0Hz，lH)， 5.82-5.73(m，2H)，5.02(d，J = 6.5Hz，2H)，4.25(d，J = 6.5Hz，2H)，3.36(s，3H)，1.52(s， 6H)；MS(ESI)m/z:607.2[M+H]+〇
[0295] 實施例6:(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_ 1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0296] 步驟A.4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1，3,2_二氧雜 硼雜環戊烷
[0297] 將4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(2g，6.6mmol)、4,4,4'，4'，5,5,5'，5'_ 八甲基-2，2 雙（1，3,2-二氧雜硼雜環戊燒）（1 ? 68g，6.6mmol)、乙酸鉀（1 ? 94g, 19.8mmol) 和Pd(dppf) 2C12 (50mg)在1，4-二噁烷（15mL)中的混合物于95 °C攪拌3小時。反應混合物過 濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用EtOAc:石油醚（1:4)作為洗脫溶劑純化， 得到4,4,5,5_四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-1，3,2_二氧雜硼雜環戊 烷，為白色固體（1.6 8,69%)。1^1^(￡51)111/2:291.0[]\1-82+恥]+。
[0298] 步驟B.(Z)-4-(3-(4-(4-溴-3,5-二甲基-1!1-吡唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二 甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0299] 于〇°C 向4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑（CAS: 3398-16-1，Sigma-Aldrich) (300mg， 1.71mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入氫化鈉(60%，在礦物油中，89mg)。攪拌30分鐘后，加 入(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯基)-4,4_二甲基_2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈 (66Omg，1.71 mmo 1)在DMF (2mL)中的溶液，將混合物于室溫攪拌過夜。反應混合物用水 (20mL)淬滅，用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減 壓下濃縮。殘余物通過制備型TLC(EtOAc:石油醚，1:1)純化，得到⑵-4-(3-(4-(4-溴_3,5_ 二甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲 基）芐腈，為白色固體(50〇11^，56%)。1^1^(￡51)111/2:524.2[]\1+11] +。
[0300] 步驟C?(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0301] 將(Z)-4-(3-(4-(4-溴-3,5-二甲基-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈（100mg，0?19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-1，3,2_二氧雜硼雜環戊烷(67mg，0.19mmol)、磷酸鉀 (12 lmg，0 ? 57mmo 1)和Pd (PPh3) 4 (15mg)在 DMF (4mL)中的混合物于 110 °C 攪拌 40小時。反應混 合物過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基- 4- (4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2， 5- 二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體（2〇11^，16%)。111匪1?(50冊他， 0)(：13)8( ??111)8.33((1，了 = 8.0他，111)，8.15((1，了=1.5泡，111)，8.00((1(1，了 = 8.5和1.5他， lH)，7.92(d，J = 8.5Hz，lH)，7.76(s，lH)，7.61(dd，J = 8.(^P1.5Hz，lH)，5.82(m，lH)，5.72 (m,lH),4.90(d ,J = 6.5Hz,2H) ,4.20(d ,J = 7.0Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 2.33(s , 3H), 2.28(s, 3H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:668.1[M+H]+〇
[0302] 實施例7:(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)- 2_氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲 基)節臆
[0303] 步驟A.2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1,2-二胺
[0304] 將4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(600mg，2.0mmol)、2-甲基丙烷-1，2-二 胺(262mg，3. Ommo 1)和碳酸鉀(552mg，4. Ommol)在DMF( 5mL)中的混合物于60 °C加熱過夜。反 應混合物用水(20mL)淬滅，用EtOAc(10mL x3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干 燥，過濾，在減壓下濃縮，得到2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1，2-二胺，為棕色油（400mg，65% ) aLCMSUSDm/zJll ? 1[M+H] +。
[0305] 步驟B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基) 苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐 腈
[0306] 將2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）丙烷-1，2-二胺（400mg， 1.3謹〇1)、（2)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三 氟甲基)節腈(500mg，1 ? 3mmo 1)和碳酸鉀(538mg，3 ? 9mmo 1)在DMF (5mL)中的混合物于室溫攪 拌12小時。反應混合物經硅膠色譜法采用MeOH: DCM(1:10)作為洗脫溶劑純化，得到（Z) -4-(4,4_二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基） 氨基）丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐腈，為黃色固體（150mg， 18 %)〇 LCMS(ESI)m/z:660.2[M+H]+ 〇
[0307] 步驟C.(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基） 節腈
[0308] 將(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯 基)氨基)丙烷-2-基)氨基）丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈 (150mg，0 ? 23mmol)、CDI (50mg，0 ? 30mmol)和碳酸鐘（83mg，0 ? 60mmol)在DMF(5mL)中的混合 物于50°C加熱過夜。反應混合物用水（lOmL)淬滅，用Et0Ac(10mL x 3)萃取。合并萃取物，用 鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用EtOAc:石油醚(2: 1)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基） 苯基)_2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三 氟甲基）芐腈，為白色固體（4511^，29%)。 111匪1?(5001〇^，0150-(16)8(口口111)8.50((1，了 = 2他， 1H) ,8.34(d ,J = 8.5Hz,lH) ,8.21 (d ,J = 2Hz , 1H) ,8.15(d ,J = 8.5Hz , 1H), 8.06(dd ,J= 1.5 和8抱，111)，7.77((1(1，了 = 2和9.5他，11〇,5.54(111，21〇,4.23((1，了 = 4.5他，21〇,4.01((1，了 = 4.5Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.34(s，3H)，1.50(s，6H)，1.35(s，6H);LCMS(ESI)m/z:686.2[M+H ]+ 〇
[0309] 實施例8:(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺 酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
[0310] 步驟A. 3-( 3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
[0311] 將4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基）苯（3g，11.2mmol)、5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 (1.728，13.4_〇1)和〇12〇(1.768，12.3111111〇1)在01^(8111〇中的混合物于145°(：加熱過夜。反 應混合物冷卻至室溫，過濾。濾液倒入水(50mL)中，用EtOAc(25mL x 3)萃取。合并萃取物， 用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到3-(3_氯_4_(甲基磺酰基)苯 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，為白色固體(2.65g，75% )，將其未經進一步純化用于下 一步驟。LCMS(ESI)m/z:317.0[M+H] +。
[0312] 步驟B.(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4_氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基 咪唑烷-2,4-二酮
[0313] 將3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-5，5-二甲基咪挫烷-2，4-二酮(2g，6 ? 33mmol)、 (2)-1，4-二氯丁-2-烯（3.928,31.6111111〇1)和碳酸銫（3.098,9.49臟〇1)在]\^〇~(101111)中的混 合物于80°C加熱3小時。待混合物冷卻至室溫后，加入水(30mL)，所得混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌(50mL x 2)，經硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余 物經硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc(l:l)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺 酰基）苯基）-1-(4-氯丁-2-烯-1-基）-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，為白色固體（1.66g， 65 %)〇 LCMS(ESI)m/z:405.0[M+H]+ 〇
[0314]步驟C.(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-1-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基橫酉先基)-3-(二氣甲基)苯基)氨基)丙烷_2_基)氨基)丁_2_稀-1-基)咪挫燒-2，4_二 鹽
[0315] 將2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）丙烷-1，2-二胺（200mg， 0.65臟〇1)、（2)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑 烷-2，4-二酮（26 lmg，0 ? 65mmo 1)和K2CO3 (178mg，1 ? 29mmo 1)在DMF (3mL)中的混合物于 60 °C 攪 拌過夜。反應混合物倒入水（15mL)中，用乙酸乙酯萃取（15mL x 2)。合并萃取物，用鹽水 (15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用乙酸乙酯作為 洗脫溶劑純化，得到（Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-5,5_二甲基-1-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)-氨基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2， 4_ 二酮，為黃色固體（27〇11^，62%)。1^1^(￡51)111/2:679.1[]\1+11] +。
[0316] 步驟D. (Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1 -(4-(5，5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰 基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二 鹽
[0317] 于室溫向（Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基）苯基）-5,5_二甲基-1-(4-((2-甲基-1- ((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)-氨基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2， 4-二酮（200mg，0 ? 29mmo 1)和三乙胺(88mg，0 ? 87mmo 1)在THF (5mL)中的混合物中加入碳酸雙 (三氯甲基)酯（17311^，0.591111]1〇1)。混合物于室溫攪拌5小時。反應混合物倒入水（151]1〇中， 用乙酸乙酯萃取（15mL x 2)。合并萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃 縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到(Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5_二甲 基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5_二 甲基咪唑烷-2,4-二酮，為棕色固體（2411^，11%)。 111匪1?(50010^，0)(：13)5(口口111)8.27(8， lH)，8.23(s，lH)，8.21(s，lH)，7.89(s，lH)，7.75(d，J = 2.0Hz，lH)，7.74(d，J = 2.0Hz，lH)， 5.60-5.61(m,2H) ,4.28(d, J = 4.9Hz ,2H),4.05(d, J = 5.2Hz ,2H),3.66(s ,2H),3.27(s , 3H),3.16(s,3H),1.58(s,6H),1.45(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:705.0[M+H]+〇
[0318] 實施例9:(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基）-4,4_二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲 基)節臆
[0319] 步驟A.4-((2_氨基-2-甲基丙基)氨基)-2_(三氟甲基)芐腈
[0320] 將 4-氟 _2_(三氟甲基）芐腈（3.(^，15.87111111〇1)、2-甲基丙烷-1，2-二胺（2.18， 23 ? 85mmol)和K2C〇3(4 ? 5g，29 ? 61mmol)在DMF(30mL)中的混合物于80°C攪拌3小時。反應混合 物倒入水(90mL)中，用乙酸乙酯萃取(60mL x 4)。合并萃取物，用鹽水洗滌（50mL x 2)，經 硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到4_ ((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-2-(二氟甲基）節 腈，為白色固體(IMgJS^hLCMSCESDm/zJSS.OEM+H]'
[0321] 步驟B?(Z)-4-((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0322] 將4-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-2-(三氟甲基)芐腈（1.0g，3.89mmOl)、（Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮 (1 ? 7g，3 ? 89mmo 1)和K2CO3 (1070mg，7 ? 78mmo 1)在DMF(10mL)中的混合物于60 °C 攪拌過夜。混 合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并萃取物，用鹽水洗滌（50mL)，經硫 酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到⑵-4_((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3_ (三氟甲基)苯基)_2,4_二氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)氨基)-2_甲基丙基)氨基)-2_ (三氟甲基)芐腈，為棕色固體（1.58,59%)，將其未經進一步純化用于下一步驟。1^化51)111/ z:660.1[M+H]+〇
[0323] 步驟(：.（2)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-2, 4_二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基） 節腈
[0324] 將(Z)-4-((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_ 二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-2_甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈(500mg， 0 ? 76mmo 1)、焦碳酸二叔丁酯(5mL)和DMAP(50mg)在二氯甲燒（1 OmL)中的混合物于室溫攪拌 過夜。反應混合物倒入水（20mL)中，用二氯甲烷（20mL x 2)萃取。合并萃取物，用鹽水 (30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到（Z)-4-(3-(4-(5,5_二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧代咪唑烷-1-基） 丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈，為白色固體(40mg， 8%)。咕匪1?(5001泡，0150-(16)8(口口111)8.38(8，111)，8.36(s，lH)，8.23(d，J=1.5Hz，lH)， 8.08-8.12(m,2H) ,7.79(d ,J = 7.0Hz,lH),5.50-5.59(m,2H) ,4.22(d ,J = 5.2Hz , 2H) ,4.02 (d,J=5.2Hz,2H),3.76(s,2H),3.36(s,3H),1.50(s,6H),1.36(s,6H)；LCMS(ESI)m/z: 686.1[M+H] +〇
[0325] 實施例10: (Z)-4_(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基）苯基）_ 2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0326] 步驟A.Nl-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基）乙烷-1,2-二胺
[0327] 將4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯（lg，3.3mmol)、乙烷-1，2-二胺(993mg， 16.6mmo 1)和碳酸鉀（1.37g，9.9mmo 1)在DMF(5mL)中的混合物于100 °C攪拌過夜。反應混合 物用水(40mL)淬滅，用Et0Ac(40mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過 濾，在減壓下濃縮，得到Nl-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基）乙烷-1，2-二胺，為白色 固體（TOOmgJS^hLCMSUSDm/zJSS.UM+H]'
[0328] 步驟B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨 基）乙基)氨基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0329] 將Nl-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）乙烷-1,2-二胺（700mg，2.5mmol)、 (Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐 腈(955mg，2.5mmo 1)和碳酸鉀（514mg，3.7mmo 1)在DMF(5mL)中的混合物于室溫攪拌2小時。 反應混合物用水(20mL)淬滅，用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉 干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc(10 % )作為洗脫溶劑純 化，得到（Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）氨基）乙 基）氨基）丁-2-烯-1-基）_2,5_二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體 (250mg,16%)〇LCMS(ESI)m/z:632.2[M+H] + 〇
[0330] 步驟C.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-2_ 氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0331] 向（Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)氨基） 乙基）氨基）丁-2-烯-1-基）_2,5_二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈（80mg， 0.13mmo 1)和三光氣（49mg，0.17mmo 1)在THF (3mL)中的混合物中加入三乙胺（2滴）。混合物 于室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到 (Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基）-2_氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基）-2,5_二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體（9mg， Mffi(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)8.55(d，J = 2.5Hz，lH)，8.32(d，J= 10.5Hz，1H)， 8.20(d，J = 2.0Hz，lH)，8.15((1，了=11.5泡，11〇,8.05((1(1，了=12.5和2.0他，11〇,7.76((1，了 =11.5和2.5他，111)，5.60-5.69(111，211)，4.18((1，了 = 7.5他，211)，4.05((1，了 = 8.5他，211)， 3.95(t，J=10.0Hz，2H)，3.56(t，J=10.0Hz，2H)，3.24(s，3H)，1.49(s，6H);LCMS(ESI)m/z: 658.1[M+H] +〇
[0332] 實施例ll:(Z)-4-(3-(4-(3_(3-氯-4_(甲基磺酰基）苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基) 丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0333] 步驟A.(Z)-(2-((4-(3-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-2,4-二氧代咪 唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基）乙基)氨甲酸叔丁基酯
[0334] 將 2-氨基乙基氨甲酸叔丁基酯(7481^，4.7111111〇1)、（2)-4-(3-(4-氯丁-2-烯基)-4， 4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三氟甲基)芐腈（1.2g，3. lmmol)和碳酸鉀（1.3g， 9.35mmo 1)在DMF(7mL)中的混合物于室溫攪拌過夜。反應混合物用水(40mL)淬滅，用EtOAc (40mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經 硅膠色譜法采用Et0AC:M e0H(20:l)作為洗脫溶劑純化，得到（Z)-(2-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基）乙基)氨甲 酸叔丁基酯，為白色固體(SOOmgJO^hLCMSUSDm/zjlOlM+H]'
[0335] 步驟B. (Z)-3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑 烷-1-基)丁-2-烯-1-基)_2_氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯
[0336] 將(2)-(2-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑 烷-1-基）丁-2-烯-1-基）氨基）乙基）氨甲酸叔丁基酯（500mg，0.98mmol)、CDI(198mg， 1.18mmol)和碳酸鉀(406mg，2.95mmol)在DMF(5mL)中的混合物于50°C攪拌過夜。反應混合 物用水（30mL)淬滅，用EtOAc (25mL x 3)萃取。合并萃取物，用水（15mL)洗滌，經硫酸鈉干 燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用EtOAc:石油醚（1:1)作為洗脫溶劑純化， 得到（Z)-3-(4-(3-(4-氰基_3_(三氟甲基）苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基） 丁-2-烯-1-基)-2_氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體GSOmgJO^hLCMSCESDm/ z:480.1[M-56+l]+。
[0337] 步驟C. (Z)-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0338] 將(Z)-3-(4-(3-(4-氰基- 3-(三氟甲基）苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷- 1- 基)丁-2-烯-1-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(400mg，0.75mmol)和TFA(lmL)在二 氯甲烷(4mL)中的溶液于室溫攪拌2小時。向反應混合物中加入二氯甲烷，用NaHC0 3水溶液 (15mL)和水（15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-2， 5_二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈， 為白色固體（250mg，76 % )。LCMS(ESI )m/z: 436 ? 1 [M+H]+。
[0339] 步驟D.(Z)-4-(3-(4-(3_(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)_2_氧代咪唑烷-1-基）丁- 2- 烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0340] 將(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基） 咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈（15〇11^，0.34111111 〇1)、4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基）苯 (93mg，0.34mmol)、碳酸艷（337mg, 1.03mmol)、Pd2(dba)3(20mg)和Xantphos(40mg)在甲苯 (5mL)中的混合物于95 °C攪拌過夜。反應混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc (20mL x 3)萃取。 合并萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化， 得到(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體(2111^，10%)。 111 NMR(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)8.33(d，J = 8.5Hz，lH)，8.20(d，J=1.5Hz，lH) ,8.04-8.06(111， 2H)，7.95(d，J = 9.0Hz，lH)，7.65(d，J = 9 ?0和2.0Hz，1H) ,5.68-5.70(111，1H)，5.58-5.59(m， 1H)，4.17(d，J = 6.0Hz，2H)，4.04(d，J = 7.0Hz，2H)，3.90(t，J = 8.0Hz，2H)，3.53(t，J = 8.0Hz,2H),3.31(s,3H),1.49(s,6H)〇LCMS(ESI)m/z:624.1[M+H]+〇
[0341] 實施例 12:(2)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0342] 步驟A.4_(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
[0343] 于-78°C向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（5g，27mmol)在THF(50mL)中的溶液中 加入LiHMDS在THF( 1.0M，29mL，29mmol)中的溶液。攪拌20分鐘后，滴加 Tf 2NPh(11.5g， 32mmo 1)在THF(20mL)中的溶液。混合物于室溫攪拌1小時，用水（1 OOmL)淬滅。分離有機層， 經硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚作為洗脫溶劑純化， 得到4_(((三氟甲基）磺酰基）氧基）_2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(((三氟甲 基)磺酰基)氧基)_2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，為白色固體(3g，36%)。 LCMS(ESI)m/z:262?0[M-56+H] +。
[0344] 步驟B. 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吡 咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
[0345] 將4_(((三氟甲基)磺酰基)氧基)_2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(((三 氟甲基)磺酰基)氧基)_2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯（lg，3.15mm 〇l)、4,4,4'，4'，5， 5,5'，5'_八甲基-2,2'_雙（1，3,2_二氧雜硼雜環戊烷）（88〇11^，3.47111111〇1)、乙酸鉀（92711^， 9 ? 46mmol)、Pd(dppf )2Cl2( 100mg)和dppf (75mg)在1，4_二噁燒（10mL)中的混合物于80°C攬 拌過夜。反應混合物在減壓下濃縮。殘余物在水（10mL)和EtOAc (20mL)之間分配。分離有機 層，用鹽水（10mL)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油 醚作為洗脫溶劑純化，得到4_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2，3-二 氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2， 5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，為白色固體(SOOmgje^hLCMSCESDm/z: 240.2[M-56+H]+。
[0346] 步驟C.4-(4_氰基-3_(三氟甲基)苯基)-2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
[0347] 將4-(4，4，5，5-四甲基―丨， 3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基）-2，5-二氫-1H-吡 略-1-甲酸叔丁基酯（770mg，2.61mmol)、4_碘_2_(三氟甲基）節腈（775mg，2.61mmol)、碳酸 鉀（1 ? 08g，7 ? 83mmo 1)和Pd (PPh3) 4 (1 OOmg，0 ? 09mmo 1)在 1，4-二噁烷(5mL)中的混合物于 90 °C 攪拌過夜。反應混合物在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用EtOAc:石油醚（1:10)作為 洗脫溶劑純化，得到4_(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)-2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯 和3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)-2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，為白色 固體(400mg，45%)，將其未經進一步純化用于下一步驟。LCMS(ESI)m/z:283.1[M-56+H] +。
[0348] 步驟D.3-(4_氰基-3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[0349] 將4-(4_氰基-3-(三氟甲基）苯基)-2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(4_ 氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯（370mg，1.10mmol)和Pd/C (100mg)在THF(8mL)中的混懸液在氫氣下于室溫攪拌2小時。將反應混合物過濾，濾液濃縮， 得到3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，為白色粉末(350mg，94%)， 將其未經進一步純化用于下一步驟。LCMS(ESI )m/z: 285.1 [M-56+H] +。
[0350] 步驟E.4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0351] 向3-(4_氰基_3_(三氟甲基）苯基）吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（340mg，1.0mmol)在1， 4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入HC1在1，4-二噁烷中的溶液(4.0M，2mL)，于室溫攪拌2小時。 反應混合物在減壓下濃縮，得到4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽，為白色固體 (35〇11^，94%)，將其未經進一步純化用于下一步驟。1^1^(￡31)111/2:241.0[]\1+11] +。
[0352] 步驟？.（2)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代 咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0353] 將 4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽（l60mg，0?67mmol)、（Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基）-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）-芐腈（256mg， 0.67mmo 1)和碳酸鉀（138mg，lmmo 1)在DMF(3mL)中的混合物于60°C攪拌4小時。反應混合物 過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(l-(4-(3-(4-氰基_3_(三 氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三 氟甲基）芐腈，為白色固體（3111^，7.9%)。111匪1?(5001取，0150-(16)8(口口111)8.32((1，了 = 8.5Hz，lH)，8.19(d，J=1.5Hz，lH)，8.10(d，J = 8.5Hz，lH)，8.04((1(1，了 = 8.5和1.5抱，11〇， 7.92(s，lH)，7.84(d，J = 8Hz，lH)，5.68(m，lH)，5.56(m，lH)，4.10(d，J = 6Hz，2H)，3.55(m， 1H)，3.28(d，J=6.5Hz，2H)，2.85-2.87(m，2H)，2.59-2.66(m，2H)，2.32-2.34(m，lH)，1.75 (m,lH),1.47(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:590.3[M+H] +〇
[0354] 實施例13:(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1 _基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0355] 步驟A.(E)-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0356] 將4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(3g，9.9mmol)和丙烯酸乙基酯（1.29g， 12.87111111〇1)、1((從〇(1.4578，14.85臟〇1)和？(1((^(3)2(5011^)在01^(301111)中的溶液在氮氣下 于120°C攪拌5小時。反應混合物用水(50mL)淬滅，用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用 水（15mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用EtOAc:石油 醚（1:1)作為洗脫溶劑純化，得到(E)-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基 酯，為白色固體(S.lgJTJ^hLCMSCESDm/zJSS.OEM+H]'
[0357] 步驟B.3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_4_硝基丁酸乙基酯
[0358] 于0°C向（￡)-3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）丙烯酸乙基酯（28， 6.2 lmmo 1)在CH3N02 (1 OmL)中的溶液中滴加 DBU(0.78g，6.2 lmmo 1)，于室溫攪拌3小時。反應 混合物在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:Et0Ac(l:2)作為洗脫溶劑純化，得 到3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4_硝基丁酸乙基酯，為黃色固體（1.5g，63%)。 LCMS(ESI)m/z:406.0[M+Na]+。
[0359] 步驟C.4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0360] 于8°C向3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-4_硝基丁酸乙基酯（1.3g， 3 ? 39 lmmo 1)在AcOH( 20mL)溶液中加入Fe粉末（1 ? 89g，33 ? 9mmo 1)。混合物于120 °C攪拌3小 時。反應混合物用IN HC1溶液(20mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并萃取物，用水 (20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用DCM:甲醇（20: 1)作為洗脫溶劑純化，得到4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮，為白色 固體（lgJS.Q^hLCMSUSDm/zJOS.OtM+H]'
[0361] 步驟D.(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基）吡 口名?丈完_2_酉同
[0362] 于0°C向4-(4_甲磺酰基_3_(三氟甲基）苯基）吡咯烷-2-酮（2g，6.51mmol)在THF (20mL)中的溶液中加入NaH(60%，在礦物油中，1.04g，26mmol)。待混合物于0°C攪拌40分鐘 后，加入(Z)-l，4-二氯丁-2-烯(4.07g，32.54mmol)。混合物于室溫攪拌16小時，在減壓下濃 縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc (1:1)作為洗脫溶劑純化，得到(Z) -1-( 4-氯丁- 2-烯-1-基）-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）吡咯烷-2-酮，為白色固體（1.7g， 66% ) 〇LCMS(ESI)m/z: 396.0. [M+H] + 〇
[0363] 步驟E.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0364] 將⑵-^(4-氯丁-2-烯-1-基)-4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮（4〇11^，0.1〇111111〇1)、4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈 (30mg，0 ? lOmmol)和Cs2C〇3(66mg，0 ? 20mmol)在DMF( lmL)中的混合物于70°C 加熱1 ? 5小時。反 應混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_ 二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體UOmgJO.l%)。 1!! Mffi(500MHz， CDCl3)S(ppm)8.28(d，J = 8.2Hz，lH)，8.00(s，lH)，7.99(dd，J= 1.7和8.44Hz，lH)，7.92(d， J = 8.4Hz，lH)，7.74(s，lH)，7.65(d，J = 8.1Hz，lH)，5.60-5.74(m，2H)，4.07-4.24(m，4H), 3.91(^ = 9.6抱，11〇,3.72-3.80(111，11〇,3.49((1(1，了 = 6.3和9.9抱，11〇,3.19(8,31〇,2.96 (dd，J=17.(^P = 7.5Hz，lH)，2.57(dd，J=17.(^P7.5Hz，lH)，1.57(s，6H);LCMS(ESI)m/z: 657.1[M+H] +〇
[0365] 實施例14:(Z)-4-(3-(4-(4_(3-氯-4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基) 丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0366] 步驟A.(E)-3_(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0367] 將4-溴-2-氯-卜（甲基磺酰基）苯（3g，ll. lmmol)、丙烯酸乙基酯（1.45g， 14.47mmol)、K0Ac( 1 ? 64g，16 ? 70mmol)和Pd(0Ac)2( 125mg,0 ? 556mmol)在DMF(50mL)中的溶 液在氮氣下于120°C攪拌5小時。反應混合物用水（150mL)淬滅，用EtOAc(50mL x 2)萃取。合 并萃取物，用水(15mL x 2)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法 采用EtOAc:石油醚（1:2)作為洗脫溶劑純化，得到(E)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)丙烯 酸乙基酯，為白色固體(SJgjg.e^hLCMSUSDm/zJSg.OtM+H]'
[0368] 步驟B.3-(3_氯-4_(甲基磺酰基)苯基)_4_硝基丁酸乙基酯
[0369] 于0°C向（E)-3_(3-氯_4_(甲基磺酰基）苯基）丙烯酸乙基酯（38，10.39111111 〇1)在 CH3N〇2( 15mL)中的溶液中滴加 DBU(1.58g，10.39mmol)，于室溫攪拌3小時。反應混合物在減 壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:Et0Ac(l:2)作為洗脫溶劑純化，得到3-(3_氯_ 4-(甲基磺酰基）苯基）-4_硝基丁酸乙基酯，為黃色固體UJgjO.SS^hLCMSUSDm/z: 350.1[M+H]+〇
[0370] 步驟C.4-(3_氯-4_(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0371] 于8°C向3-(3_氯_4_(甲基磺酰基）苯基）-4_硝基丁酸乙基酯（2g，5.717mmol)在 AcOH(20mL)中的溶液中加入Fe粉末(3.2g，57.17mmo 1)。混合物于120°C攪拌3小時。反應混 合物用IN HC1溶液（20mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并萃取物，用水（20mL)洗 滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用DCM:甲醇(20:1)作為洗 脫溶劑純化，得到4-(3_氯_4_(甲基磺酰基）苯基）吡咯烷-2-酮，為白色固體（1.3g， 83.06%) 〇LCMS(ESI)m/z: 274.1 [M+H] + 〇
[0372] 步驟D ? (Z) -4_( 3-氯-4_(甲基磺酰基)苯基)-1 _(4-氯丁-2-烯-1 -基)吡咯烷-2-酮
[0373] 于〇°C向4-(3_氯-4-(甲基磺酰基）苯基）吡咯烷-2-酮（1 ? 2g，2 ? 75mmol)在THF (20mL)中的溶液中加入NaH(60%，在礦物油中，0.703g，17.58mmol)。待混合物于0°C攪拌40 分鐘后，加入(Z)-l，4-二氯丁-2-烯(2.75 8,21.98111111〇1)。混合物于室溫攪拌16小時，在減壓 下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚:Et0Ac(3:l)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-氯-4-(甲基磺酰基）苯基）-1-(4_氯丁-2-烯-1-基）吡咯烷-2-酮，為無色油（0.6g， 45.33%)〇LCMS(ESI)m/z:362.0[M+H] + 〇
[0374] 步驟E.(Z)-4-(3-(4-(4_(3-氯-4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0375] 將（Z)-4_(3-氯_4_(甲基磺酰基）苯基氯丁-2-烯-1-基）吡咯烷-2-酮 (12〇11^，0.33111111〇1)、4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈 (98.5mg，0.331mmol)和 Cs2C03(216mg，0.66mmol)在 DMF(lmL)中的溶液于 70°C 加熱1.5 小時。 反應混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代 咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體（10711^，51.84%)。 111匪1?(5001抱，0)(：13)8 (口口111)8.13(8，111)，8.11((1，了 = 8.2泡，111)，7.99((1(1，了 = 1.6和8.4泡，111)，7.92((1，了 = 8.4Hz,lH),7.73(s,lH),7.33(d,J=8.1Hz,lH),5.60-5.74(m,2H),4.08-4.24(m,4H),3.86 (t，J = 9.5Hz，lH)，3.62-3.70(111，11〇,3.46((1(1，了 = 6.3和9.8抱，11〇,3.27(8,31〇,2.92((1(1， J = 9.2和 16.9Hz, lH)，2.56(dd, J = 7.4和 16.9Hz, lH)，1.57(s，6H);LCMS(ESI)m/z:623.1[M +H] +。
[0376] 實施例15:(Z)-5,5-二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基）苯基)-1-(4_(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基）丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
[0377] 步驟A.(Z)-5,5_二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基）苯基)-1-(4-(4-(4_ (甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
[0378] 將5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）咪唑烷-2,4-二酮 (15311^，0.435111111 〇1)、（2)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基）-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯 基）啦咯烷-2-酮（17 2mg，0 ? 435mmo 1)和Cs2C〇3 (284mg，0 ? 87 lmmo 1)在DMF (2mL)中的混合物于 70°C攪拌1.5小時。混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到(Z)-5， 5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟 甲基）苯基）-2_氧代吡咯烷-1-基）丁-2-烯-1-基）咪唑烷-2,4-二酮，為白色固體（5mg， 2% )。咕匪1?(5001泡，〇〇3〇0)5(口口111)8.39((1，了 = 8.7抱，11〇 ,8.26-8.28(111，2H)，8.12(d，J = 8.6Hz,lH),7.93(s,lH),7.87(d,J=8.8Hz,lH),5.77-5.82(m,lH),5.65-5.70(m,lH), 4.21-4.25(m,4H),3.96-4.00(m,2H),3.59-3.63(m,lH),3.26(s,3H),3.22(s,3H),2.92-2.97(m,lH),2.2.61-2.66(m,lH),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:710.2[M+H] +〇
[0379] 實施例16:(2)-4-(1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-3-羥基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0380] 步驟A.3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)_3_羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[0381] 于0 °C向4-碘-2-(三氟甲基）芐腈(946mg，2 ? 70 2mmo 1)在THF (5mL)中的混合物中加 入BuLi在己烷中的溶液（1.29mL，3.25mmo 1)，在氮氣下攪拌1小時。于0 °C向混合物中加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg，2.702mmol)在THF( 5mL)中的溶液，于室溫攪拌4小時。 反應混合物用H20(20mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取（20mL x 2)。合并萃取物，用鹽水洗滌 (20mL)，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)-3_羥基 吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體UeSmgJS^hLCMSUSDm/zJOl.OEM-Se+H]'
[0382] 步驟B.4-(3_羥基吡咯烷-3-基)-2_(三氟甲基)芐腈
[0383] 于-20°C向3_(4_氰基_3_(三氟甲基）苯基）_3_羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 (368mg，1 ? 03mmo 1)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，于室溫攪拌過夜。反應混合 物用二氯甲燒（20mL)稀釋，用NaHC0 3水溶液（20mL)和水（20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾， 在減壓下濃縮，得到4_(3_羥基吡咯烷-3-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體（258mg， 97%)〇LCMS(ESI)m/z:257.0[M+H] + 〇
[0384] 步驟C.(Z)-4-(l-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5_二甲基-2,4-二氧代 咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-3-羥基吡咯烷-3-基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0385] 將4-( 3-羥基吡咯烷-3-基）-2-(三氟甲基）芐腈（150mg，0 ? 586mmol)、3-(3-氯-4-(甲基磺酰基）苯基)-l_((Z)-4-氯丁-2-烯-1-基）-5,5_二甲基咪唑烷-2,4-二酮（260mg， 0.644mmo 1)和K2C03 (162mg，1.172mmo 1)在DMF (4. OmL)中的混合物于室溫攪拌過夜。反應混 合物過濾，濾液濃縮。殘余物經制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(l-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰 基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-3_羥基吡咯烷-3-基)-2_ (三氟甲基）芐腈，為白色固體（MmgJ^^HNMRGOOMHz^DfDWppnOSJWsJHhS.lS (t ,J = 8.0Hz,2H) ,8.08(s,lH) ,8.00(d ,J = 8.0Hz,lH) ,7.90(s,lH) ,7.75(d,J = 7.5Hz, 1H) ,5.58-5.65(m,2H) ,4.09(dJ = 4.7Hz,2H),3.41(s,3H),3.30(d,J = 6.2Hz,2H),2.96-3.02(m,2H),2.69-2.76(m,2H),2.10-2.11(m,2H),1.46(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:625.1[M+H ]+ 〇
[0386] 實施例 17:(Z)-4-(3-(4-(5_(3-氯-4_(甲基磺酰基)苯基)-l，l-二氧化-1,2,5-噻 二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0387] 步驟 A.(Z)-4-(3-(4_((2-氨基乙基)氨基)丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧 代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0388] 將(Z)-2-((4-(3-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基）乙基氨甲酸叔丁基酯(700mg，1.37mmol)和TFA( 2mL)在二氯甲烷 (8mL)中的溶液于室溫攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHC03溶液(30mL)淬滅，用二氯甲烷 萃取。合并萃取物，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到(Z)-4-(3-(4-((2-氨基乙基） 氨基）丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三氟甲基)芐腈，為白色 固體 GOOmgJl^hLCMSCESDm/zMlOJEM+H]'
[0389] 步驟 B.(Z)-4-(3-(4-(l，l-二氧化-l，2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0390] 將(Z)-4-(3-(4-((2-氨基乙基)氨基）丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪 P坐燒-1-基)-2-(三氟甲基）節腈（300mg，0.73mmol)和硫酸二酰胺（141mg, 1.47mmol)在吡啶 (5 m L)中的混合物于10 0 °C攪拌過夜。反應混合物在減壓下濃縮。殘余物經制備型T L C (EtOAc)純化，得到(Z)-4-(3-(4-(l，l-二氧化-1，2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4， 4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體(6〇11^，17%)。^1^ (ESI)m/z:472.1[M+H] +〇
[0391] 步驟C.(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1，1_二氧化-1,2,5-噻二 唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0392] 將(Z)-4-(3-(4_(l，l-二氧化-1，2,5-噻二唑烷-2-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲 基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈(60mg，0.13mmo 1)、4-溴-2-氯-1 -(甲基磺 醜基）苯（35mg，0 ? 1 4mmo 1)、碳酸艷（124mg，0 ? 38mmol)、Pd2(dba)3( 10mg)和xantphos(20mg) 在甲苯（3mL)中的混合物于95°C攪拌過夜。反應混合物用水（15mL)淬滅，用Et0Ac(15mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經制 備型HPLC純化，得到(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-1，1_二氧化_1，2,5_噻 二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈， 為白色固體（gmgjl%)。 1!! NMR(500MHz，CDCl3)S(ppm)8.12-8.14(m，2H)，7.98(dd，J = 8.5 和2.0抱，11〇,7.92((1，了 = 9抱，11〇,7.34((1，了 = 2.5抱，11〇,7.21((18，了 = 9.0和2.5抱，11〇， 5.76-5.80(m,2H) ,4.13(d ,J = 6.5Hz , 2H), 3.98(d ,J = 6.5Hz , 2H), 3.90(t ,J = 6.5Hz , 2H), 3.65(t,J=6.5Hz,2H),3.25(s,3H),1.57(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:660.0[M+H] +〇
[0393] 實施例18:(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0394] 步驟八.（2)-4-(3-(4-(4-溴-1!1-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二 氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0395] 將(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三 氣甲基)節臆(500mg, 1 ? 3mmol)、4-漠-1H-味挫（191mg, 1 ? 3mmol)和K2C〇3(359mg,2? 6mmol)在 DMF(5mL)中的混合物于室溫攪拌5小時。反應混合物倒入水（20mL)中，用乙酸乙酯萃取 (20mL x 3)。合并萃取物，用鹽水（30mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到 (Z)-4-(3-(4-(4-溴-1H-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體( 600mg，93%)。LCMS(ESI)m/z:496?l[M+H] +。
[0396] 步驟B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0397] 將(2)-4-(3-(4-(4-溴_111-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代 咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈(500mg，lmmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基）-l，3,2-二氧雜硼雜環戊烷（350mg，lmmol)、K 2C03(276mg，2mmol)和Pd (PPh3)4(55mg，0.046mmol)在1,4-二噁燒(6mL)和水（lmL)中的混合物在氮氣氣氛下于90°C 攪拌過夜。反應混合物倒入水（10mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并萃取物，用鹽水 (20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮。殘余物經硅膠色譜法采用石油醚：乙酸乙 酯（1:1)作為洗脫溶劑純化，得到⑵-4_(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟 甲基）苯基)-lH-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐 腈，為白色固體（82mg，13%)< 31HNMR(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)8.33(d，J = 8.4Hz，lH) ,8.28 (s，lH)，8.24(d，J = 8.2Hz，lH)，8.22(s，lH)，8.19(d，J = 8.4Hz，lH)，8.17(s，lH)，8.06(d，J = 8.1Hz，lH)，7.89(s，lH)，5.76(m，2H)，4.90(d，J = 6.1Hz，2H)，4.24(d，J = 5.6Hz，2H)， 3.29(8,31〇，1.51(8,61〇;勵￡5￥:在4.9(^口111(21〇和8.17&7.89口口111(咪唑的兩個0〇之間存在 相關性；LCMS(ESI )m/z: 640 ? 1 [M+H] +。
[0398] 實施例 19:(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0399] 步驟 A.(Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(二氟甲基)節腈
[0400] 將疊氮化鈉（50511^，7.77111111〇1)、（2)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2， 5_二氧代咪唑烷-1-基)_2-(三氟甲基)-芐腈（1.00g，2.59mmol)在干燥DMF(35mL)中的混合 物于室溫攪拌1 〇mn。反應混合物用乙酸乙酯（1 OOmL)稀釋，用水(30mL x2)和鹽水(30mL)洗 滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到(Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)-4,4_二 甲基_2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈，為黃橙色油(TgOmgJS^hLCMSCESI) m/z:505，ll[M+TFA]+〇
[0401 ]步驟 B.(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1，2,3-三唑-1-基) 丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0402]在玻璃試管中，向新鮮合成的（Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)_4,4_二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈（108mg，0 ? 275mmo 1)在甲苯（lmL)中的混合物 中加入苯基乙炔（31yL，0.275mmol)和DiPEA(50yl，0.275mmol)。混合物于室溫攪拌5分鐘， 加入碘化銅（l〇mg，0.052mmo 1)。將試管密封，攪拌過夜。將反應物用二氯甲烷(5mL)稀釋，吸 收在硅膠上，在減壓下除去溶劑。所吸收的殘余物經硅膠色譜法采用庚烷：乙酸乙酯(0%至 80%，在乙酸乙酯中）的梯度作為洗脫溶劑純化，得到（2)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4_苯基-1H-1，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈，為無 色樹脂（5711^，42%)。 1顯]\?(40冊1^，01^0-(16)5(??111)8.58(8，111)，8.32((13 = 8泡，111)， 8.22(s,lH),8.06(d,J=8Hz,lH),7.33-.7.85(m,5H),5.82(m,2H),5.28(d,2H),4.26(d, 2H),1,50(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:494,48[(M+H] +
[0403]實產^:(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0404]步驟厶.（2)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1!1-1，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0405] 在玻璃試管中，向新鮮合成的（Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)_4,4_二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈（108mg，0 ? 275mmo 1)在甲苯（lmL)中的混合物 中加入3,4-二氯苯基乙炔(49mg，0.275mmol)和DiPEA(50iil，0.275mmol)。混合物于室溫攪 拌5分鐘，向混合物中加入碘化銅（1 Omg，0.052mmo 1)。將試管密封，攪拌過夜。將反應物用二 氯甲烷(5mL)稀釋，吸收在硅膠上，在減壓下除去溶劑。所吸收的殘余物經硅膠色譜法采用 庚烷：乙酸乙酯(0%至100%，在乙酸乙酯中）的梯度作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4_ 二氯苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基）-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑 烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色泡沫（gSmgjg^^HNMRGOOMHz^MSO-deWbpm) 8.73(s,lH),8.32(d ,J = 8Hz,lH) ,8.21 (s, 1H), 8.06(m ,J = 8Hz , 2H), 7.70-. 7.86(2d, 2H), 5.82(m,2H) ,5.29(d ,J = 5.4Hz,2H) ,4.26(d ,J = 4.8Hz,2H) ,l,50(s,6H) ；LCMS(ESI )m/z : 563[(M+H]+
[0406] 實施例 21:((2)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基）-1!!-1，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0407] 步驟A.((Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1_ 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0408] 在玻璃試管中，向新鮮合成的（Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈（108mg，0 ? 275mmo 1)在甲苯（lmL)中的混合物 中加入1-氟-2-甲基苯基乙炔(38yl，0.275mmol)和DiPEA(50yl，0.275mmol)。混合物于室溫 攪拌5分鐘，向混合物中加入碘化銅（10mg，0.052mmo 1)。將試管密封，攪拌過夜。將反應物用 二氯甲烷(5mL)稀釋，吸收在硅膠上，在減壓下除去溶劑。所吸收的殘余物經硅膠色譜法采 用庚烷：乙酸乙酯(0%至80%，在乙酸乙酯中）的梯度作為洗脫溶劑純化，得到（（Z)-4-(3-(4-(4-(4_氟-3-甲基苯基)-lH-l，2，3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧 代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體(86mg，55%)<aHNMR(400MHz，DMS0-d6)S (ppm)8.54(s,lH) ,8.32(d ,J = 8Hz , 1H), 8.21 (s, 1H) ,8.06(d ,J = 8Hz , 1H) ,7.18-7.77(3m, 3H),5.82(m,2H),5.27(d ,J = 5.2Hz,2H) ,4.25(d ,J = 4.8Hz , 2H), 2.27(s, 3H), 1,50(s ,6H) 〇 LCMS(ESI)m/z:527?1[(M+H]+
[0409]實施例 22:(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-lH-l,2,3-三唑-1-基) 丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈 [0410] 步驟A.2-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基)芐腈
[0411] 向4-碘-2-(三氟甲基）芐腈（380mg，1 ? 25mmo 1)在四氫呋喃（8mL)中的混合物中在 氮氣下加入乙炔基三甲基甲硅烷（256111，2.5臟〇1)、碘化銅（5011^，0.25臟〇1)、三乙胺（53(^ 1，3.751111]1〇1)和?(1(]12(?113)2(4211^，0.061]11]1〇1)，混合物于室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入 水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并萃取物，用飽和Na2C03水溶液(20mL)和鹽水 (20mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到棕色殘余物。殘余物經硅膠色譜法采 用庚烷：乙酸乙酯（0%至25%，在乙酸乙酯中）的梯度作為洗脫溶劑純化，得到（2-(三氟甲 基)-4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基）芐腈，為無色油（300mg，90 % )。iHNMR( 400MHz，DMS0-d6) 8(ppm)8.16(d ,J = 8Hz,lH),8.03(s,lH) ,7.94(d ,J = 8Hz , 1H) ,0.26(s ,9H) ,LCMS(ESI )m/z: 無電離，無 ESI信號。
[0412] 步驟B. 4-乙炔基-2_(三氟甲基)芐腈
[0413]向2-(三氟甲基）-4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基）芐腈（1.38,4.86!11 111〇1)在甲醇 (25mL)中的混合物中加入K2C〇3(l. 18g，8.51mmol)，混懸液于室溫攪拌3小時。在中等減壓下 除去溶劑(預期產物是揮發性的），殘余物在二氯甲烷（10mL)中稀釋，用飽和Na 2C03水溶液 (10mL)、然后用鹽水（10mL)洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到4-乙炔基_2_(三 氟甲基）芐腈，為白色固體（880mg，93%)將其未經進一步純化用于下一步驟。 1HNMR (400MHz,DMS0-d6)8(ppm)8.19(d,J = 8Hz,lH),8.08(s,lH),7.99(d,J = 8Hz,lH) ,4.80(s, lH),LCMS(ESI)m/z:無電離，無 ESI 信號。
[0414] 步驟C. (Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0415] 在玻璃試管中，向新鮮合成的（Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)_4,4_二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈(400mg，1.02mmo 1)在甲苯(5mL)中的混合物 中加入4-乙炔基_2_(三氟甲基）芐腈（200mg，1.02mmol)和DiPEA(180yl，1.02mmol)。混合物 于室溫攪拌5分鐘，向混合物中加入碘化銅(20mg，0.102mmol)。將試管密封，攪拌過夜。將反 應物用二氯甲烷(20mL)稀釋，吸收在硅膠上，在減壓下除去溶劑。所吸收的殘余物經硅膠色 譜法采用庚烷：乙酸乙酯(30%至75%，在乙酸乙酯中）的梯度作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(4_氰基 _3_(三氟甲基)苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二 甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色泡沫（24611^，41%)。111匪1? (400MHz,DMS0-d6)8(ppm)8.99(s,lH),8.04-8.39(m,6H),5.83-5.85(m,2H),5.33(d,J= 5.2Hz,2H),4.26(d,J=4.4Hz,2H),l,51(s,6H)〇LCMS(ESI)m/z:588[(M+H] +
[0416] 本發明的化合物的藥理學研究
[0417] 抗增殖活性的測定：
[0418] 1.對完全培養基中的LNCaP的抗增殖活性
[0419] 通過應用以下實驗程序測定本發明的化合物對完全培養基中的LNCaP的抗增殖活 性：
[0420] LNCaP細胞類型(ATCC，1740)源自前列腺癌。該細胞系表達雄激素受體，并且是激 素依賴性的。
[0421]在以下完全培養基中進行LNCaP系的維持：RPMI、10 %胎牛血清、2mM谷氨酰胺、 100U/ml青霉素、0.1mg/ml鏈霉素和0.01M HEPES、lmM丙酮酸鈉、40%D-葡萄糖。
[0422] ?接種平板：
[0423] 在涂有聚-D-賴氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以20,000個細胞/孔在90yl 完全培養基中接種LNCaP系。
[0424] ?處理細胞:接種后24小時，用10iil/孔稀釋于培養基中的化合物處理細胞。所用 濃度如下 ：lnM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。將細胞在37°C、5%⑶2下孵育144小 時。
[0425] ?讀數:孵育6天后，通過Cell-Titer-Gl〇W(CTG)發光細胞存活分析測定了細胞增 殖。
[0426] ?結果:一式兩份進行實驗，將最好的化合物測試兩次。計算了 50%抑制細胞增殖 的濃度值(IC5〇)。
[0427] 前面所述的實施例1至22的化合物對培養基中的LNCaP細胞均具有低于或等于 5000nM 的 ICso。
[0428] 在那些化合物中，以下實施例的化合物對培養基中的LNCaP細胞具有低于1500nM 的1。5〇:1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、15、16、17、18、19、21和22 〇
[0429] 以下實施例的化合物對培養基中的LNCaP細胞具有低于500nM的IC5Q: 1、2、4、5、6和 8〇
[0430] 2.對完全培養基中的DU-145的抗增殖活性
[0431] DU145是不表達雄激素受體的前列腺癌細胞系。將其用于評價化合物對表達雄激 素受體的細胞的選擇性。預期的是，化合物沒有活性。
[0432] ?在涂有聚-D-賴氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以800個細胞/孔在90yl 完全培養基中接種DU145系細胞(ATCC HTB-81)。
[0433] ?處理細胞:接種后24小時，用lOiil/孔稀釋于培養基中的化合物處理細胞。所用 濃度如下：lnM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。將細胞在37°C、5%⑶2下孵育144小 時。
[0434] ?讀數:孵育6天后，通過Cell-Titer-Gl〇W(CTG)發光細胞存活分析測定了細胞增 殖。
[0435] ?結果:一式兩份進行實驗，將最好的化合物測試兩次。計算了 50%抑制細胞增殖 的濃度值(IC5〇)。
[0436] 以下實施例的化合物對DU145細胞不具有可測得的IC5Q，這意味著不具有抗增殖活 性：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17〇
[0437] 3.對完全培養基中的VCaP的抗增殖活性
[0438] ?在涂有聚-D-賴氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以20000個細胞/孔在90y 1完全培養基中接種VCaP系的細胞(ATCC CRL-2876)。
[0439] ?處理細胞:接種后24小時，用10iil/孔稀釋于培養基中的化合物處理細胞。所用 濃度如下：lnM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。將細胞在37°C、5%⑶2下孵育144小 時。
[0440] ?讀數:孵育9天后，通過Cell-Titer-Gl〇W(CTG)發光細胞存活分析測定了細胞增 殖。
[0441] ?結果:一式兩份進行實驗，將最好的化合物測試兩次。計算了 50%抑制細胞增殖 的濃度值(IC5〇)。
[0442] 前面所述的實施例1、3、4、5、6、10、11、12、13、14、15和16的化合物對培養基中的 VCaP細胞具有低于或等于5000nM的IC50。
[0443] 在那些化合物中，以下實施例的化合物對培養基中的VCaP細胞具有低于1500nM的 1〇5〇:1、4、5、6、11、15和16〇
[0444] 實施例5的化合物對培養基中的VCaP細胞具有低于500nM的IC50。
[0445] 雄激素受體的蛋白質表達的測量
[0446] 將LNCaP系的細胞以250萬個細胞/10cm培養皿的速率接種，在8mlRPMI-1640中維 持4天。孵育4天后，從培養皿除去4ml培養基，小心加入5ml新鮮培養基。lml化合物在完全培 養基中10-倍稀釋，濃度為3X10、至1(T 8M。將細胞用化合物處理另外3天。通過Nuclear Extract試劑盒萃取全細胞蛋白質，通過Bradford Protein Assay進行定量。然后通過 ARELISA試劑盒測定化合物對LNCaP細胞中AR水平的作用。下文列出了實施例的IC50:
[0449] 前面所述的實施例1、2、4、5、6、8、9、10、11、14和15的化合物對培養基中^^&?細胞 中的AR破壞具有低于或等于5000nM的IC50。
[0450] 在那些化合物中，以下實施例的化合物對培養基中LNCaP細胞中的AR破壞具有低 于 1500nM 的比50:1、2、4、5、6、8、9、11、14和15。
[0451 ] 實施例5的化合物對培養基中LNCaP細胞中的AR破壞具有低于500nM的IC50:1、2、 4、5、6、8、11和15〇
[0452] 溶解度的評價:
[0453] 將受試化合物在DMS0中制備成1 OOmM的貯備液。將貯備液一式兩份在1 OOmM磷酸鉀 緩沖液(PH7.4)中稀釋至100yM的靶標濃度，DMS0終濃度為0.1 %。將溶液于室溫在lOOOrpm 振搖1小時，然后于1200rpm離心10分鐘以沉淀出未溶解的顆粒。將上清液轉移至新的試管 中，將樣品進一步如下制備：
[0454] ?未稀釋:5yL上清液至95yL含內標（IS)的ACN中；
[0455] ? 1:10稀釋：10yL上清液至90yL K-緩沖液中，混合，然后轉移5此1:10稀釋樣品至 95yL 含 IS 的 ACN 中；
[0456] ? 1:100稀釋：10yL上清液加入990yL K-緩沖液中，混合，然后轉移5yL 1:100稀釋 樣品至95yL含IS的ACN中；
[0457] 通過LC-MS/MS分析隨標準一起的樣品(未稀釋，1:10稀釋，和1:100稀釋）。
[0458]下文列出了實施例的溶解度：
【主權項】
1. 通式(I)化合物其中， R1是-CN、-S〇2 (打-C6)烷基或-S〇2 (打-C6)環烷基； R2是-CF3或面素原子； R3是(C1-C6)烷基或兩個R3-起形成(C3-C6)環烷基； X是CH或N; Υ?是碳原子、橫酷基或幾基基團，可W理解，碳原子可W任選地被一個或多個(C1-C6)燒 基基團取代； Υ2是碳原子、氮原子，可W理解，碳可W任選地被-0Η基團取代； Υ3是碳原子、氮原子，可W理解，碳原子和氮原子可W任選地被一個或多個(C1-C6)烷基 基團取代； Υ4是碳原子、氮原子或幾基基團，可W理解，碳原子和氮原子可W任選地被一個或多個 (C廣C6)烷基基團取代； R4是Η、烷基、面素、-CN或-S〇2 (打-C6)烷基基團； r5是H、-肌、（Ci-Cs)烷基基團或面素原子； II二I：各自獨立地是單鍵或雙鍵； 或其可藥用鹽。2. 根據權利要求1的化合物，其中Ri是-S〇2(Ci-C6)烷基基團。3. 根據權利要求1的化合物，其中Ri是-CN基團。4. 根據權利要求1-3之一的化合物，其中R2是-CF3。5. 根據權利要求1-4之一的化合物，其中X是CH。6. 根據權利要求1-5之一的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基基團，優選地，R3是甲基基團。7. 根據權利要求1-6之一的化合物，其中R4是-S〇2(Ci-C6)烷基基團。8. 根據權利要求1-6之一的化合物，其中R4是-CN基團。9. 根據權利要求1-8之一的化合物，其中R5是-肌基團。10. 根據權利要求1-9之一的化合物，其中Y4是氮原子。11. 根據權利要求1-9之一的化合物，其中Y4是碳原子。12. 根據權利要求1-11之一的化合物，其中Υ?是碳原子。13. 根據權利要求1-11之一的化合物，其中Υ?是幾基基團。14. 根據權利要求1-13之一的化合物，其中Υ3是碳原子。15. 根據權利要求1-14之一的化合物，其中Υ2是碳原子。16. 根據權利要求1-14之一的化合物，其中Υ2是氮原子。17. 根據權利要求1-16之一的化合物，其為： (Ζ)-4-(3-(4-(4-(4-氯基-3-(Ξ 氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節臘 (Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2,4-二氧代咪 挫燒-1-基)下-2-締-1-基)-lH-化挫-4-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘 (Ζ)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基橫酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基)下-2-締-1-基)咪挫燒-2,4-二酬 (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲臘 (Ζ)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1Η-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲臘 (Ζ)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘 (Ζ)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代咪挫燒- 1-基)下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘 (Ζ)-3-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ 氣甲基)苯基)-2-氧代咪挫燒-1-基)下-2-締-1-基)-5,5-二甲基咪挫燒-2,4-二酬 (Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2,4-二氧代咪 挫燒-1-基)下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2-氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘 (Ζ)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代咪挫燒- 1-基)下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘 (Ζ)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-2-氧代咪挫燒-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節臘 (Z)-4-( 1-(4-(3-(4-氯基-3-(Ξ氣甲基）苯基）-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪挫燒-1- 基)下-2-締-1 -基)化咯燒-3-基)-2-( Ξ氣甲基)節臘 (Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯燒- 1-基)下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘 (Ζ)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-2-氧代R比咯燒-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節臘 (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基橫酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯燒-1-基)下-2-締-1-基)咪挫燒-2,4-二酬 (Z)-4-( 1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基橫酷基）苯基）-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪挫燒-1- 基)下-2-締-1 -基)-3-徑基化咯燒-3-基)-2- (Ξ氣甲基)節臘 (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫燒-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘 (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫燒-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘； (2)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1護1，2,3-^挫-1-基）下-2-締-1- 基)咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘； (Ζ)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1Η-1，2,3-Ξ 挫-1-基）下-2-締-1-基）-4,4-二甲 基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節臘； ((Z)-4-(3-(4-(4-(4-氣-3-甲基苯基)-1Η-1，2,3-Ξ 挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4-二 甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節臘;或 (Z)-4-(3-(4-(4-(4-氯基-3-(Ξ 氣甲基）苯基）-1Η-1，2,3-Ξ 挫-1-基）下-2-締-1- 基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘;或該化合物的可藥用鹽。18. 根據權利要求17的化合物，其為： (Ζ)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基橫酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基)下-2-締-1-基)咪挫燒-2,4-二酬 (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲臘 (Ζ)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1Η-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲臘 (Ζ)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘 (Ζ)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-2-氧代咪挫燒-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節臘 (Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-2-氧代R比咯燒-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節臘 (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基橫酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯燒-1-基)下-2-締-1-基)咪挫燒-2,4-二酬 (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫燒-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘 (Ζ)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫燒-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基）-2-(Ξ氣甲基）節臘;或其可藥用 ±h πττ. ο19. 根據權利要求18的化合物，其為： (Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-lH-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲臘； (Ζ)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節臘； (Ζ)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基橫酷 基)-3-( Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯燒-1 -基)下-2-締-1 -基)咪挫燒-2,4-二酬； 或其可藥用鹽。20. 作為藥劑的根據權利要求1-19之一的化合物。21. 藥物組合物，含有作為活性成分的至少一種如權利要求1-19之一所定義的式(I)化 合物和可藥用載體。22. 根據權利要求1-19之一的式(I)化合物在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。23. 根據權利要求22的用途，其中所述藥劑用于治療激素依賴性癌癥。24. 根據權利要求22的用途，其中所述藥劑用于治療表達雄激素受體的癌癥。25. 根據權利要求22-24之一的用途，其中所述藥劑用于治療乳癌或前列腺癌。
【文檔編號】C07D403/06GK105849101SQ201380081816
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2013年12月31日
【發明人】S·歐文, C·朗科, O·杜特魯爾, Q·晁, K·谷
【申請人】益普生制藥股份有限公司