一種制備異噁唑草酮的方法
【專利摘要】一種制備式(I)的異噁唑草酮的方法，其中該方法包括：在強酸的存在下，混合式(II)的(5?環丙基?4?異噁唑基)[2?(甲基硫代)?4?(三氟甲基)苯基]?甲酮與乙酸、乙酸酐和過氧化氫。
【專利說明】一種制備異噁唑草酮的方法
[0001 ]本主題的背景 異噁唑草酮(isoxaflutole)，已知化學名稱為5-環丙基-4-[2_甲基磺酰基-4-(三氟甲 基)苯甲酰基]異噁唑，由以下結構式I代表：
[0002] 異噁唑草酮是對羥基苯基丙酮酸雙加氧酶抑制劑。這種酶將對羥基苯基丙酮酸鹽 轉化為尿黑酸鹽一一一個在質體醌生物合成中的關鍵步驟。這種酶的抑制導致類胡蘿卜素 生物合成的間接抑制，導致新生長的萎黃病。
[0003] 異嚼挫草酮首次由Β· M. Luscombe et al. (Proc. Br. Crop Prot. Conf.- Weeds, 1995，1，35)報告。
[0004] 式（II)的（5-環丙基-4-異噁唑基）[2-(甲基硫代)-4-(三氟甲基)苯基]-甲酮通過 與間氯過氧苯甲酸反應氧化為式（I)的異噁唑草酮在美國專利申請號2005288516和 2003055292二者中公開。這樣的合成方法具有在產率和成本兩方面的缺點，因此不適用于 大規模的生產。
[0005] -般依據美國專利號5747424的次碩酰苯基取代的異噁唑衍生物的氧化使用過氧 化氫、乙酸酐和乙酸或間氯過氧苯甲酸在二氯甲烷中進行。然而，沒有公開生產異噁唑草酮 的具體實施例。
[0006] 有一種改進的生產異噁唑草酮的方法將是非常可取的，其適合于工業應用、高效、 低成本、環境友好，并在短的反應時間內提供高的產率，從而克服了現有技術的不足。本主 題提供這樣一種方法。
[0007] 本主題的概述 本主題提供一種制備式（I)的異噁唑草酮的方法，其中該方法包括:在強酸的存在下， 混合式（II)的（5-環丙基-4-異噁唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟甲基）苯基]-甲酮與乙酸、 乙酸酐和過氧化氫。此外，本主題提供一種制備式（I)的異噁唑草酮的方法，其中該方法包 括:在強酸的存在下，混合式（II)的（5-環丙基-4-異噁唑基）[2-(甲基硫代)-4-(三氟甲基） 苯基]-甲酮與乙酸和過氧化氫。
[0008] 本主題的詳細描述 定義 在詳細介紹本主題之前，提供在此處使用的某些術語的定義可能是有幫助的。除非另 外限定，本文所用的全部技術和科學術語具有與本主題所屬領域技術人員通常理解的相同 的意義。
[0009] 如本文所用的，術語"混合物"或"組合"是指，但不限于，任何物理形式的組合，例 如摻合物、溶液、合金等。
[0010] 如本文所用的術語"一種"或"一個"包括單數和復數，除非另外特別地指明。因此， 術語"一種"、"一個"或"至少一個"在本申請中可互換使用。
[0011] 縱貫本申請，各個實施方案的描述使用術語"包含"；然而，本領域技術人員應該理 解，在一些特定的情況下，實施方案可備選地使用語言"基本由…組成"或"由…組成"描述。
[0012] 為了更好地理解本教導的目的并且決不限制該教導的范圍，除非另外指明，所有 表示量、百分比或比例的數字和用于本說明書和權利要求書的其它數值，應被理解為在所 有的情況下由術語"約"修飾。因此，除非有相反的指示，在以下說明書和所附權利要求書中 提出的數值參數是可根據探尋的要獲得的所需特性而變化的近似值。最起碼，每個數值參 數至少應該根據報告的有效數字的數字并通過應用普通的四舍五入技術來理解。在這一點 上，本文術語"約"的使用在范圍上特別地包括指定數值的±10%。此外，涉及本文的相同組 分或特性的所有范圍的終點包括所述終點在內，可獨立地組合，并包括所有中間點和范圍。
[0013] 化合物"(Ila)"指以下所述的反應中間體： 制備異噁唑草酮的方法
本主題提供一種制備式(I)的異噁唑草酮的方法
其中該方法包括:在強酸的存在下，混合式(II)化合物
與乙酸、乙酸酐和過氧化氫。
[0014] 在另一個實施方案中，本主題提供一種制備式(I)的異噁唑草酮的方法
其中該方法包括:在強酸的存在下，混合式(II)化合物 與乙酸和過氧化氫。
[0015] 在另一個實施方案中，本主題提供一種制備式(I)的異噁唑草酮的方法，其中該方 法包括:在強酸的存在下，混合式（II)的（5-環丙基-4-異噁唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟 甲基)苯基]-甲酮與乙酸、乙酸酐和過氧化氫;猝滅反應混合物;分離式（I)化合物；和任選 地純化獲得的式(I)化合物。
[0016] 本方法的優點在于，它避免了對使用有害的和昂貴的氧化試劑的需要。此外，所述 方法是高度有效的，提供了短的反應時間。本方法還避免了對使用溶劑如二氯甲烷的需要， 由于與這樣的溶劑相關的危害，所述溶劑對于工業實施不是特別可取的。
[0017] 特別是，在本方法中使用過氧化氫減少了生產成本，簡化了后處理，并最大限度地 減少了任何污水處理問題。而且，本方法與現有技術已知的方法比較，實現了高產率。
[0018] 有利地，加入強酸催化劑使得有可能大大減少反應時間，同時維持式（II)化合物 的氧化的高度選擇性。
[0019] 有利地，在強酸的存在下，使用乙酸、過氧化氫和任選的乙酸酐不需要對該反應使 用任何額外的有機溶劑，簡化了整個方法并使其在經濟上有優勢。
[0020] 在一個實施方案中，強酸選自硫酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸、鹽酸、硝酸及其 組合。通常用于氧化反應的其它的強酸在具體實施的方法中可另外是有用的。
[0021] 在一特定的實施方案中，強酸是硫酸。
[0022] 在本方法的一實施方案中，強酸和式（II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1: 100。在另一個實施方案中，強酸和式(II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:50。在又一 個實施方案中，強酸和式(Π )化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:10。在一特定的實施方 案中，強酸和式(Π )化合物之間的摩爾比是約1:3.5。
[0023] 在另一個特定的實施方案中，強酸和式（II)化合物之間的摩爾比是約1:2.2。在又 一個特定的實施方案中，強酸和式(Π )化合物之間的摩爾比是約1:1.1。
[0024] 在本方法的一個實施方案中，硫酸和式（II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約 1:100。在另一個實施方案中，硫酸和式(II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:50。在又 一個實施方案中，硫酸和式(Π )化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:10。在一特定的實施 方案中，硫酸和式（II)化合物之間的摩爾比是約1:3.5。在另一個特定的實施方案中，硫酸 和式（II)化合物之間的摩爾比是約1:2.2。
[0025]在本方法的另一個實施方案中，過氧化氫和式（II)化合物之間的摩爾比是從約 10:1至約1:1。在又一個實施方案中，過氧化氫和式（II)化合物之間的摩爾比是從約6:1至 約1:1。在一特定的實施方案中，過氧化氫和式(II)化合物之間的摩爾比是約5.5:1。
[0026]在本方法的進一步的實施方案中，乙酸酐和式（II)化合物之間的摩爾比是從約 10:1至約1:1。在又一個實施方案中，乙酸酐和式（II)化合物之間的摩爾比是從約5 :1至約 1:1。在一特定的實施方案中，乙酸酐和式(II)化合物之間的摩爾比是3:1。
[0027]在本方法的進一步的、任選的實施方案中，反應可以在有機溶劑中進行，所述有機 溶劑選自一氯苯、多氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮(NMP) 和二甲基乙酰胺(N，N-DMA)、丙酮、甲醇、乙醇及其組合。在又一個實施方案中，反應不使用 有機溶劑進行。
[0028] 在一個實施方案中，氧化從約25°C至約100°C，更優選從約55°C至約65°C的溫度下 進行。
[0029] 在另一個實施方案中，將過氧化氫隨著時間的推移逐漸加入到反應混合物中。在 一特定的實施方案中，將過氧化氫在約1小時的時間內滴加入式（II)的（5-環丙基-4-異噁 唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟甲基)苯基]-甲酮與乙酸、乙酸，和強酸的反應混合物中。
[0030] 在又一個特定的實施方案中，將過氧化氫在約0.5小時的時間內滴加入式（II)的 (5-環丙基-4-異噁唑基）[2_(甲基硫代)-4-(三氟甲基）苯基]-甲酮與乙酸、乙酸酐和強酸 的反應混合物中。
[0031 ]在這一點上，用于本方法的過氧化氫可呈現為水溶液的形式。例如，常見的市售溶 液可以范圍從30至70%重量的濃度使用。在一特定的實施方案中，過氧化氫以30%重量的濃 度使用。
[0032] 在這一點上，存在的任何過量的過氧化物可通過用猝滅劑猝滅反應混合物來分 解，所述猝滅劑選自焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫代硫酸鈉。優選地，猝滅劑是亞 硫酸鈉溶液。
[0033] 反應的進展可使用任何合適的方法監測，所述方法可包括例如色譜方法，例如高 效液相色譜(HPLC)、薄層色譜(TLC)等。
[0034] 在又一個實施方案中，式（I)化合物可通過本領域熟知的任何常規技術，從反應混 合物分離。這樣的分離技術可選自，但不限于濃縮、提取、沉淀、冷卻、過濾、結晶、離心及其 組合，隨后干燥。
[0035] 在又一個實施方案中，式（I)化合物可任選地通過本領域熟知的任何常規技術純 化。這樣的純化技術可選自，但不限于沉淀、結晶、制漿、在合適的溶劑中洗滌、通過填充床 柱過濾、在適當溶劑中溶解、通過加入第二溶劑(其中化合物為不溶的)再次沉淀及其組合。 [0036]以下實施例說明本主題在其一些實施方案中的實踐，但不應理解為限制本主題的 范圍。其它的實施方案在本領域技術人員考慮了本說明書和實施例后將變得顯而易見。意 欲將說明書(包括實施例)僅僅視為示例性的，而不限制本主題的范圍和精神。
[0037] 實施例1 分析方法 HPLC分析根據以下方法和條件進行： 柱：Agilent XDB C18 (4.6X 150 mm, 5·0μηι) 溫度：25°C 流動相：
流速：1 ·〇 ml/min 波長:254 nm HPLC設備細節：
實施例1 一種典型的實驗程序如下所述:將式II化合物(42 g，128毫摩爾）加入到乙酸(80 g) 中，然后加入乙酸酐（38 g，370毫摩爾）和硫酸（3.7 g，37.7毫摩爾，0.59當量）。將該混 合物加熱至55-60°C，然后經1小時滴加入過氧化氫水溶液(80 g的30%過氧化氫），同時維持 反應溫度在55-65°C范圍內。將該反應混合物于55-60°C攪拌3-4小時。然后，使反應混合物 冷卻至40°C并在減壓下濃縮。加入水(60 g)，繼續攪拌30 min，并濾除沉淀物。加入乙醇(60 g)并將混合物加熱至回流1.5小時，然后冷卻至0°C持續0.5小時。濾除沉淀物并于40-50°C 真空干燥。以65.9%的產率獲得異噁唑草酮。反應也在硫酸的不存在下(本文稱為"空白"）進 行。溶液通過HPLC分析，異噁唑草酮和亞砜中間體Ila的百分比在反應時間期間監測(表1)。
[0038] 實施例1I 使乙酸（90 gr)和式（II)化合物（27.3 gr，83.5 mmol)的溶液與38 gr乙酸酐（371 mmol)和3.7gr硫酸(37.7 mmol，0.9當量)混合。將該溶液加熱至55-60°C。于60-70°C，通過 0 · 5 h滴加入50 · Ogr的30%過氧化氫水溶液(441 mmol)。將該反應混合物于65-70°C攪拌1 · 5 小時，然后于65-70°C通過0.5小時滴加入150gr水并于65-70°C將該混合物攪拌0.5小時， 然后冷卻至環境溫度并濾除沉淀物，用150gr水洗滌并于50°C真空干燥。獲得為灰白色粉末 的24.15gr粗產物。反應溶液經HPLC分析。
[0039]在不用強酸（本文稱為"空白"）和使用H2S〇4 (0.9當量和0.09當量）、對甲苯磺酸 (0.9當量）、甲磺酸(0.9當量)或苯磺酸(0.9當量)的情況下進行了在實施例2中描述的相同 程序。結果概述于表1I中。
[0040] 實施例1II 將3.7gr硫酸(36.4mmol)加入到含有式II化合物(23.6gr，72.1 mmol)的120 g乙酸溶 液中并將反應混合物加熱至70 °C。于65-75°C的溫度范圍，通過2.5小時滴加入30.0 gr過氧 化氫溶液(35%)。將該混合物于70°C攪拌2小時，然后冷卻至環境溫度。結果概述于表1II中。
[0041 ]如從在表1、II和III上的結果所能看見的，當加入H2SO4、對甲苯磺酸、甲磺酸或苯 磺酸時的反應比無強酸的反應(該樣品在此稱為"空白"）快得多。在〇.5h反應后，當加入強 酸如硫酸(〇. 9當量)時，產物異噁唑草酮的百分比比空白實施例(50.49%)高得多(87.86%)。 此外，當使用強酸時，中間體Ila的百分比在0.5h后比"空白"樣品低。
[0042] 結果顯示當加入強酸時反應的更高的效率。
[0043] 雖然本主題已參照其優選的實施方案被顯示和公開，但本領域技術人員應該理 解，可在不偏離其精神和范圍的情況下對其作出許多備選、修飾和變化。因此，意欲包含落 入所附權利要求書的精神和廣泛范圍內的所有這樣的備選、修飾和變化。
[0044] 本說明書提及的所有的出版物、專利和專利申請在此通過引用以其整體結合到本 說明書中，其結合程度如同各個獨立的出版物、專利或專利申請特別地和單獨地指明通過 引用結合到本文中一樣。
【主權項】
1. 一種制備式(I)的異嗯挫草酬的方法其中該方法包括： 在強酸的存在下，混合式(II)化合物與乙酸、乙酸酢和過氧化氨。2. 權利要求1的方法，其還包括巧滅反應混合物;分離式(I)化合物;和任選地純化獲得 的式(I)化合物。3. 權利要求1或2的方法，其中過氧化氨和式(II)化合物之間的摩爾比是從約10:1至約 1:1。4. 權利要求3的方法，其中過氧化氨和式(II)化合物之間的摩爾比是約5.5:1。5. 權利要求1-4的任一項的方法，其中該方法在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自一 氯苯、多氯苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙醋、乙酸下醋、乙臘、N-甲基化咯燒酬(NMP)和二甲基乙 酷胺(N，N-DMA)、丙酬、甲醇、乙醇或其組合。6. 權利要求1-5的任一項的方法，其中所述強酸選自硫酸、甲橫酸、苯橫酸、對甲苯橫 酸、鹽酸、硝酸或其組合。7. 權利要求6的方法，其中強酸和式(II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:100。8. 權利要求7的方法，其中所述強酸是硫酸。9. 權利要求8的方法，其中硫酸和式(II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1:100。10. 權利要求8的方法，其中硫酸和式(II)化合物之間的摩爾比是約1:3.5。11. 權利要求8的方法，其中硫酸和式(II)化合物之間的摩爾比是約1:2.2。12. 權利要求1-11的任一項的方法，其中該方法在范圍從約25°C至約100°C的溫度下 進行。13. -種制備式(I)的異嗯挫草酬的方法其中該方法包括:在強酸的存在下，混合式(II)化合物與乙酸和過氧化氨。14. 權利要求12的方法，其中所述強酸選自硫酸、甲橫酸、苯橫酸、對甲苯橫酸、鹽酸、硝 酸或其組合。15. 權利要求12或13的方法，其中強酸和式（II)化合物之間的摩爾比是從約1:1至約1: 100。
【文檔編號】C07D261/08GK105849091SQ201480057014
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年10月13日
【發明人】O.特佐爾, M.格拉巴尼克
【申請人】安道麥阿甘有限公司