阿莫西林結晶母液回收工藝的制作方法
【專利摘要】一種阿莫西林結晶母液回收工藝，包括酶解、過濾、電滲析、濃縮、等電結晶等步驟。本發明的工藝實現了HPG、6?APA的回收利用，降低了酶法制備阿莫西林的生產成本；同時實現了無機鹽的回收，對環境更加友好。
【專利說明】
阿莫西林結晶母液回收工藝
技術領域
[0001]本發明涉及三廢處理，尤其涉及一種阿莫西林結晶母液回收工藝。
【背景技術】
[0002]阿莫西林，又名羥氨芐青霉素，化學名稱為(2S，5R, 6R)-3, 3_ 二甲基-6- ((R) - (-) -2-甲基-2- (4-對羥基苯基)乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環〔
3.2.0〕庚烷-二-甲酸三水合物。為β-內酰胺類廣譜抗生素，通過抑制細菌細胞壁合成，對肺炎球菌、溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌，以及大腸埃希菌、沙門菌等革蘭氏陰性菌具有良好的抗菌活性。通常阿莫西林的合成有兩種方法，分別為化學合成法和酶合成法。酶法合成是母核6-氨基青霉烷酸出-APA)與活性側鏈對羥基苯基甘氨酸甲酯在青霉素酰化酶催化作用下完成。其反應條件溫和，工藝流程短，避免了有機溶劑及化學試劑的使用，整個過程綠色環保。同時其產品質量優于化學合成法。
[0003]采用酶法合成阿莫西林的過程中，為提高6-ΑΡΑ的轉化率，在投料的過程中往往加入過量的活性側鏈。而在反應過程中，部分活性側鏈，如:D-對羥基苯甘氨酸甲酯，在青霉素酰化酶的作用下被水解成非活性側鏈D-對羥基苯甘氨酸(HPG)。因此在酶法合成阿莫西林的結晶母液中，含有非活性側鏈HPG，活性側鏈D-對羥基苯甘氨酸甲酯、阿莫西林和6-氨基青霉烷酸。除此之外尚含有大量的無機鹽分。在阿莫西林酶法合成工藝中，如何有效回收利用母液中的上述成分，成為酶法合成阿莫西林的重要課題。
[0004]CN1207742A公開了一種β -內酰胺類抗生素酶法合成的結晶母液回收β _內酰胺核的工藝。其利用酰化酶在不同條件具有的水解酶的特性，將結晶母液中的活性測鏈及β-內酰胺類抗生素水解，使得體系中物質種類減少，僅有非活性側鏈和內酰胺核的存在，從而降低結晶難度，實現β -內酰胺核的回收。
[0005]但是由于合成及純化工藝的變革，上述方法無法實現直接回收。CN102392060公開了一種利用納濾技術回收酶法阿莫西林母液中有效成分的工藝。其采用青霉素酰化酶水解結晶母液中的活性側鏈及阿莫西林，使得母液體系中以HPG和6-ΑΡΑ為主。但是由于未達到結晶濃度，采用納濾濃縮，至HPG濃度提升，通過調解PH得到固體HPG。結晶后母液作為溶解6-ΑΡΑ溶劑，回用到工藝中。
[0006]但是隨著阿莫西林合成工藝及提取工藝的改進，母液中活性側鏈及阿莫西林的含量進一步降低，而其中的無機鹽相對增加，采用上述工藝，由于納濾難以濃縮到結晶所需濃度，導致母液回收的困難。
【發明內容】
[0007]本發明的目的，就是為了解決上述現有技術存在的問題，提供一種阿莫西林結晶母液回收工藝。
[0008]為了達到上述目的，本發明采用了以下技術方案:一種阿莫西林結晶母液回收工藝，包括以下步驟:
[0009]A、酶解
[0010]在阿莫西林結晶母液中加入青霉素酰化酶，將母液中的阿莫西林和活性側鏈水解，生成6-APA及非活性側鏈HPG ;
[0011]B、過濾
[0012]將經過酶解的母液經過微孔過濾器過濾，并去除其中的懸浮顆粒，濾過液進入下一步驟，截留的酶回用；
[0013]C、電滲析
[0014]將步驟B所得濾過液導入電滲析系統進行電滲析處理，得到淡水和濃水，HPG、6-APA以及未水解的阿莫西林和活性側鏈留在淡水中，液體中的離子進入濃水中，實現離子與有機物的分離，同時實現離子的濃縮；淡水進入下一步驟，濃水導入蒸發器進行蒸發濃縮，得到無機鹽的結晶；
[0015]D、濃縮
[0016]將步驟C所得淡水導入膜濃縮系統進行濃縮，得到濾出液和濃縮液，濃縮液進入下一步驟；
[0017]E、等電結晶
[0018]將步驟D所得濃縮液用無機酸調節pH至HPG等電點，HPG結晶析出，過濾，得到HPG結晶，回收HPG，結晶母液回用。
[0019]步驟B所得濾過液導入電滲析系統之前，調節pH為5-9。
[0020]步驟B所得濾過液導入電滲析系統之前，先經過膜分離系統去除濾過液中的色素和膠體。
[0021]步驟C所得淡水導入膜濃縮系統之前，先經過膜分離系統去除濾過液中的色素和膠體。
[0022]所述微孔過濾器濾芯的過濾孔徑為I微米-50微米。
[0023]步驟C所得淡水導入膜濃縮系統之前，調節pH為9-10。
[0024]所述膜濃縮系統采用的膜對硫酸鎂的截留率大于98%，或者對氯化鈉的截留率大于90%，操作溫度控制在10-40°C，操作壓力控制在l-4Mpa。
[0025]所述膜分離系統所采用的膜的截流分子量為800-10000，操作溫度控制在10-40°C，操作壓力控制在0.l-2Mpa。
[0026]所述電滲析系統中的極水采用0.5%?1.0 %氯化鈉水溶液，或者經過電滲析純化的濃水，初始濃水槽采用自來水或軟化水或純水或者上述步驟D的濾出液。
[0027]所述電滲析系統采用多機并聯、或多機串聯、或多機并聯串聯相結合的方式，以提高濃水中鹽水的濃度。
[0028]本發明中所涉及的電滲析系統包括由交流電變為直流電的電源、輸送栗和電滲析器。電滲析器的主要部件為陰離子交換膜(簡稱陰膜)、陽離子交換膜(簡稱陽膜)、隔板和電極。隔板構成的隔室為液流經過的通道。物料經過的隔室為脫鹽室，濃水經過的隔室為濃縮室。即把物料的鹽分脫除，同時在濃水室對鹽分進行濃縮。通常陰膜、陽膜與濃水和淡水隔板交替排列，并加上一對電極就組成一臺電滲析器。
[0029]離子交換膜是由高分子材料制成的對離子具有選擇透過性的薄膜。主要分陽離子交換膜(CM，簡稱陽膜)和陰離子交換膜(AM，簡稱陰膜)兩種。陽膜由于膜體固定基帶有負電荷離子，可選擇透過陽離子；陰膜由于膜體固定基帶有正電荷離子，可選擇透過陰離子。陽膜透過陽離子，陰膜透過陰離子的性能稱為膜的選擇透過性。
[0030]電滲析器最基本的工作單元稱為膜對。一個膜對構成一個淡化室和一個濃縮室。在直流電場的作用下，利用離子交換膜的選擇透過性，陽離子透過陽膜，陰離子透過陰膜，脫鹽室的離子向濃縮室迀移，濃縮室的離子由于膜的選擇透過性而無法向脫鹽室迀移。這樣淡化室的鹽分濃度逐漸降低，相鄰濃縮室的鹽分濃度相應逐漸升高。
[0031]本工藝中采用微孔過濾技術對母液進行預處理。經過預處理，可以去除酶水解液中的懸浮顆粒，包括固定化酶顆粒及其它懸浮物。
[0032]經過預處理的濾過液進入電滲析系統。濾過液分成兩部分:濃水和淡水。其中側鏈、6-APA以及未水解的抗生素和活性側鏈等留在淡水中，濾過液中的離子，如硫酸根離子、氯離子、鈉離子、氨離子等，在電驅動下，經過膜進入到濃水端，實現離子與有機物的分離，同時實現離子的濃縮。而淡水端中的淡水無機鹽被脫除。而濃水端的濃水由于有機物被去除絕大部分，并經過初步濃縮。該濃水進入蒸發器進行蒸發濃縮，得到無機鹽的結晶。經過電滲析處理后，淡水端的出水即淡水中鹽的去除率達90%以上。
[0033]電滲析產生的淡水，調pH9-10后進入膜濃縮系統。在壓力的驅動下，水透過，形成透過液。其中的有機物包括HPG、6-APA、少量的阿莫西林以及未完全水解的活性側鏈被截流，隨著水透過膜，截流液中濃度增加，得到膜的濃縮液。濃縮液中HPG濃度達到50mg/ml_65mg/ml。
[0034]本發明的工藝實現了 HPG、6_APA的回收利用，降低了酶法制備阿莫西林的生產成本；同時實現了無機鹽的回收和水的重復利用，對環境更加友好。
【具體實施方式】
[0035]實施例1
[0036]阿莫西林的結晶母液100L，含HPGl_13mg/ml、阿莫西林l_5mg/ml、D-對輕基苯甘氨酸甲酯0-5mg/ml、6氨基青霉燒酸0-5mg/ml，電導率10-40ms/cm。加入青霉素酰化酶，在PH8-9條件下，令阿莫西林和D-對羥基苯甘氨酸甲酯水解成HPG和6-APA。水解完成后的酶解液經微孔過濾器過濾，濾液儲于罐中。該濾液調PH至6-8.5，經栗送入電滲析系統。經過電滲析處理，得到淡水85-98L，其電導率< 2ms/cm。濃水電導率達到110-180ms/cm。該淡水進入膜濃縮系統。
[0037]上述經過電滲析的淡水，經栗送入膜濃縮系統，控制壓力1.5_40MPa，溫度1_40攝氏度，水透過膜，HPG及6-APA等被濃縮。待HPG濃縮至50mg/ml，收集濃縮液進入下一個步驟。
[0038]經膜濃縮的濃縮液，緩慢加酸調pH至5左右，HPG以結晶的形式從母液中析出。經分離，得到HPG結晶。該結晶純度達到95 %。。
[0039]實施例2
[0040]阿莫西林的結晶母液100L，含HPG2.3mg/ml、阿莫西林2.lmg/ml、D_對輕基苯甘氨酸甲酯0.8mg/ml、6氨基青霉燒酸0.6mg/ml，電導率40ms/cm。加入青霉素酰化酶，在pH8_9條件下，令阿莫西林和D-對羥基苯甘氨酸甲酯水解成HPG和6-APA。水解完成后的酶解液經微孔過濾器過濾，濾液儲于罐中。該濾液調PH至6-8.5，經栗送入電滲析系統。經過電滲析，得到淡水90L，其電導率< 2mS/cm。濃水電導率達到llOms/cm。淡水進入膜濃縮系統。
[0041]上述淡水，調PH9.1-9.3，經栗送入膜濃縮系統，控制壓力1.5_40MPa，溫度1_40攝氏度，水透過膜，HPG及6-APA等被濃縮。待HPG濃縮至60_65mg/ml，收集濃縮液進入下一個步驟。
[0042]經膜濃縮的濃縮液，緩慢加酸調pH至5左右，HPG以結晶的形式從母液中析出。經分離，得到HPG結晶。該結晶純度達到95%。結晶收率達到80-90%。
[0043]實施例3:
[0044]將實施例2中的電滲析淡水，經栗進入膜分離系統。采用過濾精度為截流分子量800-2500的膜，控制壓力l_3Mpa，溫度1_40攝氏度，HPG及6-APA等透過膜，色素膠體等被截流。終點時加入少量水于濃縮液端，以將留存在濃縮液端的HPG及6-APA等透析過膜，以提高回收率。得到透過液再經膜濃縮系統濃縮及結晶。經過改進的工藝，得到HPG純度有所提高，達到96%，色度降低。同時結晶母液色度降低，有利6-APA回收利用。
[0045]實施例4:
[0046]將實施例2中經過酶解和過濾的濾液，經栗直接進入膜分離系統。采用過濾精度為截流分子量800-2500的膜，控制壓力l-3Mpa，溫度1_40攝氏度，HPG及6-APA等透過膜，色素膠體等被截流。終點時加入少量水于濃縮液端，將留存在濃縮液端的HPG及6-APA等透析過膜，以提高回收率。得到透過液進入電滲析系統以及后續步驟。實現同樣的工藝效果O
[0047]實施例5:
[0048]實施例1中回收HPG后的結晶母液，其中HPG20-30mg/ml，6-APA 7-lOmg/ml，電導率大于30mS/cm。該結晶母液進入電滲析系統進行脫鹽后，重復實施例1后續步驟，進一步回收其中的HPG。
【主權項】
1.一種阿莫西林結晶母液回收工藝，其特征在于，包括以下步驟: A、酶解 在阿莫西林結晶母液中加入青霉素酰化酶，將母液中的阿莫西林和活性側鏈水解，生成6-APA及非活性側鏈HPG ; B、過濾 將經過酶解的母液經過微孔過濾器過濾，并去除其中的懸浮顆粒，濾過液進入下一步驟，截留的酶回用； C、電滲析 將步驟B所得濾過液導入電滲析系統進行電滲析處理，得到淡水和濃水，HPG、6-APA以及未水解的阿莫西林和活性側鏈留在淡水中，液體中的離子進入濃水中，實現離子與有機物的分離，同時實現離子的濃縮；淡水進入下一步驟，濃水導入蒸發器進行蒸發濃縮，得到無機鹽的結晶； D、濃縮 將步驟C所得淡水導入膜濃縮系統進行濃縮，得到濾出液和濃縮液，濃縮液進入下一步驟； E、等電結晶 將步驟D所得濃縮液用無機酸調節pH至HPG等電點，HPG結晶析出，過濾，得到HPG結晶，回收HPG，結晶母液回用。2.根據權利要求1所述的阿莫西林結晶母液回收工藝，其特征在于:步驟B所得濾過液導入電滲析系統之前，調節pH為5-9。3.根據權利要求1所述的阿莫西林結晶母液回收工藝，其特征在于:步驟B所得濾過液導入電滲析系統之前，先經過膜分離系統去除濾過液中的色素和膠體。4.根據權利要求1所述的阿莫西林結晶母液回收工藝，其特征在于:步驟C所得淡水導入膜濃縮系統之前，先經過膜分離系統去除濾過液中的色素和膠體。5.根據權利要求1所述的阿莫西林結晶母液回收工藝，其特征在于:所述微孔過濾器濾芯的過濾孔徑為I微米-50微米。6.根據權利要求1所述的阿莫西林結晶母液回收工藝，其特征在于:步驟C所得淡水導入膜濃縮系統之前，調節PH為9-10。7.根據權利要求1所述的阿莫西林結晶母液回收工藝，其特征在于:所述膜濃縮系統采用的膜對硫酸鎂的截留率大于98%，或者對氯化鈉的截留率大于90%，操作溫度控制在10-40°C，操作壓力控制在l-4Mpa。8.根據權利要求3或4所述的阿莫西林結晶母液回收工藝，其特征在于:所述膜分離系統所采用的膜的截流分子量為800-10000，操作溫度控制在10-40 °C，操作壓力控制在0.l_2Mpa。9.根據權利要求1所述的阿莫西林結晶母液回收工藝，其特征在于:所述電滲析系統中的極水采用0.5%?1.0 %氯化鈉水溶液，或者經過電滲析純化的濃水，初始濃水槽采用自來水或軟化水或純水或者上述步驟D的濾出液。10.根據權利要求1所述的阿莫西林結晶母液回收工藝，其特征在于:所述電滲析系統采用多機并聯、或多機串聯、或多機并聯串聯相結合的方式，以提高濃水中鹽水的濃度。
【文檔編號】C07C227/40GK105838771SQ201510023940
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2015年1月16日
【發明人】劉峰, 申雅維, 張蕓, 田燦彬
【申請人】上海凱鑫分離技術股份有限公司