三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物及其制備方法與應用
【專利摘要】本發明公開的三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物及其制備方法與應用，為如下結構式(1)的化合物。本發明還公開了三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物的制備方法及在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【專利說明】
三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物及其制備方法與應用
技術領域
[0001]本發明涉及三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物，及其制備方法，以及該配合物在制 備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 有機錫是一類含有Sn-C鍵的金屬有機化合物，具有較高的生物活性，在殺菌、殺 蟲、抗癌藥物制備等領域有著廣泛的應用前景。已有研究表明，有機錫中的烴基R是決定化 合物抗癌活性的主要因素，如，環己基、正丁基和苯基錫化合物的抗癌活性較強，乙基次之， 甲基則幾乎無抗癌活性。配體的結構對有機錫配合物的抗癌活性及殺癌細胞的廣譜性也起 重要的作用，有機錫羧酸酯配合物的生物活性往往比相應的有機錫化合物高，如:歐洲專利 EP0177785B1公開的雙[三（2-甲基-2-苯基丙基）錫]單羧酸酯比雙[三（2-甲基-2-苯基丙 基)錫]氧化物具有更強的生物活性;文獻(高等學校化學學報，2008,29(9):1781-1785.)報 道，二丁基錫羧酸酯對格蘭氏陰性和陽性菌的抑制活性明顯強于二丁基氧化錫，且在較低 濃度下具有比二丁基氧化錫更強的抑制腫瘤作用。文獻(無機化學學報，2011，27(1):107_ 113.)證明，三環己基錫羧酸酯具有比三環己基氫氧化錫更強的殺菌、抗癌活性，等等。
[0003] 基于有機錫類化合物是經實驗證明具有抗癌活性的物質，本發明選擇對羥基苯甲 酸為有機酸配體，與三苯基氫氧化錫在一定條件下反應，合成得到了對人結腸癌細胞 (C〇1〇205)、人肝癌細胞(HepG2)、人乳腺癌細胞(MCF7)、人宮頸癌細胞(Hela)、人肺癌細胞 (NCI-H460)的抑制活性較強的化合物，為開發抗癌藥物提供了新途徑。
【發明內容】
[0004] 針對上述現有技術存在的問題，本發明的第一目的是提供了三苯基錫對羥基苯甲 酸酯配合物。
[0005] 本發明的第二目的是提供上述三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物的制備方法。
[0006] 本發明的第三目是提供上述三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物在制備藥物中的應 用。
[0007] 為了實現上述發明目的，本發明所采用的技術方案是：
[0010] 其中：Ph表示苯基。[0011] 本發明的三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物經元素分析、紅外光譜分析、核磁共振
[0008] 作為本發明第一方面的三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物，其為如下結構式（1)的 化合物
[0009] 譜及X-射線單晶結構分析，結果如下：
[0012] 元素分析(C34H35〇9Sn):理論值:(：，57.81;!1，5.00。測定值 :(：，57.85;!1，4.91。
[0013] IR(KBr，cm-4 :3410v(0-H) ,3071，3049,905v(C-H)，1607vas(C00-)，1369vs(C00-)， 550v(Sn-C),455v(Sn-0)〇
[0014] 本發明的三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物為晶體結構，其晶體學數據:正交晶系， 空間群Fdd2，a = 3 · 7411(2) nm，b = l. 06477(6)nm，c = 1.75171(10) ηηι，α = β= γ =90°，Z = 8,V = 6.9778(7)nm3,Dc = 1.345Mg · m-3,y(MoKa) =0.781mm_1 ,F(000) =2888,2.30° <θ< 27.54°，晶體尺寸：0·20χ 0·19χ 0.17mm，R = 0.0318，wR = 0.0838。
[0015] 本發明的三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物，結構特點是：中心錫原子與三個碳原 子和兩個氧原子配位，形成了五配位畸變三角雙錐構型。
[0016] 作為本發明第二方面的三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物的制備方法，在反應容器 中按順序依次加入對羥基苯甲酸1~3mmol、三苯基氫氧化錫0.5~1.5mmol、溶劑無水甲醇 30~80mL，在攪拌回流下反應8~12h;冷卻，過濾;在25~35°C條件下，控制溶劑揮發結晶， 得無色透明晶體，即為三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物。
[0017] 作為本發明第三方面的三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物在制備藥物中的應用，其 是在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0018]
【申請人】對上述配合物進行了體外抗腫瘤活性確認研究，確認該配和物具有抗腫瘤 生物活性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗腫瘤藥物中的應用，具體地說就是在制 備抗結腸癌或肝癌或乳腺癌或人宮頸癌或肺癌藥物中的應用。
[0019] 本發明的三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物，具有較好的抗癌活性，可以其為原料 制備抗結腸癌、抗肝癌、抗乳腺癌、抗宮頸癌、抗肺癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物 相比，本發明的有機錫配位聚合物具有抗癌活性高、成本低、制備方法簡單等特點，為開發 抗癌藥物提供了新途徑。
【附圖說明】
[0020] 圖1是三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物晶體分子結構圖。
【具體實施方式】
[0021] 通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的范圍并不受這些實施 例的任何限制。
[0022] 實施例1:
[0023]三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物的制備：
[0024] 在圓底燒瓶中按順序依次加入對羥基苯甲酸lmmol、三苯基氫氧化錫0.5mmol、溶 劑無水甲醇30mL，在攪拌回流下反應8h;冷卻，過濾；在25~35°C條件下，控制溶劑揮發結 晶，得無色透明晶體，即為三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物。產率:63%，熔點：162~164°C。
[0025] 元素分析（C34H35〇9Sn):理論值:(：，57.81;!1，5.00。測定值 :(：，57.85;!1，4.91。
[0026] IR(KBr，cm-工）：3410v(0-H) ,3071，3049,905v(C-H)，1607vas(C00-)，1369vs(C00-)， 550v(Sn-C),455v(Sn-0)〇
[0027] 晶體學數據：正交晶系，空間群Fdd2，a = 3.7411(2)nm，b=l. 06477(6)nm，c = 1·75171(10)ηηι，α = β= γ =90。，Z = 8，V = 6.9778(7)nm3，Dc = 1 · 345Mg · m-3，y(MoKa)= 0.781mm-SFCOOO) =2888,2.30。<θ<27·54。，晶體尺寸：0·20χ 0.19x 0.17mm，R=0·0318， wR = 0.0838。
[0028] 實施例2:
[0029] 三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物的制備：
[0030] 在圓底燒瓶中按順序依次加入對羥基苯甲酸1.6mmol、三苯基氫氧化錫0.8mmol、 溶劑無水甲醇340mL，在攪拌回流下反應9h;冷卻，過濾;在25~35°C條件下，控制溶劑揮發 結晶，得無色透明晶體，即為三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物。產率:62%，熔點：162~164 Γ。
[0031] 元素分析(C34H35〇9Sn):理論值:(：，57.81;!1，5.00。測定值 :(：，57.85;!1，4.91。
[0032] IR(KBr，cm-4 :3410v(0-H) ,3071，3049,905v(C-H)，1607vas(C00-)，1369vs(C00-)， 550v(Sn-C),455v(Sn-0)〇
[0033] 晶體學數據：正交晶系，空間群Fdd2，a = 3.7411(2)nm，b=l. 06477 (6 )nm，c = 1·75171(10)ηηι，α = β= γ =90。，Z = 8，V = 6.9778(7)nm3，Dc = 1 · 345Mg · m-3，y(MoKa)= 0.781mm-SFCOOO) =2888,2.30。<θ<27·54。，晶體尺寸：0·20χ 0.19x 0.17mm，R=0·0318， wR = 0.0838ο
[0034] 實施例3:
[0035] 三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物的制備：
[0036]在圓底燒瓶中按順序依次加入對羥基苯甲酸2mmol、三苯基氫氧化錫lmmol、溶劑 無水甲醇60mL，在攪拌回流下反應10h;冷卻，過濾;在25~35°C條件下，控制溶劑揮發結晶， 得無色透明晶體，即為三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物。產率:65%，熔點：162~164°C。
[0037] 元素分析（C34H35〇9Sn):理論值:(：，57.81;!1，5.00。測定值 :(：，57.85;!1，4.91。
[0038] IR(KBr，cm-4 :3410v(0-H) ,3071，3049,905v(C-H)，1607vas(C00-)，1369vs(C00-)， 550v(Sn-C),455v(Sn-0)〇
[0039] 晶體學數據：正交晶系，空間群Fdd2，a = 3.7411(2)nm，b=l. 06477 (6 )nm，c = 1·75171(10)ηηι，α = β= γ =90。，Z = 8，V = 6.9778(7)nm3，Dc = 1 · 345Mg · m-3，y(MoKa)= 0.781mm-SFCOOO) =2888,2.30。<θ<27·54。，晶體尺寸：0·20χ 0.19x 0.17mm，R=0·0318， wR = 0.0838ο
[0040] 實施例4:
[0041 ]三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物的制備：
[0042] 在圓底燒瓶中按順序依次加入對羥基苯甲酸3mmol、三苯基氫氧化錫1.5mmol、溶 劑無水甲醇80mL，在攪拌回流下反應12h;冷卻，過濾;在25~35°C條件下，控制溶劑揮發結 晶，得無色透明晶體，即為三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物。產率:64%，熔點：162~164°C。
[0043] 元素分析（C34H35〇9Sn):理論值:(：，57.81;!1，5.00。測定值 :(：，57.85;!1，4.91。
[0044] IR(KBr，cm-4 :3410v(0-H) ,3071，3049,905v(C-H)，1607vas(C00-)，1369vs(C00-)， 550v(Sn-C),455v(Sn-0)〇
[0045] 晶體學數據：正交晶系，空間群Fdd2，a = 3.7411(2)nm，b=l. 06477(6)nm，c = 1·75171(10)ηηι，α = β= γ =90。，Z = 8，V = 6.9778(7)nm3，Dc = 1 · 345Mg · m-3，y(MoKa)= 0.781mm-SFCOOO) =2888,2.30。<θ<27·54。，晶體尺寸：0·20χ 0.19x 0.17mm，R=0·0318， wR = 0.0838ο
[0046] 試驗例:本發明的三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物，其體外抗癌活性測定是通過 MTT實驗方法實現的。
[0047] MTT 析法：
[0048] 以代謝還原 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5_diphenyltetrazol iumbromide為基礎。活細胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性MTT還原為水不溶性的藍 紫色結晶甲瓚(Formazan)并沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞砜(DMS0)能溶解 細胞中的甲瓚，用酶標儀測定特征波長的光密度，可間接反映活細胞數量。
[0049]采用MTT法來測定有機錫配位物對人結腸癌細胞(C〇1〇205)、人肝癌細胞(HepG2)、 人乳腺癌細胞(MCF7)、人子宮頸癌細胞(Hela)、人肺癌細胞(H460)的抑制活性。
[0050] 細胞株及培養體系：(：〇1〇205，此?62，]\?^7，他13和!1460細胞株取自美國組織培養 庫(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI 1640(GIBI⑶公司）培養基，在5% (體積分數)C02、37 °C飽和濕度培養箱內進行體外培養。
[0051 ]測試過程:將測試藥液(0.1 nM-lOuM)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個孔中， 每個濃度設6個平行孔。實驗分為藥物試驗組(分別加入不同濃度的測試藥）、對照組（只加 培養液和細胞，不加測試藥)和空白組（只加培養液，不加細胞和測試藥）。將加藥后的孔板 置于37°C，5%C02培養箱中培養72h。對照藥物的活性按照測試樣品的方法測定。在培養了 72h后的孔板中，每孔加 MTT40uL(用D-Hanks緩沖液配成4mg/mL)。在37°C放置4h后，移去上 清液。每孔加150uL DMS0，振蕩5min，使Formazan結晶溶解。最后，利用自動酶標儀在570nm 波長處檢測各孔的光密度。
[0052] 數據處理:數據處理使用Graph Pad Prism version5.0程序，化合物IC5Q通過程序 中具有S形劑量響應的非線性回歸模型進行擬合得到。
[0053]以MTT分析法對人結腸癌細胞(C〇1〇205)細胞株、人肝癌細胞(HepG2)細胞株、人乳 腺癌細胞(MCF7)細胞株、人宮頸癌細胞(Hela)細胞株、人肺癌細胞(H460)細胞株進行分析， 測定其IC5Q值，結果如表1所示，結論為：由表中數據可知，本發明的抗癌藥物，對人結腸癌、 人肝癌、人乳腺癌、人宮頸癌、人肺癌抗癌活性較高，可作為抗癌藥物的候選化合物。
[0054]表1三苯基錫對羥基苯甲酸酯配合物抗癌藥物體外活性測試數據 [0055]
【主權項】
1. Ξ苯基錫對徑基苯甲酸酷配合物，其特征為如下結構式（1)的化合物：其中：陸表示苯基。2. 如權利要求1所述的Ξ苯基錫對徑基苯甲酸醋配合物，其特征在于，所述結構式（1) 的配合物為晶體結構，晶體學數據：正交晶系，空間群Fdd2，a = 3.7411(2) nm，b=l.06477 (6)nm，c = 1.75171(10)nm，a = e= 丫 =90。，Z = 8，V = 6.9778(7)nm3，Dc = l.：M5Mg · m_3;分 子中的中屯、錫與配位原子構成五配位崎變Ξ角雙錐構型。3. 權利要求1或2所述的Ξ苯基錫對徑基苯甲酸醋配合物的制備方法，其特征在于，在 反應容器中按順序依次加入對徑基苯甲酸1~3mmol、Ξ苯基氨氧化錫0.5~1.5mmol、溶劑 無水甲醇30~80mL，在攬拌回流下反應8~12h;冷卻，過濾;在25~35 °C條件下，控制溶劑揮 發結晶，得無色透明晶體，即為Ξ苯基錫對徑基苯甲酸醋配合物。4. 權利要求1或2所述的一種Ξ苯基錫對徑基苯甲酸醋配合物在制備抗癌藥物中的應 用。5. 權利要求4所述的應用，其中所述癌為結腸癌、肝癌、乳腺癌、人宮頸癌或肺癌。
【文檔編號】A61P35/00GK105837619SQ201610182810
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年3月28日
【發明人】朱小明, 張復興, 鄺代治, 馮泳蘭, 庾江喜, 蔣伍玖, 李俊華, 王劍秋
【申請人】衡陽師范學院