一種1,5-苯并二氮卓酮衍生物的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種1,5?苯并二氮卓酮衍生物的制備方法，其特征在于：以取代鄰苯二硝基化合物為原料，與取代苯胺反應，再與丙二酸單酯反應，然后環合得到目標化合物。本發明方法步驟簡單，原材料價廉易得，易于操作和實現工業化，收率和純度均有較大提高。
【專利說明】
一種1 ,5-苯并二氮卓酮衍生物的制備方法
技術領域：
[0001] 本發明涉及一種1，5_苯并二氮卓酮衍生物的制備方法，屬于化學合成技術領域。
【背景技術】：
[0002] 1，5_苯并二氮雜卓酮是一類具有廣泛的生理活性和藥理活性的七元雜環化合物， 很多化合物已經作為臨床藥物，具有很高的研究價值和應用前景。現有合成路線 TO2011100838是以取代鄰氟硝基苯，與取代苯胺反應，然后硝基還原成胺基后再與丙二酰 氯反應制備得到目標化合物，該路線取代鄰氟硝基苯市場價格貴，還有就是使用到酰氯，反 應條件苛刻，環境污染大，不適合工業化生產。
【發明內容】
：
[0003] 本發明所要解決的技術關鍵在于克服以上不足之處，設計一種全新的1，5_苯并二 氮卓酮衍生物的合成路線。
[0004] 本發明為實現上述目的采取的技術方案如下：
[0005] -種1，5_苯并二氮卓酮衍生物的制備方法，其特征在于：以取代鄰苯二硝基化合 物為原料，與取代苯胺反應，產物再與丙二酸單酯反應，然后環合得到式(I)所示化合物；
[0006]
式（I)
[0007] 式中：Ri為氫，鄰、間、對位取代1?原子，烷氧基或烷基;R2為鄰、間、對位取代鹵原 子，烷氧基或烷基;R3為烷基或芳基。
[0008] 本發明涉及的反應方程式如下：
[0009] 丄/
[0010] 式中：Ri為氫，鄰、間、對位取代1?原子，烷氧基或烷基;R2為鄰、間、對位取代鹵原 子，烷氧基或烷基;R3為烷基或芳基。
[0011] 上述的一種1，5_苯并二氮卓酮衍生物的制備方法，采用以下優選設置，可以獲得 更好的收率和純度：
[0012] (1)、鄰二硝基化合物直接與取代苯胺反應，反應溶劑為：甲醇，乙醇或丙醇，溫度 范圍10-60°c，鄰二硝基化合物與取代苯胺的物質的量比為0.8-1.2，反應完成后處理直接 減壓過濾，洗滌，干燥得到式(II);
[0013] (2)、將步驟(1)制備的式(II)與取代丙二酸單酯反應得到式（III)，化合物式(II) 與取代丙二酸單酯物質的量比為0.8-1.2,反應所用溶劑:苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯 仿，氯化試劑為：五氯化磷、二氯亞砜、三氯化磷或三氯氧磷，重結晶溶劑為：甲苯與石油醚 混合液、或者二甲苯與石油醚混合液；
[0014] (3)、將步驟(2)制備的式（III)一步直接環合得到目標化合物式（I)，反應溫度為 0-60°C，反應用溶劑為：乙醇、甲醇或丙醇。
[0015] 更進一步的設置在于：
[0016] 步驟(1)中，反應溶劑為乙醇，反應溫度為室溫，反應時間為5-10h。
[0017] 步驟(2)中，氯化試劑選擇五氯化磷。
[0018] 步驟(2)中，重結晶溶劑為：甲苯與石油醚混合液，其體積比在0.2-1.5之間。
[0019] 步驟(3)中，溶劑選擇乙醇，反應溫度為室溫。
[0020] 本發明的有益效果如下：
[0021] 本發明的合成路線以取代鄰苯二硝基化合物為原料，與取代苯胺反應，再與丙二 酸單酯反應，然后一步完成環合得到目標化合物。該方法采用取代鄰二硝基與取代苯胺直 接反應，再與丙二酸單酯反應，然后環合得到目標化合物。該路線原料價廉易得，易于操作 和實現工業化，且具有優秀的收率和純度。
[0022]以下結合附圖和【具體實施方式】對本發明作進一步說明。
【附圖說明】：
[0023] 圖1為本發明合成的1，5-苯并二氮卓酮衍生物的Η譜圖；
[0024] 圖2為本發明合成的1，5_苯并二氮卓酮衍生物的C13譜圖。
【具體實施方式】：
[0025] 實施例1:制備化合物II (Ν_( 5-氯-2-硝基苯基)苯胺。
[0026] 室溫下，將3,4-二硝基氯苯(3(^，90%含量^1=202)溶于95%乙醇（16511^)，滴加 苯胺(42mL)，該反應在室溫下攪拌，得到橙紅色固體，直接減壓過濾，洗滌，晾干。得到產品 (30.0g，產率約 90%)。
[0027] 反應式如下：
[0028]
[0029] 實施例2:制備化合物III(2-(N-(5-氯-2-硝基苯基)-N-苯基胺基甲酰基乙酸酸乙 酯)。
[0030]將原料化合物(N-(5-氯-2-硝基苯基)苯胺）（17g，FW= 248)溶于溶劑中，加入丙二 酸單乙酯（12為^1=132)，室溫下，分批加入?(：15(15.28，奸1=208)，加完后室溫攪拌1小 時，然后加熱至回流只反應完全。停止加熱，向加入冰水混合物，是反應體系冷卻至室溫。分 離有機相，水相用甲苯(30mL)萃取2次。合并有機相，用飽和碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干 燥。濃縮。二甲苯和石油醚重結晶（析出的固體用石油醚洗滌)得到(淺)微黃色固體(20g，FW =362，產率80% )化合物III。
[0031] 反應式如下：
[0032]
[0033] 實施例3:制備化合物1(8-氯-1-苯基-1-H-苯并[b][l，4]氮卓-2,4-(3H，5H)_二 酮。
[0034]將上述制備得到的化合物III溶于乙醇和濃鹽酸的混合液（100mL，1:1)，在冷水浴 下(5-10°C)分批加入活化Zn粉(7.5g)，加完后，冷水浴自動升溫至室溫，微黃色固體開始溶 解，并逐漸析出白色固體。繼續攪拌2小時，將體系抽濾，濾餅用少量的無水甲醇洗滌，得到 的白色產品化合物I (4.5g，FW=286，產率57 % )。
[0035] 反應式如下：
[0036]
[0037] 產物確認:將實施例1制備的產物(化合物I)進行核磁共振分析，得Η譜圖、C13譜圖 如圖1、圖2所示。
[0038] 實施例1-1 ~1-5:
[0039] 制備方法同實施例1，區別在于:調整制備方法中的溶劑、反應溫度及時間，并檢測 其對反應效果收率和純度的影響，結果如表1所示。
[0040] 表1、
[0041]
[0042] 如表1所示:不同的反應條件對于本發明的制備方法，溶劑有較大影響，溶劑改為 丙醇，反應收率明顯降低。反應溫度在0-60°C，當其他條件不改變，我們發現溫度的升高會 降低產率，在升高溫度會發現產物純度降低，產率也降低。
[0043] 實施例2-1 ~2-4:
[0044] 制備方法同實施例2,區別在于：調整制備方法中的氯化試劑，并檢測其對反應效 果收率和純度的影響，結果如表2所亦。
[0045]
[0046] 如表2所示：改變氯化試劑對反應的收率有一定影響，但影響不是很大，選擇五氯 化磷時效果為最佳。
[0047] 實施例3-1 ~3-4:
[0048] 制備方法同實施例3,區別在于：調整制備方法中的溶劑及反應溫度，并檢測其對 反應效果收率和純度的影響，結果如表3所不。
[0049]
[0050] 如表3所示:改變溶劑對反應的收率影響比較大，改變溫度對反應的影響不是很明 顯，最佳的組合是:溶劑選擇乙醇，反應溫度為室溫時，效果最佳。
【主權項】
1. 一種1，5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于：w取代鄰苯二硝基化合物 為原料，與取代苯胺反應，產物再與丙二酸單醋反應，然后環合得到式I所示化合物；式中：町為氨，鄰、間、對位取代面原子，烷氧基或烷基;R2為鄰、間、對位取代面原子，燒 氧基或烷基;R3為烷基或芳基。2. 根據權利要求1所述的一種1,5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于，包括 W下步驟： (1 )、鄰二硝基化合物直接與取代苯胺反應，反應溶劑為：甲醇，乙醇或丙醇，溫度范圍 10-60°C，鄰二硝基化合物直接與取代苯胺的物質的量比為:0.8-1.2，反應完成后處理直接 減壓過濾，洗涂，干燥得到式II化合物； (2) 、將步驟（1)制備的式II化合物與取代丙二酸單醋反應得到式III化合物，反應所用 溶劑:苯、甲苯、二甲苯、二氯甲燒或氯仿，式II化合物與取代丙二酸單醋的物質的量比為 0.8-1.2,氯化試劑為:五氯化憐、二氯亞諷、Ξ氯化憐或Ξ氯氧憐，重結晶溶劑為：甲苯與石 油酸混合液、或者二甲苯與石油酸混合液； (3) 、將步驟(2)制備的式III化合物一步直接環合得到目標化合物式I，反應溫度為0- 60°C，反應用溶劑為：乙醇、甲醇或丙醇；式中：町為氨，鄰、間、對位取代面原子，烷氧基或烷基;R2為鄰、間、對位取代面原子，燒 氧基或烷基;1?3為烷基或芳基。3. 根據權利要求2所述的一種1，5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于:步驟 (1)中，反應溶劑為丙醇，反應溫度為室溫，反應時間為10 h。4. 根據權利要求2所述的一種1，5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于:步驟 (2)中，氯化試劑選擇五氯化憐。5. 根據權利要求2所述的一種1，5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于:步驟 (2)中，重結晶溶劑為：甲苯與石油酸混合液，其體積比在0.2-1.5之間。6. 根據權利要求2所述的一種1，5-苯并二氮卓酬衍生物的制備方法，其特征在于:步驟 (3 )中，溶劑選擇乙醇，反應溫度為室溫。
【文檔編號】C07D243/12GK105837522SQ201610228575
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年6月14日
【發明人】肖慧泉
【申請人】紹興文理學院