一種奧拉西坦化合物及其制備方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種奧拉西坦化合物，所述化合物的X‐射線衍射圖如圖1所示。本發明還涉及一種所述奧拉西坦化合物的制備方法，將奧拉西坦粗品在一定溫度下溶解于N,N‐二甲基甲酰胺/水中，調節pH值為4.5～5后加入活性炭脫色過濾，減壓濃縮得到過飽和溶液后，降溫振蕩析晶，得到產物。本發明公開的奧拉西坦新晶型具有良好的粉體流動性，有利于藥品生產時的管道傳輸，同時具有較高的生物利用度。
【專利說明】
一種奧拉西坦化合物及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及藥物技術領域，具體地說，涉及一種奧拉西坦化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 奧拉西坦(Oxiracetam)是一種吡咯烷酮類衍生物，化學名為4-羥基-2-氧代吡咯 燒-N-乙酰胺，分子是為C6Hl〇N2〇3，結構式如下：
[0003]
[0004] 由意大利史克比切姆公司于1974年研發成功并于1987年上市。該藥在市面上有多 種劑型，其中注射液給藥方式為溶于生理鹽水或其他稀釋液中靜脈滴注，每次4g，每日一 次，可酌情增減用量。對神經功能缺失的治療通常療程為2周，對記憶與智能障礙的治療通 常療程為3周。
[0005] 奧拉西坦是吡拉西坦的衍生物，其主要作用機理包括以下幾個方面：1.促進磷脂 酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增 加；2.增強腦的可塑性變化，強化突觸的成型性，改善老年癡呆癥、記憶障礙癥患者的記憶 和學習功能;3.降低腦血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循環并增加腦組織血流量;4.促 進受損神經細胞興奮性氨基酸的神經毒性作用。適用于腦損傷及其引起的神經功能缺失、 記憶與智能障礙的治療，尤適用于老年性癡呆癥，還可用于神經官能癥、腦炎等腦部疾病的 康復期治療等。
[0006] 申請號為201410321549.0的中國發明專利公開了一種奧拉西坦化合物及其藥物 組合物。該發明制得的奧拉西坦化合物使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2Θ為 12.2°、14.4°、18.1°、19.6°、20.0°、21.8°、22.7°、24.6°、25.1° 處顯示有特征峰。該化合物 制備過程中使用了高壓設備，并且使用對環境不友好的甲苯作為溶劑進行結晶，工藝比較 復雜。
[0007] 申請號為201310328754.5的中國發明專利公開了一種奧拉西坦晶型及其制備方 法。該發明以水溶液為溶劑對奧拉西坦進行溶解并濃縮后降溫結晶，避免使用了有機溶劑。 但該發明在結晶過程中使用了攪拌析晶的方式，由于槳葉對溶液中晶體成核的影響，會造 成晶粒過小、結構不穩定等缺陷。
[0008] 有鑒于此，特提出本發明。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的在于克服現有的技術缺陷，提供一種適用于工藝生產，藥效更優異 的奧拉西坦化合物。
[0010]為實現本發明的目的，本發明采用如下技術方案：
[0011] -種奧拉西坦化合物，其特征在于，所述化合物的X-射線衍射圖的主要衍射峰如 下：
[0012]
[0013]
[0014] 上述的奧拉西坦化合物粉末的X-射線衍射圖譜基本上如圖1所示，是一種新的奧 拉西坦晶型。
[0015] 本發明還提供了一種奧拉西坦化合物的制備方法，該制備方法包括如下步驟：
[0016] (1)將奧拉西坦粗品加入40~60 °C的水與N，N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解，其中 水與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為1:3~6,奧拉西坦粗品和溶劑的用量比為lg: 10~15ml; [0017] (2)在步驟(1)的溶液中加入醋酸調節pH為4.5~5.0后，加入活性炭脫色過濾；
[0018] (3)將步驟(2)中所述的脫碳后的溶液減壓濃縮，得到過飽和溶液；
[0019] (4)將步驟(3)中所述的過飽和溶液密封并置于搖床上進行正向和反向交替振搖， 同時按照2~5°C/小時的降溫速度降溫至0~10°C，分離出白色結晶粉末；
[0020] (5)將步驟(4)中所述白色結晶粉末減壓干燥并恒重得到產品。
[0021] 上述制備方法中，步驟(2)中所述pH值為4.8。
[0022 ]步驟(4)中所述搖床的振搖頻率范圍是60~100轉/分鐘。
[0023]步驟(4)中所述搖床的交替運行時間為5~20分鐘，優選交替運行時間為10分鐘。
[0024] 步驟(4)中所述過飽和溶液以3°C/小時的降溫速度降至5°C。
[0025] 步驟（1)中所述溶解溫度為50°C。
[0026] 步驟（1)中所述水與N，N_二甲基甲酰胺的體積比為1:4,奧拉西坦粗品和溶劑的用 量比為lg:12mL。
[0027] 晶核的生成有三種形式：即初級均相成核、初級非均相成核及二次成核。在高過飽 和度下，溶液自發地生成晶核的過程，稱為初級均相成核;溶液在外來物的誘導下生成晶核 的過程，稱為初級非均相成核;而在含有溶質晶體的溶液中的成核過程，稱為二次成核。二 次成核也屬于非均相成核過程，它是在晶體之間或晶體與其他固體碰撞時所產生的微小晶 粒的誘導下發生的。
[0028] 本發明在奧拉西坦過飽和溶液降溫結晶的基礎上利用搖床對密封的溶液在施與 震動，在此過程中意外地發現震動誘導成核的奧拉西坦產生了一種新的晶型結構，并且由 于晶體結構的變化，使其結晶而成的固體在粉體流動性上獲得了優良的效果，同時在分析 該晶型在生物體內的吸收能力時發現了其具有較高的生物利用度。
[0029] 與現有技術相比，本發明的奧拉西坦化合物具有更好的粉體流動性和更高的生物 利用度。
【附圖說明】
[0030] 圖1為本發明實施例1制備的奧拉西坦化合物的X-射線衍射譜圖。
[0031 ]圖2為本發明對比例2制備的奧拉西坦化合物對大鼠口服給藥后的血藥濃度-時間 曲線。
[0032]圖3為本發明實施例1制備的奧拉西坦化合物對大鼠口服給藥后的血藥濃度-時間 曲線。
【具體實施方式】
[0033]以下為本發明的【具體實施方式】，所述的實施例是為了進一步描述本發明，而不是 限制本發明。
[0034] 實施例1
[0035] (1)將奧拉西坦粗品50g加入50 °C的水與N，N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解，其中水 與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為1:4,奧拉西坦粗品和溶劑的用量比為lg: 12ml;
[0036] (2)在步驟(1)的溶液中加入醋酸調節pH為4.8后，加入活性炭脫色過濾；
[0037] (3)將步驟(2)中所述的脫碳后的溶液減壓濃縮，得到過飽和溶液；
[0038] (4)將步驟(3)中所述的過飽和溶液密封并置于頻率為90轉/分鐘的搖床上進行正 向和反向交替振搖，交替運行時間為10分鐘，同時按照3°c/小時的降溫速度降溫至5°C，分 離出白色結晶粉末；
[0039] (5)將步驟(4)中所述白色結晶粉末減壓干燥并恒重得到產品。
[0040] 經上述方法得到43.27g奧拉西坦粉末，收率86.54%，經HPLC檢測純度為99.90%， X-射線衍射圖譜如圖1所示。
[0041 ] 實施例2
[0042] (1)將奧拉西坦粗品50g加入40 °C的水與N，N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解，其中水 與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為1:3,奧拉西坦粗品和溶劑的用量比為lg: 15ml;
[0043] (2)在步驟(1)的溶液中加入醋酸調節pH為4.5后，加入活性炭脫色過濾；
[0044] (3)將步驟(2)中所述的脫碳后的溶液減壓濃縮，得到過飽和溶液；
[0045] (4)將步驟(3)中所述的過飽和溶液密封并置于頻率為100轉/分鐘的搖床上進行 正向和反向交替振搖，交替運行時間為5分鐘，同時按照2°C/小時的降溫速度降溫至10°C， 分離出白色結晶粉末；
[0046] (5)將步驟(4)中所述白色結晶粉末減壓干燥并恒重得到產品。
[0047] 經上述方法得到41.73g奧拉西坦粉末，收率83.46%，經HPLC檢測純度為99.87%， 經X射線衍射得出的譜圖與實施例1基本一致。
[0048] 實施例3
[0049] (1)將奧拉西坦粗品50g加入60 °C的水與N，N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解，其中水 與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為1:6,奧拉西坦粗品和溶劑的用量比為lg: 10ml;
[0050] (2)在步驟(1)的溶液中加入醋酸調節pH為5.0后，加入活性炭脫色過濾；
[0051] (3)將步驟(2)中所述的脫碳后的溶液減壓濃縮，得到過飽和溶液；
[0052] (4)將步驟(3)中所述的過飽和溶液密封并置于頻率為60轉/分鐘的搖床上進行正 向和反向交替振搖，交替運行時間為20分鐘，同時按照5°C/小時的降溫速度降溫至0°C，分 離出白色結晶粉末；
[0053] (5)將步驟(4)中所述白色結晶粉末減壓干燥并恒重得到產品。
[0054] 經上述方法得到42.15g奧拉西坦粉末，收率84.3 %，經HPLC檢測純度為99.82%， 經X射線衍射得出的譜圖與實施例1基本一致。
[0055] 對比例1
[0056] 對比例1是使用本說明書記載的制備方法中的步驟(1)~(3)制得的，與實施例1相 比，區別在于沒有使用搖床對飽和溶液進行振搖，而是采用了攪拌的方式進行析晶。
[0057] (1)將奧拉西坦粗品50g加入50 °C的水與N，N-二甲基甲酰胺的溶液中溶解，其中水 與N，N-二甲基甲酰胺的體積比為1:4,奧拉西坦粗品和溶劑的用量比為lg: 12ml;
[0058] (2)在步驟(1)的溶液中加入醋酸調節pH為4.8后，加入活性炭脫色過濾；
[0059] (3)將步驟(2)中所述的脫碳后的溶液減壓濃縮，得到過飽和溶液；
[0060] (4)對步驟(3)中所述的過飽和溶液進行90轉/分鐘的攪拌，同時按照:TC/小時的 降溫速度降溫至5°C，分離出白色結晶粉末；
[0061] (5)將步驟(4)中所述白色結晶粉末減壓干燥并恒重得到產品。
[0062] 經上述方法得到40.98g奧拉西坦粉末，收率81.96%，經HPLC檢測純度為99.76%。
[0063] 對比例2
[0064] 使用市售奧拉西坦原料藥，產自湖北興銀河化工公司。
[0065] 試驗例1奧拉西坦的粉體流動性測試
[0066] 粉體的流動性無法用單一的特性值來表達，常用休止角表示。休止角指在重力場 中，粒子在粉體堆積層的自由斜面上滑動時所受重力和粒子之間摩擦力達到平衡而處于靜 止狀態下測得的最大角。一般認為休止角< 30度時流動性好，休止角< 40度時可以滿足生 產過程中的流動性需求。
[0067] 使用注入法測定休止角，將粉體從漏斗上方慢慢加入，從漏斗底部漏出的物料在 水平面上形成圓錐狀堆積體的傾斜角。
[0068] 將本發明實施例1~3制得的奧拉西坦化合物的溶解度與對比例1、對比例2進行比 較，所得試驗結果見表1。
[0069] 表1奧拉西坦樣品的休止角測試結果
[0070]
[0071] 由表1可知，與對比例2市售品奧拉西坦相比，本發明提供的奧拉西坦化合物和對 比例1具有更小的休止角；而實施例1~3采用對過飽和溶液振搖方式制得奧拉西坦的休止 角明顯優于對比例1中使用攪拌析晶制得的奧拉西坦。由此可知，本發明制備方法中對過飽 和溶液的震動在奧拉西坦的晶型變化中起到了關鍵的作用，降低了休止角，使其獲得優異 的粉體流動性。
[0072]試驗例2生物利用度測試 [0073] 一、受試藥品：
[0074]由本發明實施例1制得的奧拉西坦化合物和對比例2市售品奧拉西坦原料藥三種 樣品組成。
[0075] 二、動物實驗：
[0076] 取體重范圍為100~200g的健康雄性大鼠20只，分為實施例1組和對比例2組，每組 10只按照《化學藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則(【H】GPT5-1)》開展試驗，試驗前 12小時禁食不禁水，口服給藥后于12小時內的不同時間點取大鼠靜脈血，置于肝素鈉處理 的離心管中在4°C溫度下以4000r/min離心10min，取上清液存于-80°C冰箱，之后用有機試 劑萃取并使用HPLC-MS檢測，所得結果經計算整理后見表2。
[0077]表2 口服奧拉西坦大鼠的藥代動力學參數 [0078]
[0079] 由表2可知，大鼠口服對比例2組市售品奧拉西坦的生物利用度較低（AUCQ-12h = 378.37±28.65mg · L-1 · h-本發明提供的實施例1組擁有更好的生物利用度(AUCo-12h = 442.875±31.57mg · L-1 · h-而相比市售品的對比例2組，實施例1組可以在更短的時間 內達到更高的血藥濃度(Cmax= 103 · 27± 12 · 35mg/L，Tmax= 1 · 54±0 · 89h)，還擁有更長的半 衰期(T1/2 = 2.48 ± 1.06h)。由此可知，本發明制備方法中對過飽和溶液的震動在奧拉西坦 的晶型構成中起到了關鍵的作用，大大提高了奧拉西坦的口服生物利用度。
[0080] 綜合上述試驗例的數據及結果，可知本發明的奧拉西坦化合物相比現有的市售品 奧拉西坦原料藥具有更好的粉體流動性，可以更好地改善奧拉西坦的生物利用度。本發明 的制備方法中對過飽和溶液的震動對晶型的改良起到了關鍵的作用。
[0081] 對本發明其它實施例所制備的奧拉西坦化合物也進行了上述試驗，其獲得的結果 相似。
[0082] 以上對本發明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉本領域的技術人員能夠了解本 發明的內容并加以實施，并不能以此限制本發明的保護范圍，凡根據本發明的精神實質所 做的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種奧拉西坦化合物，其特征在于，所述化合物的X-射線粉末衍射的衍射角為2Θ時， 特征峰包括:14.4±0.1°，17.6±0.1°，19.6±0.1°，20.4±0.1°，20.8±0.1°，21.4±0.1°， 24.6±0.1。，31.7±0.1。，36.4±0.1。。2. 根據權利要求1所述的奧拉西坦化合物，其特征在于，所述化合物的X-射線衍射圖的 衍射峰包括：3. 根據權利要求2所述的奧拉西坦化合物，其特征在于，所述化合物的X-射線衍射圖譜 如圖1所示。4. 一種權利要求1~3任意一項所述的奧拉西坦化合物的制備方法，其特征在于，所述 制備方法包括如下步驟： (1) 將奧拉西坦粗品加入40~60°C的水與N，N-二甲基甲酯胺的溶液中溶解，其中水與 N，N-二甲基甲酯胺的體積比為1:3~6,奧拉西坦粗品和溶劑的用量比為Ig: 10~15ml; (2) 在步驟(1)的溶液中加入醋酸調節pH為4.5~5.0后，加入活性炭脫色過濾； (3) 將步驟(2)中所述的脫碳后的溶液減壓濃縮，得到過飽和溶液； (4) 將步驟(3)中所述的過飽和溶液密封并置于搖床上進行正向和反向交替振搖，同時 按照2~5°C/小時的降溫速度降溫至0~10°C，分離出白色結晶粉末； (5) 將步驟(4)中所述白色結晶粉末減壓干燥并恒重得到產品。5. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所述pH值為4.8。6. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述搖床的振搖頻率范圍 是60~100轉/分鐘。7. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述搖床的交替運行時間 為5~20分鐘，優選交替運行時間為10分鐘。8. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中所述的過飽和溶液W3°C/ 小時的降溫速度降至5°C。9. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中所述的溶解溫度為50°C。10. 根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述水與N，N-二甲基甲酯 胺的體積比為1:4,奧拉西坦粗品和溶劑的用量比為lg:12mL。
【文檔編號】C07D207/273GK105837490SQ201610268923
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年4月22日
【發明人】鐘正明
【申請人】海南合瑞制藥股份有限公司