一種(S)-l-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工業制造方法
【專利摘要】本發明提供了一種(S)-l-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工業制造方法，其特征在于：以4-羥基丁醛為底物，在乙胺的作用下成環反應生成鄰位取代的1-乙基吡咯烷，后經還原反應獲得目標產物。在本發明中采用了一種新型的、高產率的(S)-l-乙基-2-氨甲基吡咯烷的方法，該方法區別于傳統合成方法，無須繁瑣的純化過程，可一鍋法實現，避免了復雜工藝路線帶來的副產物問題和純化問題。
【專利說明】
_種（S) Η-乙基-2-氨甲基吡P各焼的工業制造方法
技術領域
[0001] 本發明屬于有機合成領域，具體地，涉及一種（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工 業制造方法。
【背景技術】
[0002] (S)-1-乙基_2_氨甲基吡略燒是治療精神疾病藥物左舒必利的重要中間體，也是 手性催化劑的一種雙胺配體。該中間體制備方法比較多，主要有以下幾種：
[0003] 1)消旋體拆分法，先制備1-乙基-2-氨甲基吡咯烷再手性拆分，該法收率很低，僅 為14%左右；
[0004] 2)以（S)-四氫吡咯-2-基甲醇為原料經過酰化、取代、疊氮化及還原等步驟完成， 收率48. 9%，該方法多次用到四氫鋁鋰、酰氯、疊氮化鈉等試劑，成本高且安全性差；
[0005] 3)以L 一脯氨酸為原料一般經酰化、酰氯化（或成酯）、酰氯（酯）胺解、還原等 4一7個步驟來合成（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷，該類方法總收率一般在20% -60 %之 間，但是，該方法步驟復雜，收率相對來說也不高。
[0006] 由此可見，在現有的方法中，往往采用成本較高的吡咯烷中間體作為底物進行反 應，且步驟復雜，每個步驟完成后基本都需要通過純化手段來繼續后續的反應。由此造成大 量的原料浪費和較低的產率，無法適用于工業化的生產過程中去。
【發明內容】
[0007] 本發明旨在克服上述缺陷，提供一個從廉價原料即可高轉化率的制備（s)-i-乙 基-2-氨甲基吡咯烷的工業生產方法。
[0008] 本發明提供的一種（S)-1-乙基_2_氨甲基吡略燒的工業制造方法，其特征在于： 以4-羥基丁醛為底物，在乙胺的作用下成環反應生成鄰位取代的1-乙基吡咯烷，后經還原 反應獲得目標產物，
[0009] 其中，上述鄰位取代的卜乙某吡咯烷結構式如下所示：
[0010]
[0011] R為硝甲基、氰基或醛基。
[0012] 此外，本發明提供的一種（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工業制造方法，具有這 樣的特點，即、4-羥基丁醛、硝基甲烷通過亨利不對稱反應生成化合物A1，化合物A1經磺酰 化反應生成化合物B1，化合物B1在乙胺的作用下成環反應生成（S)-1-乙基-2-硝甲基吡 咯烷；
[0013] 其中，上述化合物A1的結構式如下所示：
[0014]
[0015] 上述化合物B1的結構式如下所示：
[0016]
〇
[0017] 上述過程的具體反應方程式如下所示：
[0018]
12345678910 具體工藝步驟如下所示： 2 步驟一、于4-羥基丁醛的四氫呋喃或乙醇溶液中滴加硝基甲烷，_40°C -40°C反應 6-30個小時，濾去不溶物； 3 在上述過程中，4-羥基丁醛、硝基甲烷的摩爾比為1 :0.8-1. 5,優選為1 :1-1. 2,最 優選為1 :1 ; 4 上述4-羥基丁醛除溶于四氫呋喃或乙醇溶液外，還可使用其它溶劑，如：乙醚、甲 醇、丙酮等，4-羥基丁醛的溶液濃度為15-65% ; 5 上述滴加硝基甲烷的速度為控制體系內的反應溫度在0°C以下進行； 6 上述反應的反應溫度優選為_40°C -20°C，最優選為_40°C _0°C ; 7 上述反應的反應時間優選為6-25個小時，最優選為6-12個小時； 8 反應的過程中可選用任一能應用于亨利不對稱反應的催化劑，如：稀土催化劑 9 (鑭鋰催化劑等）、過渡金屬催化劑（過渡金屬催化劑主要是含有Zn、Cu、Cr、Co的金屬配 10 合物等）、有機催化劑（季磷鹽做催化劑、奎寧和奎尼丁衍生物、含有胍結構和硫脲結構的 催化劑等）、納米氧化鎂、腈裂解酶等。
[0027] 步驟二、于上述反應液中加入對甲苯磺酰氯、堿催化劑，20°C -60°C反應6-10個小 時，濾去不溶物，濃縮反應液；
[0028] 在上述過程中，4-羥基丁醛、對甲苯磺酰氯的摩爾比為1 :1. 5-3,優選為1 : 1.8-2. 2,最優選為1 :2 ;
[0029] 上述堿催化劑可選自三乙胺、季銨鹽類、吡啶等，使用量為反應體系總質量的 0. 01-10% ；
[0030] 上述反應的反應溫度優選為20°C -40°c，最優選為室溫反應；
[0031] 上述反應的反應時間優選為8-10個小時。
[0032] 步驟三、于上述反應液中加入乙胺，回流反應2-15個小時；
[0033] 其中，4-羥基丁醛、乙胺的摩爾比為1 :0.8-1. 5,優選為1 :1-1. 2,最優選為1 :1 ;
[0034] 上述反應的反應溫度一般為25_100°C ;
[0035] 上述反應的反應時間優選為4-6個小時。
[0036] 此外，本發明提供的一種（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工業制造方法，還具 有這樣的特點，即、上述化合物A1和乙胺在酸催化的條件下，成環反應生成（S)-1-乙 基-2-硝甲基吡咯烷。
[0037] 上述過程的具體反應方程式如下所示：
[0038]
123456 上還反勝迓桎干，4-擰垂」臉與乙妝的厚小K73 i :U. 8-i. b，1兀選73 i :i-i. 2：，爾 優選為1 :1 ; 2 上述化合物A1和乙胺在酸催化的條件下，回流反應4-10個小時。 3 上述酸催化主要指質子酸、路易斯酸等；回流反應的時間優選為6-8個小時。 4 此外，本發明提供的一種（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工業制造方法，還 具有這樣的特點，即、4-羥基丁醛、乙胺、氰化物在酸或堿催化的條件下，成環反應生成 (S) -1-乙基-2-氰基吡咯烷。 5 上述過程的具體反應方程式如下所示： 6
[0045] 其中，在上述反應過程中，4-羥基丁醛、乙胺、氰化物的摩爾比為1 :0.8-1.5 : 0. 8-1. 5 ;優選為 1 :1-1. 2 :1-1. 2,最優選為 1 :1 :1 ;
[0046] 上述4-羥基丁醛、乙胺、氰化物在酸催化的條件下，回流反應4-10個小時；
[0047] 上述酸催化主要指質子酸、路易斯酸等；回流反應的時間優選為6-8個小時。
[0048] 此外，本發明提供的一種（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工業制造方法，還具有 這樣的特點，即、4-羥基丁醛與乙胺成環反應生成1-乙基-吡咯烷，后經醛基化反應生成 (S) -1-乙基_2_酸基吡略燒。
[0049] 上述過程的具體反應方程式如下所示：
[0050]
123456789 上述反應的具體工藝步驟如下所示： 2 步驟一、4-羥基丁醛與乙胺回流反應2-15個小時； 3 上述反應過程中，4-羥基丁醛、乙胺的摩爾比為1 :0.8-1. 5,優選為1 :1-1. 2,最優 選為1 :1 ; 4 上述反應的反應溫度一般為25_100°C ; 5 上述反應的反應時間優選為4-8個小時。 6 步驟二、通一氧化碳和氫氣反應4-12個小時； 7 上述反應過程中，4-羥基丁醛、一氧化碳和氫氣的摩爾比為1 :2-10 :2_10,優選為 1 ：2-5 ：2-5 ； 8 該反應可在占總反應物質量的0. 1-0. 5%的Rh配合物的催化條件下進行； 9 該反應可在甲苯等溶劑的環境下進行；
[0060] 上述反應可在常溫常壓或加溫加壓的條件下進行，優選反應時間為4-6個小時。
[0061] 另外，上述提供的一種（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工業制造方法中，還具有 這樣的特點，即、上述還原過程使用的還原劑選自肼、鋅、氫氣、氨氣、碳、鎳、硼氫化鈉、四氯 化鈦、四氫鋁鋰、甲酸氨/甲酸中的一種或幾種。
[0062] 另外，上述提供的一種（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的工業制造方法中，還具有 這樣的特點，即、4-羥基丁醛可通過1、4_ 丁二醇氧化獲得。
[0063] 本發明的作用和效果:
[0064] 在本發明中，采用了一種新型的、高產率的（S)-1-乙基-2-氨甲基吡咯烷的制造 方法，該方法區別于傳統合成方法，無須繁瑣的純化過程，可一鍋法實現，避免了復雜工藝 路線帶來的副產物問題和純化問題。
[0065] 該方法從廉價的原料出發，可一鍋法連續完成，無須中間產物的逐步純化過程，操 作極其方便，原料成本低廉，且目標手性產物的綜合產率可高達80%以上，是一種適用于工 業化生產的方法。
【具體實施方式】
[0066] 實施例一、
[0067]
123 將880g 4-羥基丁醛溶于800ml四氫呋喃（或乙醇等溶劑）中，降溫至-10°C以 下，緩慢滴加610g硝基甲烷（或490g、或730g或、900g)，在0°C以下反應12個小時（或在 0-10°C反應8個小時、或在-40至-20°C反應30個小時、或在20-40°C反應6個小時），濾去 不溶物；（為提高轉化率，還可加入質量為總反應物質量的〇. 01-1 %的亨利不對稱反應用 的催化劑，如：稀土催化劑（鑭鋰催化劑等）、過渡金屬催化劑（過渡金屬催化劑主要是含 有Zn、Cu、Cr、Co的金屬配合物等）、有機催化劑（季磷鹽做催化劑、奎寧和奎尼丁衍生物、 含有胍結構和硫脲結構的催化劑等）、納米氧化鎂、腈裂解酶等。） 2 于上述反應液中分批次加入3800g對甲苯磺酰氯（或2800g、或4300g或、5700g)、 79g(或200g、450g、790g)吡啶（或季銨鹽類、三乙胺等），20°C -60°C反應6-10個小時，濾 去不溶物，減壓蒸去溶劑，濃縮反應液； 3 于上述反應液中加入450g乙胺（或360g、500g、670g)、500ml 30%的鹽酸（或其 他質子酸、路易斯酸等）溶液，回流反應5-6個小時（或室溫反應15個小時、或100°C反應 2個小時），濾去不溶物，減壓蒸去溶劑，濃縮反應液；
[0071] 于上述反應液中加入200g硼氫化鈉的1000mL 1，4_二氧六環混合液中，滴加400g 四氯化鈦，40-60min內滴畢，室溫下攪拌反應12小時。（或采用氫氣還原或金屬還原法等 來實現）
[0072] 用1000mL冰水淬滅反應，混合液中加入10%氫氧化鈉溶液至pH 10-11之間，分別 用800mL乙醚萃取3次，合并有機層并用無水硫酸鈉干燥，20°C減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀 物，減壓蒸餾油狀物收集沸點60-62°C /2kPa餾分的無色液體產物1159g。
[0073] 實施例二、
[0074]
123456 將880g 4-羥基丁醛溶于1000ml四氫呋喃（或乙醇等溶劑）中，降溫至-10°C以 下，緩慢滴加610g硝基甲烷（或490g、或730g或、900g)，在0°C以下反應12個小時（或在 0-10°C反應8個小時、或在-40至-20°C反應30個小時、或在20-40°C反應6個小時），濾去 不溶物；（為提高轉化率，還可加入質量為總反應物質量的〇. 01-1 %的亨利不對稱反應用 的催化劑，如：稀土催化劑（鑭鋰催化劑等）、過渡金屬催化劑（過渡金屬催化劑主要是含 有Zn、Cu、Cr、Co的金屬配合物等）、有機催化劑（季磷鹽做催化劑、奎寧和奎尼丁衍生物、 含有胍結構和硫脲結構的催化劑等）、納米氧化鎂、腈裂解酶等。） 2 于上述反應液中加入450g乙胺（或360g、500g、670g)、10%的鹽酸溶液500ml，回 流反應6-8個小時（或室溫反應10個小時、或100°C反應4個小時），濾去不溶物，減壓蒸 去溶劑，濃縮反應液；（在該成環過程中可用到瓦爾登轉化。） 3 于上述反應液中加入600g肼和400g鋅的1000mL 1，4-二氧六環混合液中， 40-60min內滴畢，室溫下攪拌反應12小時。 4 用1000mL冰水淬滅反應，混合液中加入10%氫氧化鈉溶液至pH 10-11之間，分別 用800mL乙醚萃取3次，合并有機層并用無水硫酸鈉干燥，20°C減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀 物，減壓蒸餾油狀物收集沸點60-62°C /2kPa餾分的無色液體產物1014g。 5 實施例三、 6
[0081] 將880g 4-羥基丁醛溶于1000ml四氫呋喃（或乙醇等溶劑）中，加入490g腈化 鈉，滴加450g乙胺（或360g、500g、670g)，攪拌1小時后，加入lOOgHCl，回流反應6小時 (或室溫反應10個小時、或l〇〇°C反應4個小時），濾去不溶物濃縮反應液至一半體積；
[0082] 于上述反應液中加入四氫鋁鋰50%的四氫呋喃溶液，1小時內滴畢，室溫下攪拌 反應8-12小時。（或采用Zn、肼或氫氣等還原法）
[0083] 用1000mL冰水淬滅反應，混合液中加入10%氫氧化鈉溶液至pH 10-11之間，分別 用800mL乙醚萃取3次，合并有機層并用無水硫酸鈉干燥，20°C減壓蒸除溶劑得淡黃色油狀 物，減壓蒸餾油狀物收集沸點60-62°C /2kPa餾分的無色液體產物1109g。
[0084] 實施例四、
[00851
1234 將880g 4-羥基丁醛溶于1000ml四氫呋喃（或乙醇等溶劑）中，滴加450g乙胺 (或360g、500g、670g)，攪拌1小時后，加入100g HC1，回流反應6小時（或室溫反應10個 小時、或KKTC反應4個小時），濾去不溶物濃縮反應液至一半體積； 2 于上述反應液中通入20-50摩爾量一氧化碳、20-50摩爾量氫氣、0. 4%的Rh配合 催化劑，40°C、140ps ia下攪拌反應10-24小時。 3 于上述反應液中加入50gPd/C，通入氫氣，在壓力反應釜中反應8-12小時。 4 將反應液倒入1000mL冰水中，混合液中加入10%氫氧化鈉溶液至pH 10-11之間， 分別用800mL乙醚萃取3次，合并有機層并用無水硫酸鈉干燥，20°C減壓蒸除溶劑得淡黃色 油狀物，減壓蒸餾油狀物收集沸點60-62°C /2kPa餾分的無色液體產物1033g。
【主權項】
1. 一種（S)乙基-2-氨甲基化咯燒的工業制造方法，其特征在于：w 4-徑基下醒 為底物，在乙胺的作用下成環反應生成鄰位取代的1-乙基化咯燒，后經還原反應獲得目標 產物， 其中，所述鄰位取代的1-乙基化咯燒結構式如下所示：R為硝甲基、氯基或醒基。2. 如權利要求1所述的一種（S)乙基-2-氨甲基化咯燒的工業制造方法，其特征在 于：4-徑基下醒、硝基甲燒通過亨利不對稱反應生成化合物A1，化合物A1經橫酷化反應生 成化合物B1，化合物B1在乙胺的作用下成環反應生成（S)-^乙基-2-硝甲基化咯燒； 其中，所述化合物A1的結構式如下所示：7 所述化合物B1的結構式如下所示：.63. 如權利要求2所述的一種（S)乙基-2-氨甲基化咯燒的工業制造方法，其特征在 于，具體工藝步驟如下所示： 步驟一、于4-徑基下醒的四氨巧喃或乙醇溶液中滴加硝基甲燒，-40°C-4(rC反應6-30 個小時，濾去不溶物； 步驟二、于上述反應液中加入對甲苯橫酷氯、堿催化劑，20°c-6(rc反應6-10個小時， 濾去不溶物，濃縮反應液； 步驟Ξ、于上述反應液中加入乙胺，回流反應2-15個小時； 其中，4-徑基下醒、硝基甲燒、對甲苯橫酷氯、乙胺的摩爾比為1 :0.8-1.5 :1.5-3 : 0. 8-1. 5〇4. 如權利要求2所述的一種（S)-^乙基-2-氨甲基化咯燒的工業制造方法，其特征 在于：所述化合物A1和乙胺在酸催化的條件下，成環反應生成（S)乙基-2-硝甲基化咯 焼。5. 如權利要求4所述的一種（S)-1-乙基-2-氨甲基化咯焼的工業制造方法，其特征在 于： 所述4-徑基下醒與乙胺的摩爾比為1 :0. 8-1. 5 ; 所述化合物A1和乙胺在酸催化的條件下，回流反應4-10個小時。6. 如權利要求1所述的一種（S)乙基-2-氨甲基化咯燒的工業制造方法，其特征在 于：4-徑基下醒、乙胺、氯化物在酸或堿催化的條件下，成環反應生成（S)乙基-2-氯基 化咯燒。7. 如權利要求6所述的一種（S)乙基-2-氨甲基化咯燒的工業制造方法，其特征在 于： 4-徑基下醒、乙胺、氯化物的摩爾比為1 :0. 8-1. 5 :0. 8-1. 5 ; 所述4-徑基下醒、乙胺、氯化物在酸催化的條件下，回流反應4-10個小時。8. 如權利要求1所述的一種（S)-^乙基-2-氨甲基化咯燒的工業制造方法，其特征 在于：4-徑基下醒與乙胺成環反應生成^乙基-化咯燒，后經醒基化反應生成（S) 乙 基-2-醒基化咯燒。9. 如權利要求8所述的一種（S)乙基-2-氨甲基化咯燒的工業制造方法，其特征在 于，具體工藝步驟如下所示： 步驟一、4-徑基下醒與乙胺回流反應2-15個小時； 步驟二、通一氧化碳和氨氣反應4-12個小時； 其中，4-徑基下醒、一氧化碳和氨氣的摩爾比為1 :2-10 :2-10。10. 如權利要求1-9任一所述的一種（S)-^乙基-2-氨甲基化咯燒的工業制造方法， 其特征在于： 所述還原過程使用的還原劑選自阱、鋒、氨氣、氨氣、碳、儀、棚氨化鋼、四氯化鐵、四氨 侶裡、甲酸氨/甲酸中的一種或幾種。
【文檔編號】C07D207/09GK105837485SQ201510023438
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2015年1月16日
【發明人】王志訓
【申請人】王志訓