抗癌劑及其制備

抗癌劑及其制備
【專利摘要】本發明的一些實施方案提供了剪接體抑制化合物家族等化合物，其可用作治療性抗癌劑。所述化合物在包括環狀環氧醇與酰胺之催化性交叉復分解的方法中合成。
【專利說明】
抗癌劑及其制備
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年11月19日提交的美國臨時申請序列號61/906,133的優先權 權益，其通過引用并入，如同在本文中完整示出。
[0003] 美國政府支持的聲明
[0004] 本發明是在由國立衛生研究院（National Institutes of Health)授予的 GM053386的政府支持下進行的。政府在本發明中享有某些權利。
技術領域
[0005] 本發明的一些實施方案涉及可用于治療疾病(例如癌癥)的化合物，以及包含或產 生這些化合物的組合物和前藥。還公開了制備所述化合物的方法。
【背景技術】
[0006] 美國癌癥學會(American Cancer Society)估計，由于醫療費用（每年約800億美 元)及因死亡和/或殘疾而導致的生產力喪失(每年約1200億美元），癌癥每年耗費美國經濟 近2000億美元。當然，還存在親人（loved ones)進行診斷、治療，以及有時死于多種形式的 癌癥時的人員損失(human tol 1)。由于癌癥的高社會和經濟費用，新的癌癥治療是機構(例 如美國國家衛生研究院）以及主要制藥公司的首要任務(top priority)。
[0007] 發明概述
[0008] 增殖性疾病（例如癌癥）隨著干擾鄰近(或遠處)組織之健康功能的細胞迅速生長 而對機體造成傷害。由于細胞快速復制，因此破壞轉錄途徑的化合物在抗擊所述疾病中是 有價值的。即，如果可破壞在轉錄途徑中發揮作用的一種或更多種蛋白質的功能，則癌細胞 的增殖(和潛在轉移)將受到限制。這樣的破壞將至少幫助患者的壽命額外延長數月或數 年。
[0009]參與轉錄途徑的一個蛋白質復合體家族是剪接體(spliceosome)。剪接體通常包 含100多種蛋白質，其共同作用以在轉錄期間控制外顯子從基因組物質中的切除（即，內含 子的剪接）。干擾剪接體或剪接體調節蛋白之功能的化合物對減緩或停止增殖性疾病的擴 散是有價值的。
[0010] 本發明的一些實施方案包括有效地限制增殖細胞的生長并且可用作癌癥治療劑 的化合物。本發明的一些實施方案還包括包含這些化合物的組合物，以及在施用于患者時 產生所述化合物的前藥。所述化合物可用于治療癌癥，特別是實體瘤細胞癌，例如乳腺癌、 肺癌、宮頸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和腎細胞癌。所述化合物、組合物及前藥可施用于 需要治療增殖性疾病(例如癌癥)的患者。
[0011] 本發明的一些實施方案還包括制備本發明多個實施方案的治療性化合物的方法。 所述方法包括環氧醇片段(epoxy alcohol fragment)與酰胺片段(amide fragment)在催 化劑存在下的交叉復分解(cross metathesis)。在一個實施方案中，所述方法包括：由（R)_ 異亞丙基甘油醛形成環氧醇片段，使用科里-巴克什-柴田（Corey-Bakshi_Shibata，CBS)還 原、阿赫馬托維奇重排(Achmatowicz rearrangement)、立體選擇性邁克爾加成(Michael addition)形成酰胺片段，以及用交叉復分解反應使第一和第二片段偶聯。所述方法可在標 準反應條件下于約20個步驟之內進行，并且以高對映體效率(>98%ee)和良好產率進行。
[0012] 發明詳述
[0013] 本發明的一些實施方案包括可用作治療性抗癌劑的新化合物家族。如本文中所 述，所述藥劑可以以包括環狀環氧醇(cyclic epoxy alcohol)與酰胺的催化性交叉復分解 的直接合成來合成。
[0014] 本發明的多個實施方案涉及具有式I的化合物及其立體異構體、可藥用鹽、前藥 (例如，酯）或抗體綴合物(參見例如美國專利No . 8，663，643，其通過引用并入，如同在本文 中完整不出）：
[0016]其中，
[0017] R1和R2獨立地選自H，0H，&-6烷基，6烷氧基，C 2-6稀氧基，-(CH2) nC( 0) NR16R17 (其中 R16和R17獨立地選自H，Ck烷基，和被獨立地選自鹵素、羥基、Cm烷氧基和芳基中的1至3個 基團取代的烷基;或者R16和R17連同與其結合的氮原子一起形成5至6元雜環或雜芳環）， 以及被獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基和0-羥基保護基中的1至3個基團取代的烷基；
[0018] R3和R4獨立地選自0H、6烷基(任選地被Cl、F、N〇2、0H或LG取代，其中LG為離去基 團，例如-0-甲磺酰基、-0-甲苯磺酰基或-0-苯磺酰基離去基團）、以0)妒 3^、(：1、勵2，其中每 個R13獨立地為11或&-6烷基;或者R 3和R4連同與其結合的碳原子一起形成環氧環；
[0019] R5和R12獨立地選自H、羥基保護基、Cp6烷基、C(0)R 13、C(0)0R13和C(0)NR14R15,其中 每個R 13獨立地為11或&-6烷基，并且其中R14和R15獨立地選自辟卩&― 6烷基;或者R14和R15連同 與其結合的氮原子一起形成5至6元雜環或雜芳環；
[0020] R6選自11和&-6烷基;且
[0021] 1?7為&-6烷基;并且
[0022] R8、R9、R1Q和R11獨立地選自辟口&― 6烷基。
[0023]本發明的多個其他實施方案涉及具有式la的化合物及其立體異構體、可藥用鹽、 前藥(例如，酯)或抗體綴合物：
[0025]其中，
[0026] R1和R2獨立地選自H，0H，&-6烷基， 6烷氧基，C2-6烯氧基，-(CH2) nC (0) NR16R17 (其中 R16和R17獨立地選自H，Ck烷基，和被獨立地選自鹵素、羥基、Cm烷氧基和芳基中的1至3個 基團取代的烷基;或者R16和R17連同與其結合的氮原子一起形成5至6元雜環或雜芳環）， 以及被獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基和0-羥基保護基中的1至3個基團取代的烷基； [0027] R3和R4獨立地選自0H、6烷基(任選地被Cl、F、N02、0H或LG取代，其中LG為離去基 團，例如-0-甲磺酰基、-0-甲苯磺酰基或-0-苯磺酰基離去基團）、以0)妒 3^、(：1、勵2，其中每 個R13獨立地為11或&-6烷基;或者R 3和R4連同與其結合的碳原子一起形成環氧環；
[0028] R5和R12獨立地選自H、羥基保護基、Cp6烷基、C(0)R 13、C(0)0R13和C(0)NR14R15,其中 每個R13獨立地為11或&-6烷基，并且其中R14和R 15獨立地選自辟卩&―6烷基;或者R14和R15連同 與其結合的氮原子一起形成5至6元雜環或雜芳環；
[0029] R6選自11和&-6烷基;且
[0030] R7為d-6烷基;并且
[0031] R8、R9、R1。和R11獨立地選自11和&- 6烷基。
[0032] 本發明的又一些實施方案涉及用于制備具有式I的化合物及其立體異構體、可藥 用鹽、前藥(例如，酯)或抗體綴合物的方法：
[0034]其中，
[0035] R1和R2獨立地選自H，0H，&-6烷基，6烷氧基，C 2-6烯氧基，-(CH2) nC( 0) NR16R17 (其中 R16和R17獨立地選自H，Ck烷基，和被獨立地選自鹵素、羥基、Cm烷氧基和芳基中的1至3個 基團取代的烷基;或者R 14和R15連同與其結合的氮原子一起形成5至6元雜環或雜芳環）， 以及被獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基和0-羥基保護基中的1至3個基團取代的烷基； [0036] R3和R4獨立地選自0H、6烷基(任選地被Cl、F、N02、0H或LG取代，其中LG為離去基 團，例如-0-甲磺酰基、-0-甲苯磺酰基或-0-苯磺酰基離去基團）、以0)妒 3^、(：1、勵2，其中每 個R13獨立地為11或&-6烷基;或者R 3和R4連同與其結合的碳原子一起形成環氧環；
[0037] R5和R12獨立地選自H、羥基保護基、Cp6烷基、C(0)R 13、C(0)0R13和C(0)NR14R15,其中 每個R13獨立地為11或&-6烷基，并且其中R14和R 15獨立地選自辟卩&―6烷基;或者R14和R15連同 與其結合的氮原子一起形成5至6元雜環或雜芳環；
[0038] R6選自辟口&―6烷基;并且 [0039] R7 為 d-6 烷基；
[0040] R8、R9、R1。和R11獨立地選自11和&- 6烷基；
[0041 ]所述方法包括將式II的化合物轉化為式III的化合物：
[0043] 其中R1、R2、R3、R 4和R5各自在本文中定義；
[0044] 以及
[0045] 在烯烴復分解催化劑存在下使式III的化合物與式IV的化合物接觸以形成式I的 化合物：
[0047] 其中^、{^^。、{^和…在本文中定義。
[0048] 本文中使用的術語"Ch烷基"指具有1至6個碳原子的一價飽和脂族烴基。該術語 包括但不限于直鏈和支鏈烴基，例如甲基(CH 3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH 2CH2-)、異丙 基（（CH3)2ch-)、正丁基（CH 3CH2CH2CH2-)、異丁基（（CH3) 2CHCH2-)、仲丁基（（CH3) (CH3CH2) CH-)、叔丁基（（CH3)3C_)、正戊基（CH3CH2CH 2CH2CH2-)和新戊基（（CH3)3CCH 2_)。術語Cp6烷基 還包括環烷基，包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
[0049] 本文中使用的術語"C2-6烯基"（例如，在C2-6烯氧基中）指具有2至6個碳原子的一價 不飽和烴基。該術語包括但不限于直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基(ch 2=ch-)、丙烯基(ch2= ch2ch2-)和異丙烯基（(ch3 ) ( ch2 ) c-) 〇術語C2-6烯基還包括環烯基，包括但不限于環戊烯基 和環己烯基。
[0050] 本文中使用的術語"雜芳基"指5至14元(例如5至6元)的芳族雜環，其具有選自氮、 氧和硫的至少1個雜原子并且包含至少1個碳原子。雜芳基可以是單環、雙環或三環體系。代 表性的雜芳基為三唑基、四唑基、二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩 基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、嘴唑基、苯并喁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑 基、異喝;唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉 基、啼啶基、氮雜蕈基、氧雜筆基和喹喔啉基。
[0051] 本文中使用的術語"芳基"泛指環中不含雜原子的環狀芳烴。這樣的芳基可以是經 取代的或未經取代的。芳基包括但不限于苯基、聯苯基、芴基、菲基和萘基。
[0052]如本文中所使用的，本文中使用的術語"雜環"或"雜環烷基"指5至14元環體系，例 如5至6元環體系，其為飽和或不飽和的并且其包含獨立地選自氮、氧和硫的1至4個雜原子， 并且其中所述氮和硫雜原子可任選地被氧化，并且所述氮雜原子可任選地被季銨化。雜環 可以是單環、雙環或三環體系。所述雙環或三環體系可以是螺-稠合的（spiro-fused)。所述 雙環和三環體系可涵蓋與苯環稠合的雜環或雜芳基。所述雜環可通過任意雜原子或碳原子 連接。雜環包括如上所定義的雜芳基。雜環的代表性實例包括但不限于氮雜環丙烷基、氧雜 環丙烷基、硫雜環丙烷基（thuiranyl)、三唑基、四唑基、卩丫丙因基(azirinyl)、二氮雜環丙 烷基(diaziridinyl)、二卩丫丙因基(diazirinyl)、氧氮雜環丙烷基(oxaziridinyl)、氮雜環 丁烷基(azetidinyl)、氮雜環丁酮基(azetidinonyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、硫雜環丁 烷基（thietany 1)、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、喁嗪基、噻嗪基、二嗪基、二噴烷基、三 嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、異 v惡唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、嘆唑基、苯并 ?惡唑基、苯并異唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、 異吲哚基、吲唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并#惡唑基、苯并異"惡唑基、嘌呤基、吲哚基、 異喹啉基、喹啉基和喹唑啉基。
[0053] 術語"羥基"指-OH基團。
[0054]術語"羥基保護基"指-OH基團的保護基。合適的羥基保護基以及用于保護和脫保 護特定官能團的合適條件是本領域中公知的。例如，T. W. Greene和P. G. M. Wuts，PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，Wiley，New York中描述了多種這樣的保護基。這樣 的羥基保護基包括烷基醚、芐基醚、對甲氧基芐基醚、甲硅烷基醚等。
[0055] 術語"&-6烷氧基"指-0-(烷基)基團，其中Ck烷基在本文中定義。烷氧基包 括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧 基。
[0056] 在一些實施方案中，式III的化合物為下式的化合物：
[0058] 其中R\R2和R5在本文中定義。
[0059]在一些實施方案中，式IV的化合物為下式的化合物：
[0061 ] 其中R6至R12在本文中定義。
[0062]在一些實施方案中，式IV的化合物或者其立體異構體、可藥用鹽、前藥(例如，酯） 或抗體綴合物由式V的化合物制備：
[0064] 其中R8在本文中定義。式IV的化合物可通過包括以下的方法來制備：
[0065] 使式V的化合物與合適的還原劑（例如，使用硼烷和手性嗝唑硼烷 (oxazaborolidine)的科里-巴克什-柴田（CBS)還原)接觸以獲得式VI的化合物：
[0067] 其中R8在本文中定義；
[0068] 使式VI的化合物與合適的金屬催化劑（例如V0(acac)2,以引起阿赫馬托維奇重 排)接觸以獲得式VII的化合物：
[0070]其中R8在本文中定義；
[0071 ]使式VII的化合物與R7Li的化合物(其中R7在本文中定義），與合適的金屬鹽(例如， CuBr ? S(CH3)2)接觸，以獲得式VIII的化合物：
[0073]其中R7和R8在本文中定義，使式VIII的化合物與合適的烯烴復分解催化劑(例如， 合適的格拉布(Grubbs)第二代烯烴復分解催化劑)接觸以獲得式IX的化合物：
[0075] 其中R6、R7和R8在本文中定義；
[0076]在還原胺化條件下將式IX的化合物轉化為式X的化合物：
[0078] 其中R6、R7、R8和R 9在本文中定義；
[0079] 以及
[0080]使式X的化合物與式XI的化合物接觸以獲得式IV的化合物：
[0082]在一些實施方案中，式VI的所述化合物為下式的化合物：
[0084]在一些實施方案中，式VII的所述化合物為下式的化合物：
[0086]在一些實施方案中，式VIII的所述化合物為下式的化合物：
O
[0088]在一些實施方案中，式IX的所述化合物為下式的化合物：
[0090]在一些實施方案中，式X的所述化合物為下式的化合物：
[0092]在一些實施方案中，式XI的所述化合物為下式的化合物：
[0094]在一些實施方案中，式I的所述化合物為下式的化合物：
[0096] 或者其可藥用鹽、前藥(例如，酯)或抗體綴合物。
[0097] 在另一些實施方案中，式I的所述化合物為下式的化合物：
[0100] 或者其可藥用鹽、前藥(例如，酯)或抗體綴合物。
[0101] 本發明的一些實施方案包括化合物Z1至Z7中的任一種及其組合，其為強效的剪接 體抑制劑且可作為抗癌劑施用，并且其可通過本文中描述的方法來合成：
[0104]及其可藥用鹽、前藥(例如，酯）或抗體綴合物。所述化合物可包含在組合物中或者 作為前藥遞送。所述化合物Z1至Z7可通過本文中描述的用于式I化合物的方法來制備。
[0105] "可藥用鹽" 一般指化合物的可藥用鹽，所述鹽來自于本領域中公知的多種有機和 無機反荷離子，并且僅作為實例，包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨和四烷基銨；以及當分子包含堿性官 能度時，有機或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽 和草酸鹽。
[0106] 本文中使用的術語"前藥"意指化合物的衍生物，其在生物條件下(在體外或體內） 可水解、氧化或者以其他方式反應以提供活性化合物，特別是本發明一些實施方案的化合 物。前藥的實例包括但不限于本發明化合物的衍生物和代謝物，其包含生物可水解的部分， 例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸 酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯類似物。具有羧基官能團之化合物的特定前 藥為羧酸的低級烷基酯。所述羧酸酯方便地通過酯化該分子上存在的任意羧酸部分而形 成。前藥通常可使用公知的方法（例如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版（Donald J.Abraham編輯，2001，Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard編輯，1985，Harwood Academic Publishers GmbH)中描述的那些） 來制備。
[0107] 本領域普通技術人員將認識到，本文中所述的化合物(例如，化合物Z1至Z7)包含 手性中心。本文中所述化合物的所有非對映體以及外消旋體均在本文的考慮之內。本領域 普通技術人員還將認識到，本文中所述的化合物(例如，化合物Z1至Z7)包含三兩個雙鍵，其 各自可具有E(engegen)或Z(zusammen)構型。本文中所述化合物的所有異構體(例如，E、E、 ￡;2、2、2$、24$4、2;244;24、2，和2、24)均在本文的考慮之內。
[0108] 本發明的多個實施方案還考慮藥物組合物，其包含本發明多個實施方案的一種或 更多種化合物(例如化合物Z1至Z7)，以及一種或更多種可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或其組 合。"藥物組合物"指適于向對象(例如哺乳動物)施用的化學或生物學組合物。這樣的組合 物可特別地配制成用于通過以下多種途徑中的一種或更多種來施用，所述途徑包括但不限 于：口含(buccal)、經皮、經表皮、硬膜外、輸液、吸入、動脈內、心內、腦室內、皮內、肌內、鼻 內、眼內、腹膜內、椎管內（intraspinal)、鞘內、靜脈內、經口、腸胃外、經肺、通過灌腸劑或 栓劑經直腸、皮下、真皮下、舌下、經皮和經黏膜。此外，施用可通過以下方式來進行：膠囊 劑、滴劑、泡沫劑、凝膠劑、樹膠（gum)、注射劑、液體（1 iquid)、貼劑、丸劑、多孔袋(porous pouch)、散劑、片劑或其他合適的施用方式。
[0109] "藥物賦形劑"或"可藥用賦形劑"包含其中配制有活性治療劑的載體，有時為液 體。賦形劑一般不賦予制劑任何藥理活性，但是其可提供化學和/或生物學穩定性和釋放特 征。合適制劑的實例可見于例如Remington，The Science And Practice of Pharmacy，第 20版（Gennaro，A.R.，主編），Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000中， 其通過引用整體并入本文。
[0110] 本文中使用的"可藥用載體"或"賦形劑"包括生理學上相容的任意和所有溶劑、分 散介質、包衣、抗細菌劑和抗真菌劑、等張劑和吸收延遲劑。在一個實施方案中，所述載體適 于腸胃外施用。或者，所述載體可適于靜脈內、腹膜內、肌內、舌下或經口施用。可藥用載體 包括無菌水溶液或分散體和用于臨時制備無菌可注射溶液劑或分散體的無菌粉末。這樣的 介質和試劑用于藥物活性物質的用途在本領域中是公知的。除非任何常規的介質或試劑均 與所述活性化合物不相容，否則其在本發明藥物組合物中的使用也在考慮之內。還可向所 述組合物中并入補充的活性化合物。
[0111] 藥物組合物可以是無菌的，并且在制備和貯藏條件下穩定。所述組合物可配制成 溶液劑、微乳劑、脂質體或適于高藥物濃度的其他有序結構。所述載體可以是含有例如水、 乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和液態聚乙二醇)及其合適混合物的溶劑或分散介質。可 如下維持適當的流動性，例如通過使用包衣(例如卵磷脂）、通過維持所需的顆粒尺寸(在分 散體的情況下)和通過使用表面活性劑。
[0112] 在很多情況下，所述組合物中將優選地包含等張劑，例如糖、多元醇(例如甘露糖 醇、山梨糖醇)或氯化鈉。通過在可注射組合物中包含延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鹽和 明膠)可實現該組合物的延長釋放。此外，本文中所述的化合物可以配制成時間釋放制劑， 例如包含緩慢釋放聚合物的組合物。所述活性化合物可用將保護該化合物免于迅速釋放的 載體來制備，例如控制釋放制劑，包括植入物和微囊化遞送系統。可使用生物可降解的生物 相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸 聚乙醇酸共聚物(PLG)。用于制備這樣的制劑的許多方法是本領域技術人員已知的。
[0113] 經口施用形式也在本文的考慮之內。本發明的藥物組合物可作為以下經口施用： 膠囊劑(硬或軟）、片劑(薄膜包衣、腸溶包衣或無包衣）、散劑或顆粒劑(經包被或未經包被） 或者液體(溶液劑或混懸劑）。所述制劑可方便地通過本領域內公知的任意方法來制備。本 發明的藥物組合物可包含一種或更多種合適的生產助劑或賦形劑，包括填料、黏合劑、崩解 劑、潤滑劑、稀釋劑、流動劑、緩沖劑、潤濕劑、防腐劑、著色劑、甜味劑、矯味劑和藥學相容性 載體。
[0114] 對于記載的一些實施方案的每一個，所述化合物均可通過如本領域內已知的多種 劑型施用。本領域普通技術人員已知的任何生物學上可接受的劑型及其組合均在考慮之 內。這樣的劑型的實例包括但不限于咀嚼片劑、速溶片劑、泡騰片劑、可重構散劑、酏劑、液 體制劑(liquid)、溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、多層片劑、雙層片劑、膠囊劑、軟明膠膠囊、硬 明膠膠囊、囊片劑、錠劑、咀嚼錠劑、珠劑(bead )、散劑、樹膠劑、顆粒劑、粒劑、微粒劑、可分 散顆粒劑、扁囊劑、灌洗劑(douch)、栓劑、乳膏劑、表面用劑(topical)、吸入劑、氣溶膠吸入 劑、貼劑、顆粒吸人劑、植人劑、儲庫植人劑(depot implant)、可攝取劑、注射劑(包括皮下、 肌內、靜脈內和皮內）、輸液劑，及其組合。
[0115] 可通過混合而包含在內的其他化合物為例如醫學上惰性的成分(例如，固體和液 體稀釋劑），例如用于片劑或膠囊劑的乳糖、右旋糖蔗糖、纖維素、淀粉或磷酸鈣，用于軟膠 囊的橄欖油或油酸乙酯，以及用于混懸劑或乳劑的水或植物油；潤滑劑，例如二氧化硅、滑 石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；膠凝劑，例如膠體黏土（colloidal clay);增稠劑，例如西黃蓍膠或藻酸鈉;黏合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧 甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮;崩解劑，例如淀粉、藻酸、藻酸類或羥基乙酸淀粉鈉;泡騰復 合劑(effervescing mixture);染料;甜味劑;潤濕劑，例如卵磷脂、聚山梨醇酯或月桂基硫 酸鹽;及其他治療上可接受的輔助成分，例如保濕劑、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑，其均是用 于這樣的制劑的已知添加劑。
[0116] 用于經口施用的液體分散體可以是糖漿劑、乳劑、溶液劑或混懸劑。糖漿劑可包含 例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作為載體。混懸劑和乳劑可包含載 體，例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
[0117] 根據本發明多個實施方案之治療性組合物中活性化合物的量可根據以下因素而 變化，例如:個體的疾病狀態、年齡、性別、體重、患病史、風險因素、患病傾向、施用途徑、現 有治療方案(例如與其他藥物的可能相互作用)和體重。可調整劑量方案以提供最佳治療響 應。例如，可施用單次推注，可隨時間施用數個分開的劑量，或者可根據治療狀況緊急程度 的指示按比例降低或提高劑量。
[0118] 本文中使用的"劑量單位形式"指適合作為用于待治療哺乳動物對象的單位劑量 的物理分散單位;每個單位含有經計算與所需藥用載體聯合產生期望治療效果的預定量的 活性化合物。本發明的劑量單位形式的規格由以下決定并且直接取決于此:活性化合物的 獨特特征和待實現的特定治療效果，以及配制此類活性化合物的領域中針對個體中治療敏 感性的固有限制。對于用于在哺乳動物(例如，人）中治療本發明化合物或其適當藥物組合 物對其有效的病癥的治療用途，本發明的化合物可以以有效量施用。適于本發明的劑量可 以是組合物、藥物組合物或本文中所述的任何其他組合物。
[0119] 對于記載的每個實施方案，所述劑量通常一日施用一次、兩次或三次，但是更頻繁 的給藥間隔也是可能的。所述劑量可如下施用:每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天和/ 或每7天(一周一次）。在一個實施方案中，所述劑量可以每日施用，持續長達并且包含30天， 優選地7天至10天。在另一個實施方案中，所述劑量可每日施用兩次，持續10天。如果患者需 要治療慢性疾病或病癥，則只要體征和/或癥狀繼續存在就可施用所述劑量。所述患者可能 需要"維持治療"，其中所述患者每日接受治療，持續數月、數年、或其余生。此外，本發明的 組合物可實現復發性癥狀的預防。例如，所述劑量可一日施用一次或兩次以在處于風險之 中的患者中預防出現癥狀，對于無癥狀的患者而言尤其如此。
[0120] 本文中所述的組合物可以以下任意途徑施用：口含、經表皮、硬膜外、輸液、吸入、 動脈內、心、內、腦室內、皮內、肌內、鼻內、眼內、腹膜內、椎管內、鞘內、靜脈內、經□、腸胃外、 經肺、通過灌腸劑或栓劑經直腸、皮下、真皮下、舌下、經皮和經黏膜。優選的施用途徑為口 含和經口。施用可以是局部的，其中直接、緊鄰患病部位、在患病部位位置、靠近患病部位、 在患病部位處、在患病部位周圍或在患病部位附近施用組合物;或全身性的，其中將組合物 給予患者并且其廣泛地通過身體，從而到達患病部位。局部施用可以是施用于細胞、組織、 器官和/或器官系統，其涉及疾病和/或受疾病影響，和/或在此疾病體征和/或癥狀活躍或 者可能發生。施用可以是表面的，具有局部效果，將組合物直接施用于期望其作用的位置。 施用可以是經腸的，其中期望效果是全身性的（非局部），組合物通過消化道給予。施用可以 是腸胃外的，在此期望效果是全身性的，組合物通過除消化道以外的其他途徑給予。
[0121] 在一些實施方案中，本發明的多個實施方案考慮了包含治療有效量的本發明多個 實施方案的一種或更多種化合物(例如至少一種化合物Z1至Z7)的組合物。在一些實施方案 中，所述組合物可用于治療癌癥的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治療有效量 的本發明多個實施方案的一種或更多種化合物。在一些方面，本發明的多個實施方案考慮 了本發明多個實施方案的化合物，其用作用于治療需要從癌癥緩解的患者的藥物。在一些 實施方案中，所述癌癥包括但不限于實體瘤細胞癌，包括但不限于胰腺癌;膀胱癌;結腸直 腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌;前列腺癌，包括雄激素依賴性和雄激素非依賴性前列腺 癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌;肝細胞癌;肺癌，包括例如非小細胞肺癌(non-smal 1 cell lung cancer，NSCLC)、細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC)和肺 腺癌;卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；胃癌;食道癌;頭頸癌，包括 例如頭頸部鱗狀細胞癌;黑素瘤;神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌腫瘤;腦瘤，包括例 如膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤、成人多形性成膠質細胞瘤和成人間變性星形細胞瘤;骨 癌；以及軟組織肉瘤。惡性血液病的實例包括：急性髓細胞白血病（a c u t e m y e 1 〇 i d leukemia，AML);慢性髓細胞源性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML)，包括加速 CML和CML急變期（CML-BP);急性淋巴細胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia， ALL);慢性淋巴細胞性白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL);霍奇金病(Hodgkins disease，HD);非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkir/ s lymphoma，NHL)，包括濾泡性淋巴瘤和套細 胞淋巴瘤;B細胞淋巴瘤;T細胞淋巴瘤;多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM);瓦爾登斯特 倫巨球蛋白血癥（Waldenstron/ s macroglobulinemia);骨髓增生異常綜合癥 (myelodysplastic syndrome，MDS)，包括頑固性貧血（refractory anemia，RA)、帶環狀鐵 粒紅細胞的頑固性貧血(refractory anemia with ringed siderblast，RARS)、（帶過量未 成熟細胞的頑固性貧血(refractory anemia with excess blast，RAEB)、和轉化中的RAEB (RAEB in transformation，RAEB-T);及骨髓增生性綜合征，例如乳腺癌、肺癌、宮頸癌、前 列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和腎細胞癌。
[0122] 本文中使用的術語"治療有效量"指在組織系統、動物或人中引發生物學或藥物響 應之本發明多個實施方案的一種或更多種化合物(例如至少一種化合物Z1至Z7)的量，其是 研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所探尋的，所述生物或藥物響應包括減輕所治療疾病或 病癥的癥狀。在一些實施方案中，治療有效量為其可以以適用于任何醫療的合理益處/風險 比治療或減輕疾病或疾病癥狀。然而，應當理解的是，本文中所述化合物和組合物的總曰用 量可由主治醫師在合理的醫學判斷范圍內決定。用于任何特定患者的具體治療有效劑量水 平將取決于多種因素，包括:所治療的病癥和病癥的嚴重程度;所采用特定化合物的活性； 所采用的特定組合物;患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食;所采用特定化合物的 施用時間、施用途徑和排泄速率;治療的持續時間；與所采用特定化合物組合或一起使用的 藥物；以及研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師公知的類似因素。還應理解的是，治療有效量 可參考在施用本文中所述一種或更多種化合物期間可能發生的任何毒性或其他不期望副 作用來選擇。
[0123] 在一些實施方案中，本發明多個實施方案的化合物的治療有效量可以是每天約 0 ? 05mg至50mg每千克接受者體重，例如約0 ? 1至25mg/kg天，或約0 ? 5至10mg/kg/天。因此，例 如對于向70kg的人施用而言，劑量范圍可以是約35至70mg/天。
[0124] 在一些實施方案中，本發明多個實施方案的一種或更多種化合物可與至少一種其 他抗癌劑組合施用，所述抗癌劑包括但不限于多西他賽、紫杉醇、貝伐單抗(Avastin?)。
[0125] 通過引用并入
[0126] 本公開內容通篇已參考并引用其他文獻，例如專利、專利申請、專利公開、期刊、書 籍、論文、網頁內容。出于所有目的，所有這些文獻在此通過引用整體并入本文。這些文獻包 括但不限于：
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[0154] 其均通過引用整體并入。
[0155] 等同實施方案
[0156] 除本文中示出并且描述的那些以外，根據本文件的全部內容，包括參考本文中所 引用的科學和專利文獻，本發明的多種修改及其許多其他實施方案對本領域技術人員而言 也將變得明顯。本文中的主題包含可用于以其多個實施方案及其等同實施方案來實施本發 明的重要信息、示例和指導。
[0157] 已采用的術語和表達是用作說明而非限制的術語，并且不旨在使用排除所示出并 且描述的特征或其部分的任何等同特征的此類術語和表達，但應該認識到，在所要求保護 的本發明范圍內可以進行多種修改。因此，應該理解的是，盡管本發明已通過一些優選實施 方案和任選特征具體公開，但是本領域普通技術人員可對本文中公開的概念進行修改和改 變，并且認為這樣的修改和改變在如所附權利要求書限定的本發明范圍內。 實施例
[0158] 通過參考以下實施例可更好地理解本發明，所述實施例通過舉例說明的方式提 供。本發明不限于本文中給出的實施例。
[0159] 下文中參照下面所示非本發明化合物的FR90 1 464 ( 1 )和剪接抑制素A (Spliceostatin六）（2)示出了化合物21至27的合成方案。
[0161] 然而，應當理解，與例如Thompson，C.F.，等，J.Am.Chem.Soc. 122 10482-10483 (2000);和Thompson，C.F.，等，J.Am.Chem.Soc.l23:9974-9983(2001)(兩者均通過引用并 入本文，如同在此完整示出）所述之1的總合成相比，此合成方案一般來說是獨特的，并且極 大地簡化了合成步驟。化合物Z1至Z7可通過在如本文中方案1中所示之環狀環氧醇(方案1 中的化合物3)的合成中進行適當替換來合成。
[0162] 實施例1:環氧醇段3的合成
[0164] 環氧醇段3的合成在方案1中示出。將市售的溴酮11保護為其二噻烷衍生物。在78 °C下用t-BuLi鋰化產生的二噻烷1小時，接著與(R)-異亞丙基甘油醛反應，在兩個步驟中以 61 %的產率提供非對映體12和13的混合物（1:1)。有點出乎意料的是這缺少立體選擇性，尤 其是考慮到在(r)-異亞丙基甘油醛的r位和m立均存在螯合原子。為了試圖提高反式非對映 選擇性，我們在多種路易斯酸(例如CeCl 3、ZnCl2和MgBr2)存在下于THF和醚中研究了此加成 反應。然而，非對映體比例沒有進一步提高。
[0165] 通過硅膠色譜分離所述異構體。如下使syn-異構體12轉化為期望的anti-異構體 13:在對硝基苯甲酸存在下進行光延反應(Mitsunobu reaction)，接著進行苯甲酸酯的 NaOH介導的水解。將13的羥基保護為對甲氧基芐基(PMB)醚，并且通過在一鍋操作中添加p-TsOH來實施隨后去除異亞丙基以提供二醇14。在二丁基氧化錫存在下使用甲苯磺酰氯 (TsCl)和Et3N選擇性地使伯醇單甲苯磺酰化。使產生的單甲苯磺酰酯與過量Corey-0^}^〇￥81^二甲基锍(通過用11-13111^處理三甲基碘化锍制備的亞甲基化合物）反應以84% 的產率提供烯丙醇15<Xarr eira和同事先前報道過類似的官能團轉化。參見Bode，J.W.和 Carreira E ? M?，J ? Org ? Chem? 66:6410-6424(2001 )，其通過引用并入本文，如同在此完整示 出。然后，通過在無水2，6-盧剔啶存在下使用甲醇中的過量Hg(Cl〇4)2來除去15的二噻烷基 團。該條件導致形成作為端基異構體混合物的對應甲基縮酮，其在用催化量的甲醇中P-TsOH于0°C下處理之后提供單一非對映體16。用2,3_二氯_5,6_二氰基_1，4_苯醌(DDQ)除去 16中的PMB基團，接著用間氯過苯甲酸(m-CPBA)進行醇指導的環氧化立體選擇性提供作為 白色固體的期望狀環氧醇段(epoxy alcohol segment)3,從11開始(8個步驟），總產率為 19%。甲基縮酮3相當穩定，并且易于處理以供后續反應使用。
[0166]方案 1
[0168]實施例2:酰胺4的合成
[0170]酰胺4可以以下文中如方案2A和方案2B所示的兩步法合成。Z-乙酸烯丙酯側鏈7的 制備在方案2A中示出。通過使用Trost和同事報道的催化性不對稱加成方案高效地制備光 學活性醇10以提供10 > 98 %的對映體效率(ee)。用Li0H水溶液皂化甲酯10，接著用乙酰氯 乙酰化，以優良的產率提供乙酸酯17。經林德拉催化劑的氫化提供期望的cis-烯烴7。
[0171]方案 2A
[0173]酰胺段4的合成在方案2B中示出，其中所述酰胺段4具有以下結構：
[0175] 用（S) -2-Me-CBS催化劑(也稱作(S) -5，5二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1，3，2-*#坐硼 烷)和BH3 ? Me2S對映選擇性地還原市售的乙酰基呋喃18,以94%的產率提供手性醇9(93% ee)。然后通過在催化量的V0(acac) 2存在下用t-Bu02H處理醇9進行阿赫馬托維奇重排以提 供半縮酮，通過采用Kishi和同事描述的方案將其直接還原為作為單一非對映體的烯酮19。 我們的后續合成方案需要加裝帶有C20(S)_甲基的立構中心。我們選擇對烯酮19進行1，4_ 加成。因此，用MeLi/CuBr 3 ? Me2S在-78°C下處理19持續2小時以優良的產率(92%)和非對映 選擇性(25: ldr，通過1H和13C NMR分析)提供期望的吡喃酮8。所觀察到的非對映選擇性可以 根據烯酮19的構象分析來解釋。如在過度態模型20中所示，邁克爾加成的立體化學結果可 以通過假設銅酸鹽之空間電子上有利的軸向攻擊而合理化。
[0176] 然后使用格拉布型第二代催化劑（Scholl，M.，等，Org.Lett. 1:953-956(1999)，通 過引用并入，如同在此完整示出）使吡喃酮8和已知烯烴21經受交叉復分解條件，以提供對 應的最終的甲苯磺酸酯：
[0178] 用DMS0中的t-BuOK在75 °C下處理產生的甲苯磺酸酯12小時，通過堿促進的消除以 經過兩步41 %的產率產生二烯22。用乙酸胺和NaBH3 CN還原性胺化22,提供作為主要產物 的對應伯胺6(6: ldr，通過1H-和13C NMR分析）。使用標準酰胺化條件用酸7直接處理該粗制 胺6及其差向異構體，以產生酰胺4以及少量C-14差向異構體，其通過柱色譜來分離。
[0179] 方案 2B
[0181] 在最終步驟中，如方案3中所示，用環氧醇段3和酰胺段4的交叉復分解可產生 FR901464 (1)、剪接抑制素A(2)、本發明的化合物（即，化合物Z1至Z7)或類似化合物。隨著環 氧醇3(方案1)和酰胺4(方案2A/B)段的立體選擇性合成，然后我們將注意力轉向構建目標 分子的C6-C7雙鍵。如方案3中所示，所述兩片段的交叉復分解在格拉布第二代催化劑存在 下平穩地進行以提供作為白色固體的剪接抑制素A(2)，基于未反應的3和4在相同條件下的 一個循環，分離產率為57 %。化合物Z1至Z7可以以近似產率和對映體效率形成。通過在0°C 下將2暴露于濕THF中的對甲苯磺酸吡啶輪(pyridinium p-toluene sulfonate，PPTS)來實 現2中甲基縮酮的去除，其以優良的產率提供作為白色粉末的FR901464(1)。我們合成的 FR901464[[a]D-13.0(c 0.45，CH2C12)]的1H和 13C M1R與報道的天然[[a]D-12.0(c 0.5， CH2C12)]和合成FR901464的譜相同。
[0182] 方案 3
[0184] 因此，本發明的實施方案提供了用于在總共約20個步驟中合成FR901464、剪接抑 制素A或化合物Z1至Z7的簡潔且對映選擇性的策略，其中最長的線性順序為約10個步驟。所 述合成包括使用易得的手性池(chiral pool) (R)-異亞丙基甘油醛5來形成A環片段、CBS還 原、阿赫馬托維奇重排和用于構建B環片段的立體選擇性邁克爾加成，以及用于將所述兩個 片段偶聯的交叉復分解反應。該合成較短、匯集并且適于合成未公開的結構變體，其旨在包 括于所述合成方法中。
[0185] 實施例3
[0186] 根據下面方案4中示出的合成方案合成下式的化合物：
[0188] 方案 4
[0189] 實施例4
[0190] 根據下面方案5中示出的合成方案合成下式的化合物：
[0192] 方案 5
[0193] 實施例4
[0194] 根據下面方案6中示出的合成方案合成下式的化合物：
[0197] 方案 6
[0198] 提供了以下一些實施方案，其編號不應解釋為指定重要性等級：
[0199] 實施方案1涉及用于制備具有式I的化合物或者其立體異構體、可藥用鹽、前藥(例 如，酯)或抗體綴合物的方法：
[0201]其中，
[0202] R1和R2獨立地選自H，0H，&-6烷基，6烷氧基，C 2-6烯氧基，-(CH2) nC (0) NR16R17 (其中 R16和R17獨立地選自H，Ck烷基，和被獨立地選自鹵素、羥基、Cm烷氧基和芳基中的1至3個 基團取代的烷基;或者R 16和R17連同與其結合的氮原子一起形成5至6元雜環或雜芳環）， 以及被獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基和0-羥基保護基中的1至3個基團取代的烷基； [0203] R3和R4獨立地選自0H、6烷基(任選地被Cl、F、N02、0H或LG取代，其中LG為離去基 團）、以0)1? 13{、(：1、勵2，其中每個1?13獨立地為11或(：1- 6烷基;或者1?3和1?4連同與其結合的碳原 子一起形成環氧環；
[0204] R5和R12獨立地選自H、羥基保護基、Cp6烷基、C(0)R13、C(0)0R 13和C(0)NR14R15,其中 每個R13獨立地為11或&-6烷基，并且其中R14和R15獨立地選自辟卩&―6烷基;或者R 14和R15連同 與其結合的氮原子一起形成5至6元雜環或雜芳環；
[0205] R6選自11和&-6烷基;并且
[0206] R7 為 d-6 烷基；
[0207] R8、R9、R1Q和R11獨立地選自辟口&― 6烷基；
[0208] 所述方法包括將式II的化合物轉化為式III的化合物：
[0210] 其中妒、妒、1?3、1?4和1?5在本文中定義 ；
[0211] 以及
[0212] 在烯烴復分解催化劑存在下使式III的化合物與式IV的化合物接觸以形成式I的 化合物：
[0214] 其中^、{^^。、{^和…在本文中定義。
[0215] 實施方案2涉及實施方案1所述的方法，其中式III的化合物為下式的化合物：
[0217] R1和R2獨立地選自H，0H，&-6烷基，以及被獨立地選自鹵素、羥基、&- 6烷氧基和0-羥 基保護基中的1至3個基團取代的烷基；
[0218] R5選自H、羥基保護基、6烷基、C(0)R13、C(0)0R 13和C(0)NR14R15,其中每個R13獨立 地為11或&-6烷基，并且其中R14和R15獨立地選自辟卩&- 6烷基;或者R14和R15連同與其結合的氮 原子一起形成5至6元雜環或雜芳環。
[0219] 實施方案3涉及實施方案1至2所述的方法，其中R1為出妒為&―6烷基并且R5為H。
[0220] 實施方案4涉及實施方案1至3所述的方法，其中R2為-CH3。
[0221] 實施方案5涉及實施方案1至4所述的方法，其中式IV的化合物為下式的化合物：
[0223] R6選自辟口&―6烷基;且
[0224] 1?7為&-6 烷基；
[0225] R8、R9、R1Q和R11獨立地選自11和&- 6烷基;并且
[0226] R12選自H、羥基保護基、6烷基、C(0)R13、C(0)0R 13和C(0)NR14R15,其中每個R13獨立 地為11或&- 6烷基，并且其中R14和R15獨立地選自辟卩&-6烷基;或者R 14和R15連同與其結合的氮 原子一起形成5至6元雜環或雜芳環。
[0227] 實施方案6涉及實施方案1至5所述的方法，其中R6、R7、R8和R 11獨立地為(^-6烷基;R9 和R1Q為H;并且R12為C(0)R13，其中妒3為&- 6烷基。
[0228] 實施方案7涉及實施方案1至6所述的方法，其中R6、R7、R8和R 11為-CH3; R9和R1Q為H; 并且 R12 為 C(0)R13,其中 R13 為-CH3。
[0229] 實施方案8涉及實施方案1至7所述的方法，其中式I的化合物為選自以下的化合物 及其可藥用鹽、前藥或抗體綴合物：
〇.
[0231]實施方案9涉及用于制備具有式IV的化合物或者其立體異構體、可藥用鹽、前藥或 抗體綴合物的方法：
[0233] 其中R6選自11和&-6烷基；
[0234] 1?7為&-6 烷基；
[0235] R8、R9、R1Q和R11獨立地選自11和&- 6烷基;并且
[0236] R12選自H、羥基保護基、6烷基、C(0)R13、C(0)0R 13和C(0)NR14R15,其中每個R13獨立 地為11或&- 6烷基，并且其中R14和R15獨立地選自辟卩&-6烷基;或者R 14和R15連同與其結合的氮 原子一起形成5至6元雜環或雜芳環；
[0237] 所述方法包括：
[0238] 使式V的化合物與還原劑接觸以獲得式VI的化合物：
[0240]其中R8在本文中定義，
[0242]其中R8在本文中定義；
[0243]使式VI的所述化合物與金屬催化劑接觸以獲得式VII的化合物：
[0245] 其中R8在本文中定義；
[0246] 使式VII的化合物與R7Li的化合物(其中R7在本文中定義），與金屬鹽接觸以獲得式 VIII的化合物：
[0248] 其中R7和妒在本文中定義，
[0249] 使式VIII的所述化合物與烯烴復分解催化劑接觸以獲得式IX的化合物：
[0251] 其中^、^、^、^^^{^在本文中定義；
[0252] 在還原胺化條件下將式IX的所述化合物轉化為式X的化合物：
[0254] 其中R6、R7、R8和R9在本文中定義；
[0255] 以及
[0256] 使式X的化合物與式XI的化合物接觸以獲得式IV的化合物：
[0258] 其中R1Q、Rn和R12在本文中定義。
[0259] 實施方案10涉及實施方案9所述的方法，其中所述還原劑為手性還原劑。
[0260] 實施方案11涉及實施方案10所述的方法，其中所述手性還原劑包括手性惡唑硼 烷。
[0261] 實施方案12涉及實施方案9所述的方法，其中所述金屬催化劑引起阿赫馬托維奇 重排。
[0262] 實施方案13涉及實施方案9所述的方法，其中所述金屬催化劑為V0(acac)2。
[0263] 實施方案14涉及實施方案9所述的方法，其中所述金屬鹽包含CuBr。
[0264] 實施方案15涉及實施方案9至14所述的方法，其中式VI的化合物為下式的化合物：
[0266] 其中R8選自11和&-6烷基。
[0267] 實施方案16涉及實施方案9至15所述的方法，其中R8為-CH3。
[0268] 實施方案17涉及實施方案9至16所述的方法，其中式VII的所述化合物為下式的化 合物：
[0270] 其中R8選自11和&-6烷基。
[0271] 實施方案18涉及實施方案9至17所述的方法，其中R8為-CH3。
[0272] 實施方案19涉及實施方案9至18所述的方法，其中式VIII的所述化合物為下式的 化合物：
[0274] 其中R7和妒獨立地為&-6烷基。
[0275] 實施方案20涉及實施方案9至19所述的方法，其中式IX的化合物為下式的化合物：
[0277] 其中R6選自11和&-6烷基；
[0278] R7為d-6烷基;并且
[0279] R8選自11和&-6烷基。
[0280] 實施方案21涉及實施方案9至20所述的方法，其中式X的化合物為下式的化合物：
[0282] 其中R6選自11和&-6烷基；
[0283] R7為d-6烷基;并且
[0284] R8和R9獨立地選自11和&-6烷基。
[0285] 實施方案22涉及實施方案9至21所述的方法，其中式XI的化合物為下式的化合物：
[0287] R1Q和R11獨立地選自11和&-6烷基;并且
[0288] R12選自H、羥基保護基、6烷基、C(0)R13、C(0)0R 13和C(0)NR14R15,其中每個R13獨立 地為11或&-6烷基，并且其中R 14和R15獨立地選自辟卩&-6烷基;或者R14和R 15連同與其結合的氮 原子一起形成5至6元雜環或雜芳環。
[0289] 實施方案23涉及實施方案9至22所述的方法，其中RUSCh烷基;R1()為H;并且R12為 (:⑶尺^其中…為&-疏基。
[0290] 實施方案24涉及實施方案9至23所述的方法，其中R11為-CH3。
[0291]實施方案25涉及選自以下的化合物或者其鹽、前藥或抗體綴合物：
[0293] 實施方案26涉及藥物組合物，其包含一種或更多種實施方案25所述的化合物或者 其鹽、前藥或抗體綴合物，以及可藥用載體或賦形劑。
[0294] 實施方案27涉及前藥，其在體內轉化為選自以下的化合物：
[0296]實施方案28涉及在有此治療需要的對象中治療癌癥的方法，其包括施用治療有效 量的一種或更多種實施方案25所述的化合物或者其鹽、前藥或抗體綴合物。
[0297] 實施方案29涉及實施方案28所述的方法，其中所述癌癥為實體瘤癌癥。
[0298] 實施方案30涉及實施方案28所述的方法，其中所述癌癥選自宮頸癌、前列腺癌、肺 癌、卵巢癌、乳腺癌、腎細胞癌和胰腺癌。
[0299] 實施方案31涉及實施方案28至30所述的方法，其中在60天時間內至少兩次施用治 療有效量的所述一種或更多種化合物。
[0300] 實施方案32涉及實施方案28至31所述的方法，其還包括將一種或更多種實施方案 25所述的化合物與至少一種其他抗癌劑組合施用。
【主權項】
1.用于制備具有式I的化合物或者其立體異構體、可藥用鹽、前藥(例如，酯）或抗體綴 合物的方法：其中， R1和R2獨立地選自Η，0H，&-6烷基，6烷氧基，C 2-6烯氧基，-(CH2) nC (0) NR16R17 (其中R16和 R17獨立地選自Η，烷基，和被獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基和芳基中的1至3個基團取 代的Cm烷基;或者R 16和R17連同與其結合的氮原子一起形成5至6元雜環或雜芳環），以及被 獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基和0-羥基保護基中的1至3個基團取代的烷基； R3和R4獨立地選自0H、6烷基(任選地被Cl、F、N〇2、0H或LG取代，其中LG為離去基團）、C (0)R13、F、C1、N02,其中每個R13獨立地為HSCh烷基；或者R 3和R4連同與其結合的碳原子一 起形成環氧環； R5和R12獨立地選自H、羥基保護基、6烷基、C(0)R13、C(0)0R 13和C(0)NR14R15,其中每個 R13獨立地為11或&-6烷基，并且其中R14和R15獨立地選自!1和&- 6烷基；或者R14和R15連同與其 結合的氮原子一起形成5至6元雜環或雜芳環； R6選自11和&-6烷基;并且 尺7為&-6烷基； R8、R9、R1Q和R11獨立地選自!1和&- 6烷基； 所述方法包括將式II的化合物轉化為式III的化合物：其中妒、1?2、1?3、1?4和1?5在本文中定義 ； 以及 在烯烴復分解催化劑存在下使式III的化合物與式IV的化合物接觸以形成式I的化合 物：其中^^、"、^和…在本文中定義。2. 權利要求1所述的方法，其中所述式III的化合物為下式的化合物：R1和R2獨立地選自Η，0H，&-6烷基，以及被獨立地選自鹵素、羥基、&- 6烷氧基和0-羥基保 護基中的1至3個基團取代的&-6烷基； R5選自Η、羥基保護基、6烷基、C (0) R13、C (0) 0R13和C (0) NR14R15，其中每個R13獨立地為Η 或(^-6烷基，并且其中R14和R15獨立地選自辟卩&- 6烷基;或者R14和R15連同與其結合的氮原子 一起形成5至6元雜環或雜芳環。3. 權利要求2所述的方法，其中R1為Η;妒為&-6烷基并且R5為Η。4. 權利要求2所述的方法，其中R2為-CH3。5. 權利要求1所述的方法，其中所述式IV的化合物為下式的化合物：R6選自11和&-6烷基;并且 尺7為&-6烷基； R8、R9、R1。和R11獨立地選自!1和&- 6烷基;并且 R12選自H、羥基保護基、&-6烷基、C(0)R13、C(0)0R 13和C(0)NR14R15,其中每個R13獨立地為 11或&-6烷基，且其中R14和R15獨立地選自!1和&- 6烷基;或者R14和R15連同與其結合的氮原子一 起形成5至6元雜環或雜芳環。6. 權利要求5所述的方法，其中R6、R7、R8和R11獨立地為心― 6烷基;R9和R1Q為H;并且R12為C ⑶尺^其中…為&-疏基。7. 權利要求5所述的方法，其中R6、R7、R8和R11為-CH 3; R9和R1Q為Η;并且R12為C(0)R13,其中 R13 為-CH3。8. 權利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物為選自以下的化合物及其可藥用鹽、 前藥或抗體綴合物：9.用于制備具有式IV的化合物或者其立體異構體、可藥用鹽、前藥或抗體綴合物的方 法：其中R6選自!1和&-6烷基； 尺7為&-6烷基； R8、R9、R1Q和R11獨立地選自!1和&- 6烷基;并且 R12選自H、羥基保護基、&-6烷基、C(0)R13、C(0)0R 13和C(0)NR14R15,其中每個R13獨立地為 11或&-6烷基，并且其中R14和R15獨立地選自!1和&- 6烷基;或者R14和R15連同與其結合的氮原子 一起形成5至6元雜環或雜芳環； 所述方法包括： 使式V的化合物與還原劑接觸以獲得式VI的化合物：其中R8在本文中定義，其中R8在本文中定義； 使所述式VI的化合物與金屬催化劑接觸以獲得式VII的化合物： 其中R8在本文中定義；使所述式VII的化合物與其中R7在本文中定義的R7Li的化合物，與金屬鹽接觸以獲得式 VIII的化合物：其中R7和R8在本文中定義，使所述式VIII的化合物與烯烴復分解催化劑接觸以獲得式 IX的化合物：其中R7、R8、R9、R1Q和R11在本文中定義； 在還原胺化條件下將所述式IX的化合物轉化為式X的化合物：其中R6、R7、R8和R9在本文中定義； 以及 使所述式X的化合物與式XI的化合物接觸以獲得式IV的化合物：其中R1Q、Rn和R12在本文中定義。10. 權利要求9所述的方法，其中所述還原劑為手性還原劑。11. 權利要求10所述的方法，其中所述手性還原劑包含手性、唑硼烷。12. 權利要求9所述的方法，其中所述金屬催化劑引起阿赫馬托維奇重排。13. 權利要求9所述的方法，其中所述金屬催化劑為VO(acac)2。14. 權利要求9所述的方法，其中所述金屬鹽包含CuBr。15. 權利要求9所述的方法，其中所述式VI的化合物為下式的化合物： 其中R8選自!1和&-6烷基。16. 權利要求15所述的方法，其中R8為-CH3。17. 權利要求9所述的方法，其中所述式VII的化合物為下式的化合物： 其中R8選自!1和&-6烷基。18. 權利要求17所述的方法，其中R8為-CH3。19. 權利要求9所述的方法，其中所述式VIII的化合物為下式的化合物： 其中R7和R8獨立地為&- 6烷基。20. 權利要求9所述的方法，其中所述式IX的化合物為下式的化合物：其中R6選自!1和&-6烷基； 尺7為&-6烷基;并且 R8選自11和&-6烷基。21. 權利要求9所述的方法，其中所述式X的化合物為下式的化合物： 其中R6選自!1和&-6烷基；尺7為&-6烷基;并且 R8和R9獨立地選自!1和&-6烷基。22. 權利要求9所述的方法，其中所述式XI的化合物為下式的化合物：R1Q和R11獨立地選自!1和&-6烷基;并且 R12選自H、羥基保護基、&-6烷基、C(0)R13、C(0)0R 13和C(0)NR14R15,其中每個R13獨立地為 11或&-6烷基，并且其中R14和R15獨立地選自!1和&- 6烷基;或者R14和R15連同與其結合的氮原子 一起形成5至6元雜環或雜芳環。23. 權利要求22所述的方法，其中6烷基;R1()為H;并且R12為C(0)R 13,其中R13為&一6 烷基。24. 權利要求22所述的方法，其中R11為-CH3。25. 選自以下的化合物或者其鹽、前藥或抗體綴合物：26. 藥物組合物，其包含一種或更多種權利要求1所述的化合物或者其鹽、前藥或抗體 綴合物，以及可藥用載體或賦形劑。27. 前藥，其在體內轉化為選自以下的化合物：28. 在有此治療需要的對象中治療癌癥的方法，其包括施用治療有效量的一種或更多 種權利要求25所述的化合物或者其鹽、前藥或抗體綴合物。29. 權利要求28所述的方法，其中所述癌癥為實體瘤癌癥。30. 權利要求28所述的方法，其中所述癌癥選自宮頸癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺 癌、腎細胞癌和胰腺癌。31. 權利要求28所述的方法，其中在60天時間內至少兩次施用治療有效量的所述一種 或更多種化合物。32. 權利要求28所述的方法，其還包括將一種或更多種權利要求25所述的化合物與至 少一種其他抗癌劑組合施用。
【文檔編號】C07D405/00GK105829299SQ201480070416
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2014年11月19日
【發明人】阿倫·K·高希
【申請人】普渡研究基金會