N-苯甲酸基取代的苯并吡咯啉-2-酮類衍生物及其用圖

N-苯甲酸基取代的苯并吡咯啉-2-酮類衍生物及其用圖
【專利摘要】公開了一種化合物、其立體異構體、互變異構體、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或前藥，其可用于預防或治療RORγ介導的疾病。所述化合物具有結構式(I)：
【專利說明】
N-苯甲酸基取代的苯并吡咯啉-2-酮類衍生物及其用途
技術領域
[0001] 本申請涉及可用作視黃酸相關孤兒受體Y (RORy )調節劑的化合物、其藥物組合 物、其在制藥中的用途以及使用其治療和/或預防哺乳動物(尤其是人）中R〇Ry介導的疾病 的方法。
【背景技術】
[0002] 核受體是一類配體依賴的轉錄因子超家族，其在生物體內分布廣泛，在代謝、發 育、生物節律、炎癥和免疫調控等方面發揮作用。核受體的配體包括甲狀腺激素、類固醇激 素、視黃酸、脂肪酸、留醇等，此外還有一類目前還沒有確定配體的核受體，稱為孤兒核受 體。視黃酸相關孤兒受體(retinoid-relatedorphan receptors，RORs)，又稱為NF1R，這類 核受體由于在基因序列上與視黃酸受體(retinoic acid receptor，RAR)和視黃酸X受體 (retinoid X receptor，RXR)類似而得名。RORs亞家族主要包括R0Ra、R0肋和R〇Ry等三個 成員，目前對R〇Ra和RORy及其配體（調節劑）研究較多。RORa在體內各組織器官中廣泛表 達，它可以存在于腦、腎、肝、睪丸、卵巢、骨骼肌、胸腺、皮膚、肺、脂肪組織中，其中在腦組織 中表達水平最高，特別是小腦和丘腦。新近研究還顯示R〇Ra通過刺激造骨促進因子，抑制炎 癥反應來參與人體的造骨細胞活動。R0R y主要包括R0R y 1和R0R y t(R0R y 2)兩種亞型，其 中RORyl分布于骨骼肌、胸腺、睪丸、胰腺、前列腺、心臟和肝臟等處;而RORyt僅表達于免 疫細胞中，它是T細胞特有的一種R0R y亞型。Thl7細胞是一種新近證實的能特異性產生細 胞因子IL-17的Th細胞亞群，它參與誘導自身免疫病，具有很強的促炎癥作用，并與多種自 身免疫病的發生和發展有關，如多發性硬化癥、銀肩病、關節炎及哮喘等。R0RY是TH17細胞 分化和調控的一個關鍵驅動因子，因此逐漸成為一個新興的有潛力的自身免疫性疾病的藥 物開發靶點。R0R反向激動劑(拮抗劑)通過影響R〇R y的功能，調節TH17細胞的增殖和生長， 抑制細胞因子IL-17的產生從而阻斷炎癥的發生和發展。近年來，已經有多篇論文研究顯 示，在體外抑制細胞因子IL-17產生的實驗里及小鼠自身免疫疾病模型中（CIA模型、EAE模 型等）都證實了 R〇Ry 的這一重要生理功能。（Nature 2011，472,486-490;Nature 2011， 472,491-496; ACS Chem.Biol.2012,7,672-677;Bioorg.Med.Chem.Lett.23(2013)532-536；Journal Exp Med.2008；205(5):1063-1075；Immunol Res.2001；23(2-3):99-109； Cell 126,1121-1133,September 22,2006；ff02012158784；ff02012100732；US8389739Bl； ff02013160418；ff02013092939；ff02013169704；ff02013178362；ACS Med.Chem.Lett.,2014,5 (1)，65-68;Bioorg.Med.Chem.2014(22)，692-702;J Immunol 2014(192)，2564-2575; Immunity 2014(40),477-489)〇
[0003]鑒于RORy在多種自身免疫疾病的發生和發展中所起的重要作用，合成一系列新 的化合物來調節R〇Ry的功能具有非常重要的意義，這可為自身免疫疾病的治療奠定基礎。

【發明內容】

[0004]本申請提供了一系列可用作視黃酸相關孤兒受體y (RORy )調節劑的化合物、其 藥物組合物、其制藥用途以及使用其治療和/或預防哺乳動物(尤其是人）中RORy介導的疾 病的方法。
[0005]本申請的一個方面提供了一種化合物、其立體異構體、互變異構體、其藥學上可接 受的鹽、其溶劑化物或前藥，所述化合物如具有結構式(I):
[0007]其中：
[0008] A是5元或6元的芳基或雜芳基；
[0009] R6選自一個或多個以下基團：烷基、環烷基、烷氧基、芳基、鹵素、三氟甲基、氨基、 氰基、羥基、羧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、 橫醜氣基、醜氣基、幾基、烷基氣基幾基或^烷基氣基幾基；
[0010] B是芳基或雜芳基；
[0011] Q是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選獨立地被以下的一個或多個基團取代： 鹵素、二氣甲基、烷基、環烷基、烷氧基、羥基、氣基、氛基、硝基、幾基、芳基、雜芳基、烷基氣 基、^烷基氣基、烷基氣基幾基、^烷基氣基幾基、烷基橫醜基或烷基幾基，所述烷基、環燒 基、烷氧基、芳基、雜芳基可以任選地被1個或多個鹵素取代；
[0012] 心是任選獨立地選自-C(=0)0H、烷基-0C(=0)-、酰氨基、5-四氮唑、HOC(CF3)2、磷 酸基、磷酸酯基、氰基、羥基、氨基、烷氧基、烷基氨基羰基、氨基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰 基；
[0013] R2是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、（d-4)烷基或（Cn)烷氧基或（Ci-3)烷基C(=0) 〇-、，所述(&-4)烷基、（&-4)烷氧基可以任選地被1個或多個鹵素取代；
[0014] m是0，1，2,3或4;
[0015] 所述雜環基或雜芳基具有一個或多個選自N、0和S的雜原子。
[0016] 根據一些實施方式，本申請的一些化合物具有結構式(la):
[0018]其中：
[0019] A是5元或6元的芳基或雜芳基；
[0020] R6選自一個或多個以下基團：烷基、環烷基、烷氧基、芳基、鹵素、三氟甲基、氨基、 氰基、羧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺酰 氣基、醜氣基、幾基、烷基氣基幾基或^烷基氣基幾基；
[0021] B是芳基或雜芳基；
[0022]心是任選獨立地選自-C(=0)0H、烷基-0C(=0)-、酰氨基、5-四氮唑、HOC(CF3) 2、磷 酸基、磷酸酯基、氰基、羥基、氨基、烷氧基、烷基氨基羰基、氨基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰 基；
[0023] R2是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、（Ch)烷基或（Ch)烷氧基或（Ci-3)烷基C(=0) 〇-、，所述(&-4)烷基、（&-4)烷氧基可以任選地被1個或多個鹵素取代；
[0024] R3，R4，R5可以任意獨立地選自H，鹵素、三氟甲基、烷基、環烷基、烷氧基、羥基、氨 基、氛基、芳基、雜芳基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜基或烷基幾基；
[0025] m是0，1，2,3或4;
[0026] n是〇，1，2或 3;
[0027] 所述雜環基或雜芳基具有一個或多個選自N、0和S的雜原子。
[0028] 根據一些實施方式，本申請的一些化合物具有結構式(lb):
[0030] 其中：
[0031] A是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基；
[0032] R6選自一個或多個以下基團：烷基、環烷基、烷氧基、芳基、鹵素、三氟甲基、氨基、 氰基、羧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺酰 氣基、醜氣基、幾基、烷基氣基幾基或^烷基氣基幾基；
[0033]心是任選獨立地選自-C(=0)0H、烷基-0C(=0)-、酰氨基、5-四氮唑、HOC(CF3) 2、磷 酸基、磷酸酯基、氰基、羥基、氨基、烷氧基、烷基氨基羰基、氨基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰 基；
[0034] R2是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、（Ch)烷基或（Ch)烷氧基或（Ci-3)烷基C(=0) 〇-、，所述(&-4)烷基、（&-4)烷氧基可以任選地被1個或多個鹵素取代；
[0035] R3，R4，R5可以任意獨立地選自H，鹵素、三氟甲基、烷基、環烷基、烷氧基、羥基、氨 基、氛基、芳基、雜芳基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜基或烷基幾基；
[0036] m是〇，1，2,3或4;
[0037] n是〇，1，2或 3;
[0038] 所述雜環基或雜芳基具有一個或多個選自N、0和S的雜原子。
[0039] 根據一些實施方式，本申請的一些化合物具有結構式(Ic):
[0041 ]其中：
[0042] h是任選獨立地選自-C(= 0)OH、烷基-0C( = 0)-、酰氨基(例如-C( = 0)NH2、-C(= 0)順1?、-(：(=0)冊1^，其中1?和儼都選自(：1-6烷基）、5-四氮唑、110(：(0? 3)2、磷酸基、磷酸酯基、 氰基、羥基、氨基、烷氧基、烷基氨基羰基、氨基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰基；
[0043] R2是氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、（&-4)烷基或(Q-4)烷氧基或(Ci-4)烷基C( =0)0-(例如(&-3)烷基C(=0)0-)、，所述(&-4)烷基、（&-4)烷氧基可以任選地被1個或多個鹵素取 代；
[0044] R3，R4，R5可以任意獨立地選自H，鹵素、三氟甲基、烷基、環烷基、烷氧基、羥基、氨 基、氛基、芳基、雜芳基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜基或烷基幾基；
[0045] R6選自一個或多個以下基團：烷基、環烷基、烷氧基、芳基、鹵素、三氟甲基、氨基、 氰基、羧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、磺酰 氣基、醜氣基、幾基、烷基氣基幾基或^烷基氣基幾基；
[0046]所述雜環基或雜芳基具有一個或多個選自N、0和S的雜原子。
[0047] 根據一些實施方式，式（I)和（Ia)、（Ib)、（IC)中，m是0或1，當m是1時，辦是羥基； [0048] 根據一些實施方式，式（I)和
[0049] 根據一些實施方式，式(I)和(Ia)、（Ib)、（IC)中，辦是&^烷基、環烷基、烷氧基；
[0050] 根據一些實施方式，本申請的所述化合物由（Id)表示：
[0052]其中，
[0053] R2任意選自氫、羥基、鹵素、氨基、（&-4)烷基、（Q-4)烷氧基或(Ci-4)烷基C( =0)0-(例如(&-3)烷基c(=o)o-)，所述(Ch)烷基、（Ch)烷氧基可以任選地被1個或多個鹵素原 子取代；
[0054] R6選自以下基團：氫、鹵素、三氟甲基、（Ci-4)烷基、（Ci-4)烷氧基、（C 3-4)環烷基或 c5-1〇芳基；
[0055] R3和R4任意獨立地選自鹵素(例如氯）、三氟甲基、（&-4)烷基、（&-4)烷氧基或(C3-4) 環烷基(例如環丙烷基）。
[0056] 根據進一步的實施方式，式（Id)中，R2任意選自氫、羥基、鹵素、氨基、（)烷氧基 或(Ch)烷基C(=0)0-，所述(&-4)烷基、（Ch)烷氧基可以任選地被1個或多個鹵素原子取 代;R6選自以下基團：氫、鹵素、三氟甲基、（Ci-4)烷基、（&-4)烷氧基、（C3-4)環烷基或C 5-10芳 基;R3選自鹵素;且R4任意獨立地選自鹵素、三氟甲基、（&-4 )烷基、（&-4)烷氧基或(C3-4)環烷 基。
[0057]根據進一步的實施方式，式（Id)中，R2是氫、羥基或鹵素;R6是氟、甲基、三氟甲基或 甲氧基;R3選自鹵素（例如氯）；且R4任意獨立地選自鹵素（例如氯）、三氟甲基、（Ci-4)烷基、 (Cl-4)烷氧基、（C3-4)環烷基(例如環丙烷基）。
[0058] 根據進一步的實施方式，式（Id)中，辦是羥基;R6是氟、甲基或甲氧基;R3選自鹵素 (例如氯）；且R4任意獨立地選自鹵素（例如氯）、三氟甲基、（Ci-4)烷基、（&-4)烷氧基、（C3-4) 環烷基(例如環丙烷基）。
[0059] 根據進一步的實施方式，式（Id)中，辦是羥基;R6是甲基;R3是氯;且R 4是環丙基、三 氟甲基或氯。
[0060] 本申請的另一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種本申請 的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽或者其溶劑化物或其前藥， 以及藥學上可接受的賦形劑。
[0061] 本申請的又一方面涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含一種或多種本申請 的化合物或其立體異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽或者其溶劑化物或其前藥； 以及一種或多種選自以下的抗炎藥:非留體類抗炎藥(NSAID)、非特異性和特異性環氧合 酶-2抑制劑、金化合物、皮質激素類、腫瘤壞死因子受體拮抗劑、水楊酸酯或鹽、免疫抑制劑 和甲胺蝶呤;和藥學上可接受的賦形劑。
[0062] 本申請的另一方面涉及本申請的化合物、其立體異構體、互變異構體、其藥學上可 接受的鹽、其溶劑化物或前藥，用于調節R〇R y活性(例如抑制R〇R y活性），或用于預防或治 療RORy介導的疾病。
[0063] 本申請的另一方面涉及本申請的化合物或其立體異構體、互變異構體、或其藥學 上可接受的鹽或者其溶劑化物或其前藥在制備用于調節R〇R y活性(例如抑制R〇R y活性） 的藥物中的用途。
[0064] 本申請的另一方面涉及本申請的化合物或其立體異構體、互變異構體、或其藥學 上可接受的鹽或者其溶劑化物或其前藥在制備作為R〇R y調節劑（例如R〇R y活性抑制劑） 的藥物中的用途。
[0065] 本申請的又一方面涉及本申請的化合物或其立體異構體、互變異構體、或其藥學 上可接受的鹽或者其溶劑化物或其前藥，其用于調節R〇R y活性(例如抑制R〇R y活性）。
[0066] 本申請的另一方面涉及本申請的化合物或其立體異構體、互變異構體、或其藥學 上可接受的鹽或者其溶劑化物或其前藥，其用于預防或治療RORy介導的疾病。
[0067]本申請的另一方面涉及一種調節RORy的方法，其包括將本申請的化合物或它們 的立體異構體、互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或者其溶劑化物或其前藥與R〇R Y接 觸。
[0068]本申請的另一方面涉及一種預防或治療RORy介導的疾病的方法，其包括給予有 需要的患者預防或治療有效量的本申請化合物或其立體異構體、互變異構體、或其藥學上 可接受的鹽或者其溶劑化物或其前藥，或本申請的藥物組合物。本申請的另一方面涉及一 種預防或治療RORy介導的疾病的方法，其包括對有需要的患者給予預防或治療有效劑量 的本申請的化合物或其立體異構體、互變異構體、或其藥學上可接受的鹽或者其溶劑化物 或其前藥，以及一種或多種抗炎藥。所述抗炎藥包括但不限于選自以下的一種或多種抗炎 藥:非留體類抗炎藥(NSAID)、非特異性和特異性環氧合酶-2抑制劑、金化合物、皮質激素 類、腫瘤壞死因子受體拮抗劑、水楊酸酯或鹽、免疫抑制劑和甲胺蝶呤。
[0069] 根據一些實施方式，本申請所述的RORy介導的疾病可以是自體免疫性疾病和/或 炎性疾病。
[0070] 根據一些實施方式，所述預防或治療的RORy介導的疾病選自：多發性硬化癥、類 風濕性關節炎、銀肩病、克羅恩病、哮喘、系統性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病、組織移植物排 斥反應和移植器官的排斥反應、硬皮病、紫癜、自身免疫溶血性和血小板減少性癥狀、應激 性腸綜合癥、骨關節炎、川崎氏病、橋本氏甲狀腺炎、粘膜利斯曼病、支氣管炎、過敏性鼻炎、 特應性皮炎、囊性纖維化、肺代謝排斥反應、兒童類風濕關節炎、強直性脊柱炎、胰腺炎、自 身免疫性糖尿病、自身免疫性眼病、潰瘍性結腸炎、sjorgen氏綜合癥、視神經炎、糖尿病、視 神經脊髓炎、重癥肌無力、葡萄膜炎、格林-巴利綜合癥、銀肩病性關節炎、葛瑞夫氏病或鞏 膜炎。
【附圖說明】
[0071] 圖1為本申請的化合物與溶媒對照在大鼠抗關節炎CIA模型的體內活性。
[0072]發明詳述
[0073]除非另有定義，否則本文所有科技術語具有的涵義與權利要求主題所屬領域技術 人員通常理解的涵義相同。
[0074] 應理解，上述簡述和下文的詳述為示例性且僅用于舉例說明，而不對本申請主題 作任何限制。
[0075] 本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限于專利、專利申請、文章、書籍、 操作手冊和論文，均通過引用方式整體并入本文。
[0076] 在本文中定義的某些化學基團前面通過簡化符號來表示該基團中存在的碳原子 總數或環原子總數。例如，&-8烷基是指具有總共1至8個碳原子的如下文所定義的烷基;C3-8 環烷基是指具有總共3至8個碳原子的如下文所定義的環烷基;C 5-1Q芳基是指具有總共5至 10個碳原子(或環原子)的如下文所定義的芳基。簡化符號中的碳原子總數不包括可能存在 于所述基團的取代基中的碳。下文"元"是指基團的環原子數，如"5元芳基"意指芳基的環原 子數目為5個。
[0077] 除前述以外，當用于本申請的說明書及權利要求書中時，除非另外特別指明，否則 以下術語具有如下所示的含義。
[0078] 在本申請中，u
[0079] 在本申請中，C( =0)表示酰基或羰基，C( = 0)0H表示羧基，S( = 0)2表示磺酰基，S

(=0)表示亞磺酰基，5-四氮唑是表示_ HOC(CF3)2是表示示 ，-OH表示輕 9 ， 基，-順2表;^氨基、-CN表;^氛基，_N〇2表;^硝基。
[0080] 在本串請中，術語"烷基磺酰基"是指們(=0)2#代表烷基，定義如下。
[0081] 在本申請中，術語"酰氨基"是指-C(=0)NH2或此（=0)順-、此（=0州(1〇-，其中儼 和R為如本文所定義的烷基（如Ch烷基）。酰氨基的實例包括但不限于甲酰氨基、甲酰氨甲 基、N-乙醜基氛基、N-甲基-N' -乙醜基氛基等。
[0082] 在本申請中，術語"磺酰氨基"是指RaS ( = 0) 2NH-或RaS ( = 0) 2NRb-，其中儼和妒為如 本文所定義的烷基(如Cl-6烷基）。
[0083]在本申請中，術語"氨基磺酰基"是指-S ( = 0) 2NH2、-S ( = 0) 2NHRa、-S ( = 0) 2NRaRb， 其中RlPRbS如本文所定義的烷基(如烷基）。
[0084] 在本申請中，術語"磷酸基"是指- 術語"磷酸酯基"是指 RlPRb分別代 ， 表烷基，定義如下。
[0085] 在本申請中，術語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
[0086] 在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分的烷基（即，單獨的烷基或與其它基 團連接的烷基），術語"烷基"意指僅由碳原子和氫原子組成、不含不飽和鍵且通過單鍵與分 子的其余部分連接的直鏈或支鏈的基團。烷基可以具有例如1至18個、1至8個、1至6個、1至4 個碳原子。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正 戊基、2-戊基、己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
[0087] 在本申請中，術語"鹵代烷基"是指被一個或多個鹵素原子取代的烷基，其中烷基 如上文所定義。鹵代烷基的實例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、溴甲基、碘甲 基、1，2_二氣乙基等。
[0088] 在本申請中，術語"烷氧基"是指式-0Ra基團，其中R%如上文所定義的烷基。燒氧 基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
[0089] 在本申請中，術語"鹵代烷氧基"是指被一個或多個鹵素原子取代的烷氧基，其中 烷氧基如上文所定義。
[0090] 在本申請中，術語"燒硫基"是指式-SRa基團，其中R%如上文所定義的烷基。燒硫 基的實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、異丙硫基等。
[0091] 在本申請中，術語"烷基氨基"是指式-NHRa基團，其中R%如上文所定義的烷基。烷 基氨基的實例包括但不限于甲氨基、乙氨基、異丙氨基等。
[0092]在本申請中，術語"二烷基氨基"是指_NRaRb基團，其中R，Rb分別獨立地為如上文 所定義的烷基。二烷基氨基的實例包括但不限于二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙基 氣基等。
[0093] 在本申請中，術語"烷基羰基"是指-C0Ra基團，其中Ra為如上文所定義的烷基。
[0094] 在本申請中，術語"烷基氨基羰基"是指-CONHRK〇NRaRb，其中RlPR b為如本文所 定義的烷基(如烷基）。
[0095] 在本申請中，作為基團或其他基團的一部分，術語"烯基"意指僅由碳原子和氫原 子組成、含有至少一個雙鍵、具有例如2至14個、2至10個、2至8個碳原子且通過單鍵與分子 的其余部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團，包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯 基、丁 _2_烯基、戊-1-烯基、戊_2_烯基、戊_1，4_二烯基等。
[0096] 在本申請中，作為基團或其他基團的一部分，術語"炔基"意指僅由碳原子和氫原 子組成、含有至少一個三鍵和任選的一個或多個雙鍵、具有例如2至14個、2至10個、2至8個 碳原子且通過單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團。炔基的實例包括但不 限于乙炔基、丙-1-炔基、戊-1-稀-4-炔基等。
[0097] 在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語"碳環基"意指僅由碳原子和 氫原子組成的非芳香族單環或多環烴基，其可包括稠合環體系、橋環體系或螺環體系，具有 3至15個碳原子，優選具有3至10個碳原子，具有3至8個碳原子，3-7個碳原子，且其為飽和或 不飽和并可經由任何適宜的碳原子通過單鍵與分子的其余部分連接。除非本說明書中另外 特別指明，碳環基可以是飽和的（可稱為環烷基）或不飽和的（可稱為環烯基）。環烷基中的 碳原子可以任選地被氧化。碳環基的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、 環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、1H-茚基、2,3_二氫化茚基、1，2,3,4_四氫-萘基、5，6，7，8-四氫-萘基、8，9-二氫-7H-苯并環庚烯-6-基、6，7，8，9-四氫-5H-苯并環庚烯 基、5，6,7,8,9,10-六氫-苯并環辛烯基、芴基、二環[2.2.1]庚基、7，7_二甲基-二環[2.2.1] 庚基、二環[2.2.1]庚烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環 [2.2.2]辛烯基、二環[3.2.1]辛烯基、金剛烷基、八氫-4,7-亞甲基-1H-茚基和八氫-2，5_亞 甲基-并環戊二烯基等。在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語"雜環基"意指 由2至12個碳原子以及1至6個選自氮、氧和硫的雜原子組成的3元至18元非芳香族環狀基 團。雜環基可以是飽和的或不飽和的。除非本說明書中另外特別指明，否則雜環基可以為單 環、雙環、三環或更多環的環體系，其可包括稠合環體系或橋環體系。就本申請的目的而言， 雜環基優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至12元非芳香性單環或雙環基團， 更優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至8元非芳香性單環基團，更優選為包 含1至2個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至6元非芳香性單環基團。雜環基中的氮、碳或硫原 子可任選地被氧化;氮原子可任選地被季銨化;且雜環基可為部分或完全飽和。雜環基可以 經由碳原子或者雜原子并通過單鍵與分子其余部分連接。在包含稠環的雜環基中，一個或 多個環可以是芳基或雜芳基，條件是與分子其余部分的連接點為非芳香族環原子。雜環基 的實例包括但不限于:吡喃基、四氫吡喃基、噻喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪 基、哌啶基、噁嗪基、二氧環戊基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪 基、噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、吡咯烷 基、吡唑烷基、鄰苯二甲酰亞氨基等，優選四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基。在本申請中，作為基 團或是其它基團的一部分，術語"芳基"意指具有6至18個(例如6至10個，5至10個)碳原子 及至少一個芳香環的體系。就本申請而言，芳基可以為單環、雙環、三環或更多環的環體系， 其可以包含稠合環或橋環體系。與芳基稠合的稠合環可以是本申請所定義的碳環基、雜環 基、芳基或雜芳基。芳基經由芳香族環原子通過單鍵與分子的其余部分連接。芳基的實例包 括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3 (4H)-酮-7-基等，優選苯基。
[0098] 在本申請中，作為基團或是其它基團的一部分，術語"雜芳基"意指環內具有1至15 個(例如1至10個)碳原子和1至4個選自氮、氧及硫的雜原子，以及至少一個芳香環的5元至 16元環體系的基團。除非本說明書中另外特別指明，否則雜芳基可為單環、雙環、三環或更 多環的環體系，其可包括稠合環體系或橋環體系，條件是連接點為芳香族環原子。雜芳基中 的氮、碳或硫原子可任選地被氧化;氮原子可任選地被季銨化。就本申請的目的而言，雜芳 基優選為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至12元芳香性單環或雙環基團，更優選 為包含1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至8元芳香性單環或雙環基團，更優選為包含1 至2個選自氮、氧和硫的雜原子的5元至6元芳香性單環或雙環基團。雜芳基的實例包括但不 限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、[1，3，4]噁二唑基、[1，2，4]噻二唑基、[1，3，4]噻二唑基、咪唑 基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、嘧啶基、噠 嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、異吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、二氮萘基、 萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、噻唑基、異 噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉 基、苯硫基、中氮茚基、鄰二氮雜菲基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4，5，6，7-四氫苯并[b ]噻吩基、 萘并吡啶基等。
[0099] "立體異構體"是指由相同原子組成，通過相同的鍵鍵合，但具有不同三維結構的 化合物。本申請將涵蓋各種立體異構體及其混合物。
[0100] "互變異構體"是指質子從分子的一個原子轉移至相同分子的另一個原子而形成 的異構體。本申請的化合物的所有互變異構形式也將包含在本申請的范圍內。
[0101] 本文所用術語"藥學可接受的鹽"是指保留了本申請化合物的游離酸或游離堿的 生物效力，并且在生物學或其它方面上沒有不良作用的鹽。藥學可接受的鹽是指把母體化 合物中的堿基基團或酸性基團轉換成鹽的形式。藥學可接受的鹽包括，但不僅限于，堿基基 團例如胺(氨)基的無機或有機酸鹽類。本申請藥學可接受的鹽可以由母體化合物合成，合 適的鹽列舉在Remingtong's Pharmaceutical Scicences , 17th ed. ,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977) 中。除特別指示外，本申請中的鹽可以是有機酸/無機酸形成的酸式鹽，以及用有機堿/無機 堿形成的堿式鹽。另外，當通式化合物的堿性官能團是吡啶或咪唑（但不限制于吡啶或咪 唑），酸性官能團是羧酸(但不限制于羧酸)時就會形成兩性離子（內鹽），內鹽也包括在本申 請中的鹽內。
[0102] 根據帶電荷官能團的數目和陽離子或陰離子的化合價，本申請化合物可以含有多 個陽離子或陰離子。
[0103]通常，結晶化作用會產生本申請化合物的溶劑化物。在本申請中，"溶劑化物"是指 包含一個或多個本申請化合物分子與一個或多個溶劑分子的聚集體。它們或者在溶劑中反 應或者從溶劑中沉淀析出或者結晶出來。溶劑可以是水，該情況下的溶劑化物是水合物。或 者，溶劑也可以是有機溶劑。本申請化合物的溶劑化物也屬于本申請范圍之內。
[0104]在本申請中，術語"前藥"表示可在生理學條件下被水解或經由酶反應而被轉化成 本申請的生物活性化合物的化合物。因此，術語"前藥"是指本申請的化合物的藥學上可接 受的代謝前體。但被給予有需要的個體時，前藥可以不具有活性，但在體內被轉化成本申請 的活性化合物。前藥通常在體內迅速轉化，而產生本申請的母體化合物，例如通過在血液中 水解來實現。前藥化合物通常在哺乳動物生物體內提供溶解度、組織相容性或緩釋的優點。 對于前藥的評述可以參見以下文獻:Kevin Beaumont，et al.，Current Drug Metabolism, 4(6),461-485,2003；Peter Ettmayer,et al.,Journal of Medicinal Chemistry,47 (10),2393-2404,2004；Stella V.J.,Expert Opinion on Therapeutic Patents,14(3), 277-280,2004；Jarkko Rautio,et al.,Nature Review Drug Discovery,7(3),255-270, 2008。本領域技術人員所熟知的是，含羧基的化合物(例如本申請化合物）的酯，例如藥學上 可接受的酯，可以作為本申請化合物的前藥，其在人體或動物體內可分解成為母體酸。
[0105] 在本申請中，"藥物組合物"是指本申請化合物與本領域通常接受的用于將生物活 性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質的制劑。該介質包括藥學上可接受的賦形劑。
[0106] 在本申請中，"藥學上可接受的賦形劑"包括但不限于任何被相關的政府管理部門 許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染 料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
[0107] 在本申請中，"預防或治療有效量"是指本申請化合物的量，當本申請化合物被基 于哺乳動物(例如人)時，該量足以有效地預防或治療哺乳動物(例如人)的疾病。構成"預防 或治療有效量"的本申請化合物的量取決于所用的具體化合物、要治療的具體病癥、病癥的 起因、藥物的靶點、疾病的嚴重程度、給藥方式以及待治療的哺乳動物的年齡、體重、身體狀 況等，但可常規地由本領域技術人員根據其自身的知識及本申請公開的內容而決定。
[0108] 本文所用術語"預防"包括減少使疾病或病癥的發生或惡化的可能性。
[0109] 本文所用的術語"治療"包括以下含義：
[0110] (i)預防疾病或病癥在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或 病癥，但尚未被診斷為已患有該疾病或病癥時；
[0111] (ii)抑制疾病或病癥，即遏制其發展；
[0112] (iii)緩解疾病或病癥，即，使該疾病或病癥的狀態消退;或者
[0113] (iv)減輕該疾病或病癥所造成的癥狀。
[0114] 本文中使用的術語"疾病"與"病癥"可以互換使用或可能不同。
[0115] 在本申請中，術語"RORy介導的疾病"是指其中RORy或者通過RORy本身的產生 或改變活性水平，或者通過引起另一種單核因子例如(但不限于）IL_17或IL-23的釋放而起 作用的任何疾病或其他有害的情況。
[0116]在本申請中，術語"ROR y調節劑"是指與靶點ROR y有相互作用并影響ROR y功能 的分子，這種相互作用包括但不限于:拮抗、激動、反向激動及其他的類似的相互作用。 [0117]本申請的化合物或其藥學上可接受的鹽可能含一個或多個手性碳原子，每個不對 稱碳原子可以是R或S構型，兩種構型都在本申請范圍之內。因此，化合物可以作為對映異構 體、非對映異構體或它們的混合物存在。上述化合物可以選擇外消旋體、非對映異構體或對 映異構體作為原料或中間體。光學活性的異構體可以使用手性合成子或手性試劑來制備， 或者使用常規技術拆分，例如通過手性色譜法或者分段結晶法。
[0118]制備/分離個別異構體的常規技術包括由合適的光學純前體的手性合成，或者使 用例如手性高效液相色譜法解析外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體），例如可參見Geral d Giibitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations, Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63J2010；Fumiss et al.(eds.),V0GEL?S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH Ed.，Longman Scientific and Technical Ltd.，Essex，1991，809-816;Heller，Acc?Chem.Res?1990，23，128〇 [0119]本申請的另一方面涉及藥物組合物，其包含一種或多種本申請的式I化合物、其立 體異構體、互變異構體、溶劑化物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。 [0120]本申請的藥物組合物可以被配制為固態、半固態、液態或氣態制劑，如片劑、膠囊、 粉劑、顆粒劑、膏劑、溶液劑、栓劑、注射劑、吸人劑、凝膠劑、微球及氣溶膠。
[0121] 本申請的藥物組合物可以通過制藥領域中公知的方法制備。例如，旨在注射給藥 的藥物組合物可以通過將本申請的化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥與滅菌的蒸餾水 組合來制備，從而形成溶液劑。可添加表面活性劑以促進形成均勻溶液或混懸液。制備藥物 組合物的實際方法為本領域技術人員所已知，例如可參見The Science and Practice of Pharmacy(制藥科學與實踐），20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)〇
[0122] 本申請的藥物組合物的給藥途徑包括但不限于口服、局部、經皮、肌肉、靜脈、吸 入、腸胃外、舌下、直腸、陰道及鼻內。例如，適合□服給藥的劑型包括膠囊、片劑、顆粒劑以 及糖漿等。這些制劑中包含的本申請的式I化合物可以是固體粉末或顆粒;水性或非水性液 體中的溶液或是混懸液；油包水或水包油的乳劑等。上述劑型可由活性化合物與一種或多 種載體或輔料經由通用的藥劑學方法制成。上述的載體需要與活性化合物或其他輔料兼 容。對于固體制劑，常用的無毒載體包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、纖維素、葡 萄糖、蔗糖等。用于液體制劑的載體包括但不限于水、生理鹽水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚 乙二醇等。活性化合物可與上述載體形成溶液或是混懸液。具體的給藥方式和劑型取決于 化合物本身的理化性質以及所應用疾病的嚴重程度等。本領域技術人員能夠根據上述因素 并結合其自身具有的知識來確定具體的給藥途徑。例如可參見:李俊，《臨床藥理學》，人民 衛生出版社，2008.06;丁玉峰，論臨床劑型因素與合理用藥，醫藥導報，26(5)，2007;Howard C.Ansel，Loyd V.Allen，Jr.，Nicholas G.Popovich著，江志強主譯，《藥物劑型與給藥體 系》，中國醫藥科技出版社，2003.05。
[0123] 本申請的化合物或者本申請的藥物組合物還可以與一種或多種抗炎藥聯合或組 合使用。所述抗炎藥包括但不限于:NSAID、非特異性和特異性環氧合酶-2(C0X-2)抑制劑、 金化合物、皮質激素類、腫瘤壞死因子受體拮抗劑、水楊酸酯或鹽、免疫抑制劑和甲胺蝶呤。
[0124] 本申請的藥物組合物以符合醫學實踐規范的方式配制，定量和給藥。本申請化合 物的"預防或治療有效量"由要治療的具體病癥、治療的個體、病癥的起因、藥物的靶點以 及給藥方式等因素決定。通常，經胃腸道外給藥的劑量可以是l-200mg/kg，口服給藥的劑量 可以是l-l〇〇〇mg/kg。
[0125] 本文中所提供的有效劑量的范圍并非意圖限制本申請的范圍，而是代表優選的劑 量范圍。但是，最優選的劑量可針對個別個體而進行調整，這是本領域技術人員所了解且可 決定的（例如參閱Berkow等人編著，Merck手冊，第16版，Merck公司，Rahway，N.J.，1992) 〇
【具體實施方式】
[0126]本申請的化合物的制備
[0127] 本申請中實施例化合物可以按照以下幾種方案制備得到。但是以下反應方案僅示 例性地說明本申請化合物的制備方法。
[0128] 本領域技術人員應當理解，在以下描述中，只有當取代基的組合可以得到穩定的 化合物時，這類取代基的組合才是允許的。
[0129] 本領域技術人員還應當理解，在下文所述的方法中，中間體化合物官能團可能需 要由適當的保護基保護。這樣的官能團包括羥基、氨基、巰基及羧酸。合適的羥基保護基包 括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基（例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲 硅烷基或三甲基甲硅烷基）、四氫吡喃基、芐基等。合適的氨基、脒基及胍基的保護基包括叔 丁氧羰基、芐氧羰基等。合適的巰基保護基包括-C(0)-R"（其中R"為烷基、芳基或芳烷基）、 對甲氧基芐基、三苯甲基等。合適的羧基保護基包括烷基、芳基或芳烷基酯類。保護基可根 據本領域技術人員已知的和如本文所述的標準技術來引入和除去。保護基的使用詳述于 Greene，T.W?與P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organi Synthesis(有機合成中的保 護基），（1999)，4th Ed.，Wiley中。保護基還可為聚合物樹脂。
[0130]方案 1:
[0132] 其中，R是有取代基的6元芳環或芳雜環;m是0，1，2,3或4,優選0或1;X是I、Br、Cl， 優選I或Br;其它如前文所表述。
[0133] 通式I的本申請化合物中，其合成是（見方案1)以取代或非取代的芳（雜）環并吡 咯-2-酮為起始原料，首先在堿性(碳酸鉀或碳酸銫、三乙胺、二異丙基乙基胺、氫化鈉等）以 及金屬催化劑（銅或鈀催化劑，優選碘化亞酮）條件下，與式中所示的鹵代芳烴或鹵代烴 (鹵素優選碘或溴)反應，得到N-取代的芳(雜)環并吡咯-2-酮中間體，然后在堿性(哌啶、三 乙胺、醇鈉等，優選哌啶)反應條件下與取代的芳（雜)醛發生縮合反應生成目標化合物。述 通用的合成路線僅代表大多數實施例的一般方法，對帶有特殊取代基的化合物，可以在某 步反應中進行本領域的一般從業人員所知的變動。例如實施例1的合成中，在最后應當有一 步酯水解得到羧基的反應(步驟3)。
[0135] 這里堿是指氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀等，溶劑是指甲醇、乙醇、四氫呋喃等， 尺是&-4的烴基，其他基團的定義同上文。
[0136] 上述方案1中所用到起始原料1上有取代基時，烷基、芳基或雜芳基等可以通過鈴 木反應引入(路線A):
[0138] 這里R包括烷基或環烷基、芳基、雜芳基。
[0139] 上述方案1中所用到醛R-CH0是取代的苯甲醛時，烷基、芳基或雜芳基等取代基可 以通過鈴木反應引入(路線B):
[0141 ] 這里R3包括&-6烷基或環烷基、芳基、雜芳基，優選環丙基。
[0142]上述方案1中所用到起始原料1上有取代基是CF3時（2m)，可以借鑒文獻 (Tetrahedron Letters ,43(50)，9175-9178，2002; Synthesis，（ 1 )，51-53，1993)的方法，利 用下述路線(路線C)合成得到：
[0144]表1:方案1中各步驟所用原料及其來源

[0147]下面的實施例舉例說明在本申請范圍內的化合物的制備和生物活性評價。提供下 面的這些實施例和制備以使本領域的技術人員能夠更清楚地理解并且能夠實踐本申請。它 們不應當被解釋為限制本申請的范圍，而僅僅是其舉例說明性的和代表性的。
[0148] 本發明中實驗所使用的起始原料或購買自試劑供應商或經由本領域公知的方法 由已知原料制備。除非另有說明，本文的實施例應用下述條件：
[0149] 溫度的單位是攝氏度（°C);室溫的定義是18_25°C ;
[0150] 有機溶劑使用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥;使用旋轉蒸發儀在減壓升溫條件下 蒸除溶劑至干(例如：15mmHg，30 °C);
[0151] 柱層析分離時使用200-300目硅膠作為載體，TLC表示薄層色譜法；
[0152] 通常情況下，反應的進度通過TLC或LC-MS監測；
[0153] 最終產品的鑒定由核磁共振（Bruker AVANCE 300,300MHz)和LC-MS(Bruker esquine6000，Agilent 1200series)完成。
[0154] 實施例1:(反)-4-(3-(2-氯-6-環丙基-苯亞甲基)-4-甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-2-羥基苯甲酸
[0156]合成化合物實施例1以（1-1)為起始原料，詳細路線如下：
[0158] (1)步驟1:4-(4_甲基吲哚啉-2-酮)-碘水楊酸甲酯（1-2)的合成
[0160] 4-甲基-2-吲哚酮（147毫克，1毫摩爾），4_碘水楊酸甲酯(306毫克，1.1毫摩爾），溶 解于2毫升二氧六環中，然后加入碘化亞銅(38毫克，0.2毫摩爾），1，10-鄰菲羅啉(54毫克， 0.3毫摩爾），碳酸鉀(415毫克，3毫摩爾）。微波加熱125 °C，反應120分鐘。冷卻到室溫，20毫 升乙酸乙酯稀釋，過濾，減壓蒸除溶劑。殘余物柱層析分離(硅膠200~300目，洗脫劑：正己 烷/乙酸乙酯= 4/1)得到4-(4_甲基吲哚啉-2-酮）-碘水楊酸甲酯70毫克，黃色固體，收率 23.5%〇
[0161] (2)步驟2:4-(3-(2_氯-6-環丙基-苯亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-2_羥基 苯甲酸甲酯（1-3)的合成
[0163] 4-( 4-甲基-2-吲哚酮)-碘水楊酸甲酯（2，70毫克，0.24毫摩爾），2-氯-6-環丙基苯 甲醛(85毫克，0.48毫摩爾），哌啶(22毫克，0.24毫摩爾），溶解在甲醇(5毫升）中，氮氣保護， 加熱回流兩小時。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，柱層析(硅膠200~300目，洗脫劑:正己烷/乙 酸乙酯= 4/1)得到4-(3-(2_氯-6-環丙基-苯亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-2_羥基 苯甲酸甲酯88毫克，收率80% .
[0164] (3)步驟3:4-(3-(2_氯-6-環丙基-苯亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-2_羥基 苯甲酸(實施例1)的合成
[0166] 4-(3-(2_氯-6-環丙基苯亞甲基)_4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)_2_羥基苯甲酸甲酯 (1-3，88毫克，0.19毫摩爾)溶解在四氫呋喃（10毫升）中，室溫下，加入氫氧化鋰(40毫克）的 水溶液（1毫升）。室溫攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，殘余物溶于水，1摩爾/升的鹽酸調節使體系 的pH值為5,乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，利用prep-HPLC制備液相色譜純化，得到45毫克實施 例1，淡黃色粉末，收率:53 %。
[0167] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 446.3
[0168] ^-NMRC 300MHz, DMSO-de) 8： ppm 7.91 (d ,J = 9.0Hz , 1H), 7.87(s , 1H), 7.22-7.31 (m,3H),6.95-7.03(m,4H) ,6.81 (d ,J = 7.8Hz , 1H), 2.64(s , 3H), 1.89-1.99(m, 1H) ,0.84-0?87(m，2H)，0?64-0?70(m，2H)。
[0169] 實施例2:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法進 行，不同之處在于在步驟1中使用表1中原料3b替代原料3a，得到（反)-4-(3-(2_氯-6-環丙 基-苯亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-苯甲酸(2A)
[0171] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 430.3
[0172] ^-NMRC300MHz,DMSO-de)8：ppm 8.03(d,2H,J = 8.7Hz) ,7.84(s, 1H),7.50(d,2H,J = 8.7Hz),7.22(m,3H) ,6.96(q, 2H ,J = 7.8Hz) ,6.73(d, 1H ,J = 7.8Hz), 2.60(s, 3H), 1.87 (m,lH),0.81(m,2H),0.62(m,2H)〇
[0173] 和（反)-4-(3-(2-氯-6-環丙基-苯亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基）_苯甲酸 (2B)
[0175] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 430.2
[0176] ^-NMRC300MHz,DMSO-de)8：ppm 8.03(d,2H,J = 8.7Hz) ,7.84(s, 1H),7.50(d,2H,J = 8.7Hz),7.22(m,3H) ,6.96(q, 2H ,J = 7.8Hz) ,6.73(d, 1H ,J = 7.8Hz), 2.60(s, 3H), 1.87 (m,lH),0.81(m,2H),0.62(m,2H)〇
[0177] 實施例3:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法進 行，不同之處在于在步驟2中使用表1中原料If替代原料la，得到(反)-4-(3-(2_氯-6-甲氧 基-苯亞甲基)-4-甲基吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-羥基苯甲酸
[0179] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 436.3
[0180] iH-NMRUOOMHz.DMSO-c^Szppm 7.92(dd，J = 7.5Hz，J=1.2Hz，lH)，7.59(s，lH)， 7.35(t ,J = 8.1Hz,lH) ,7.24(t ,J = 7.8Hz,lH) ,6.96-7.11 (m, 5H), 6.80(d ,J = 8.1Hz , 1H) 3.77(s，3H)，2.59(s，3H)。
[0181 ]實施例4:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法進 行，不同之處在于在步驟2中使用表1中原料lb替代原料la，得到(反)-4-(3-(2,6_二氯-苯 亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-2_羥基苯甲酸
[0183] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 440.2
[0184] ^-NMRC300MHz,DMSO-de)8：ppm 7.91 (d, 1H,J = 8.1Hz) ,7.70(s, 1H),7.52(d,2H,J = 7.8Hz),7.36-7.42(m,lH),7.27(t,lH ,J = 7.8Hz),7.03(d,lH ,J = 7.8Hz),6.93-6.97(m, 2H),6.81(d,lH ,J = 8.1Hz),2.61(s,3H)〇
[0185] 實施例5:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法進 行，不同之處在于在步驟1中使用表1中原料3b替代原料3a，在步驟2中使用表1中原料lb替 代原料la，得到(反)-4-(3-(2,6_二氯苯亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-苯甲酸
[0187] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 424.1
[0188] 匪R(300MHz，CDCl3)S:ppm 8.19(d，J = 8.4Hz，2H)，7.57(s，lH)，7.55(d，J = 8.1Hz，2H)，7.36(d，J = 7.8Hz，2H)，7.21(t，2H)，6.98(d，J = 7.8Hz，lH)，6.83(d，J = 7.8Hz， lH),2.69(s,3H)〇
[0189] 實施例6:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法進 行，不同之處在于在步驟2中使用表1中原料lc替代原料la，得到(反)-4-(3-(2氯_6_(三氟 甲基)-苯亞甲基)-4-甲基吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-羥基苯甲酸
[0191] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 474.2
[0192] 匪R(300MHz，CD30D-d4)S:ppm 7.95(d，lH，J = 8.1Hz)，7.69(m，3H)，7.46(m， lH)，7.21(m，lH)，7.00(m，lH)，6.86(s，lH)，6.77(d，lH，J=7.8Hz)，2.59(s，3H)。
[0193] 實施例7:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法進 行，不同之處在于在步驟2中使用表1中原料le替代原料la，得到(反)-4-(3-(2氯-6-溴-苯 亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-2_羥基苯甲酸
[0195] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 486.1
[0196] iH-NMRUOOMHz.CDChWippm 7.98(d，lH，J = 8.4Hz)，7.58(d，2H，J = 5.4Hz)，7.45 (d，lH，J = 8.1Hz) ,7.14-7.25(m，3H)，7.00-7.08(m，2H)，6.93(d，lH，J = 8.1Hz)，2.72(s， 3H)〇
[0197] 實施例8:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法進 行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2d替代原料2a，得到（反)-4-(3-(2氯-6-溴-苯亞甲基)-4-甲氧基吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-羥基苯甲酸
[0199] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 462.2
[0200] ^-NMRC 300MHz, DMSO-de) 8： ppm 8.06(s,lH) ,7.91 (d ,J = 9.3Hz , 1H), 7.21-7.36 (m,3H),6.89-6.98(m,4H),6.60(d,J=7.8Hz,1H),4.02(s,3H),1.85-1.94(m,1H),0.85- 0?88(m，2H)，0?58-0?75(m，2H)。
[0201]實施例9:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法進 行，不同之處在于在步驟2中使用表1中原料lg替代原料la，得到(反)-4-(3-(2氯-6-氟-苯 亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-2_羥基苯甲酸
[0203] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 424.2
[0204] 匪R(300MHz，DMS〇-d6)S : ppm 7?55(s，1H)，7?15-7?33(m，4H)，7?03-7?06(m， lH),6.94(d ,J = 7.8Hz,lH),6.80-6.84(m,2H),6.72(d ,J = 7.8Hz,lH),2.60(s,3H)〇 [0205]實施例10:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟2中使用表1中原料lh替代原料la，得到（反)-4-(3-(2氯-6-甲 基-苯亞甲基)-4-甲基吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-羥基苯甲酸
[0207] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 420.3
[0208] ^-NMRC 300MHz, DMSO-de) 8： ppm 7.89(d, 1H ,J = 8.1Hz), 7.77(s , 1H), 7.22-7.34 (m,4H),6.94-7.03(m,3H),6.79(d,lH,J=7.8Hz),2.63(s,3H),2.28(s,3H).
[0209] 實施例11:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2d替代原料2a，在步驟2中使用原料lb替 代原料la，得到（反)-4-(3-(2,6_二氯-苯亞甲基)-4_甲氧基吲哚啉-2-酮-1-基)-2_羥基苯 甲酸
[0211] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 456 ? 2
[0212] iH-NMRUOOMHz.DMSO-c^kppm 7.85-7.80(m，lH)，7.55-7.30(m，5H)，6.9h6.78 (m，3H)，6?57-6?54(m，1H)，5?97-5?95(m，1H)，4?01(s，3H)?
[0213] 實施例12:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2e替代原料2a，得到(反)-4-(3-(2氯-6- 環丙基-苯亞甲基)-4-環丙基吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-羥基苯甲酸
[0215] 相關表征數據如下：ESI-MS:[M+H] + = 472.2
[0216] 匪R(300MHz，CD30D-d4)S:ppm 8.35(s，lH)，7.98(d，lH，J = 9.0Hz)，7.24(m， 3H),6.91-7.07(m，4H)，6.81(d，lH，J=7.8Hz)，2.22(m，lH)，1.98(m，lH)，1.13(m，2H)，0.88 (m,4H),0.72(m,lH),0.63(m,lH).
[0217] 實施例13:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2f替代原料2a，原料3b替代原料3a，得到 (反)_4_( 3-( 2氯-6-環丙基-苯亞甲基)-4-苯基吲哚啉-2-酮-1-基)-2-羥基苯甲酸
[0219] 相關表征數據如下：ESI-MS: [M+H] + = 492.3
[0220] ^-NMRC300MHz,DMSO-de)8 ： ppm 8.18-8.08(m,2H),7.78-7.14(m,10H),7.02-6.87 (m，4H)，1?54-1?50(m，1H)，1?29-1?17(m，2H)，0?85-0?75(m，2H)?
[0221 ]實施例14:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2c替代原料2a，得到4-(3-(2氯-6-環丙 基-苯亞甲基)-4-氯-B引噪啉-2-酮-1 -基)-2-羥基苯甲酸
[0223] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 466.2
[0224] ^-NMRC300MHz,DMSO-de)8: ppm 8.46-7.94(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.35-7.19 (m,4H),7.10-6.79(m,2H),6.76-6.60(m,2H),1.71-1.69(m,lH),1.29-1.23(m,2H),0.88-0.83(m,2H)〇
[0225] 實施例15:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2b替代原料2a，原料3b替代原料3a，在步 驟2中使用原料lb替代原料la，得到(反)-4-(3-(2,6_二氯-苯亞甲基)-4_氟-B引噪啉-2-酮-1-基)-苯甲酸(15A)
[0227] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 427.8
[0228] iH-NMI^CDChWippm 8.21 (d，J = 8.4Hz，2H)，7.78(d，J= 1.5Hz，1H)，7.57(d，J = 8.7Hz，2H)，7.39~7.35(m，2H)，7.31~7.20(m，2H)，6.93~6.87(m，lH)，6.78(d，J = 7.8Hz， lH)〇
[0229] 和(順)-4-(3-(2,6-二氯-苯亞甲基)-4_氟-網丨噪啉-2-酮-1-基)_苯甲酸（15B)
[0231 ]相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 427.8
[0232] iH-NM^CDChWippm 8.30(d，J = 8.4Hz，2H)，7.90(s，lH)，7.65(d，J = 8.7Hz，2H)， 7.42~7.38(m，2H)，7.32~7.29(m，lH)，7.25~7.19(m，lH)，7.75~6.65(m，2H)。
[0233] 實施例16:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2b替代原料2a，原料3b替代原料3a，得到 (反)_4_( 3-( 2-氯-6-環丙基-苯亞甲基)-4-氟-吲哚啉-2-酮-1 -基)-苯甲酸（16A)
[0235] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 433.9
[0236] iH-NMRUOOMHz.CDChWippm 8.20(d，2H，J = 8.7Hz)，8.04(s，lH)，7.56(d，2H，J = 8.4Hz)，7.27(m，2H)，7.19(m，lH)，6.90(m，2H)，6.79(d，lH，J=7.8Hz)，1.92(m，lH)，0.88 (m,3H),0.61(m,lH)〇
[0237] 和（順）-4-(3-(2-氯-6-環丙基-苯亞甲基）-4_氟-吲哚啉-2-酮-1-基）_苯甲酸 (16B)
[0239]相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 433.9
[0240] iH-NMRUOOMHz.CDChWippm 8.20(d，2H，J = 8.7Hz)，8.04(s，lH)，7.56(d，2H，J = 8.4Hz)，7.27(m，2H)，7.20(d，lH，J = 8.1Hz)，6.90(m，2H)，6.89(d，lH，J = 7.8Hz)，1.92(m， lH)，0.83(m，3H)，0.59(m，lH)。
[0241] 實施例17:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2b替代原料2a，原料3b替代原料3a，在步 驟2中使用原料lg替代原料la，得到（反)-4-(3-(2_氯-6-氟-苯亞甲基)-4_氟-吲哚啉-2-酮-1-基)_苯甲酸（17A)
[0243] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 411.9
[0244] iH-NMRUOOMHz.CDChWippm 8.30(d，2H，J = 8.4Hz)，7.88(s，lH)，7.62(d，2H，J = 8.7Hz)，7.21-7.37(m，3H)，7.09(t，lH，J = 8.7Hz)，6.73(d，2H，J = 8.1Hz);和
[0245] (順)-4-(3_(2-氯-6-氟-苯亞甲基)-4_氟-B引噪啉-2-酮-卜基)_苯甲酸（17B)
[0247] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 411.9
[0248] iH-NMRUOOMHz.CDChWippm 8.22(d，2H，J = 8.4Hz)，7.76(s，lH)，7.56(d，2H，J = 8.4Hz),7.22-7.31(m,3H) ,7.05(t, 1H ,J = 8.7Hz) ,6.88(t, 1H ,J = 9.0Hz) ,6.75(d, 1H ,J = 7.8Hz)〇
[0249] 實施例18:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2b替代原料2a，原料3b替代原料3a，在步 驟2中使用原料Id替代原料la，得到(反)-4-(3-(2,6_二氟-苯亞甲基)-4_氟-B引噪啉-2-酮-1-基)-苯甲酸（18A)
[0251] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 396 ? 1
[0252] 4-匪1?(300MHz，DMS〇-d6) S: ppm 8 ? 15-8 ? 08(m，2H)，7 ? 68-7 ? 66(m，2H)，7 ? 60-7 ? 39 (m，3H)，7?27-6?87(m，3H)，6?78-6?73(m，1H)。
[0253] 和(順)-4- (3- (2，6-二氟-苯亞甲基)-4-氟-吲哚啉-2-酮-1 -基)-苯甲酸（18B)
[0255] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 396.1
[0256] ^-NMRC300MHz,DMSO-de)8：ppm 8.15-8.08(m,2H),7.69-7.57(m,4H),7.41-6.88 (m，4H)，6.78-6.73(m，lH)。
[0257] 實施例19:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2b替代原料2a，原料3b替代原料3a，在 步驟2中使用原料lc替代原料la，得到（反)-4-(3-(2_氯-6-三氟甲基-苯亞甲基)-4_氟-B引 哚啉-2-酮-1-基)-苯甲酸（19A)
[0259] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 462.1
[0260] ^-NMRC 300MHz,DMSO-de)8 ： ppm 13.11(brs,1H),8.16-8.13(d,2H),7.90-7.79(m, 3H),7.64-7.58(t,lH),7.55-7.52(d,lH),7.45-7.40(m,lH),7.13-7.07(t,lH),6.83-6.80 (d，lH);和
[0261] (順）-4-(3-(2-氯-6-三氟甲基-苯亞甲基）-4-氟-吲哚啉-2-酮-1-基）-苯甲酸 (19B)
[0263] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 462.1
[0264] ^-NMRC 300MHz,DMSO-de)8 ： ppm 13.14(brs,1H),8.15-8.13(d,2H),7.93-7.84(m, 3H)，7?72-7?65(m，3H)，7?40-7?33(m，1H)，6?83-6?73(m，2H)。
[0265] 實施例20:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2b替代原料2a，原料3b替代原料3a，在步 驟2中使用原料li替代原料la，得到(反)-4-(3-(2_氯-6-正丙基-苯亞甲基)-4_氟-B引噪啉-2-酮-1-基)-苯甲酸(20A)
[0267] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 436.2
[0268] 匪R(CDC13)S:ppm 8.31(d，J = 8.4Hz，2H)，8.02(s，lH)，7.67(d，J = 8.7Hz， 2H)，7.32~7.27(m，2H)，7.23~7.15(m，2H)，6.74(d，J = 7.8Hz，lH)，6.68~6.62(m，lH)， 2?60(t，2H)，1?58(m，2H)，0?89(t，3H);和
[0269] (順)-4-( 3-( 2-氯-6-正丙基-苯亞甲基)-4-氟-網丨噪啉-2-酮-1 -基)-苯甲酸(20B)
[0271 ]相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 436.2
[0272] 匪R(CDC13)S:ppm 8.20(d，J = 8.4Hz，2H)，7.94(s，lH)，7.56(d，J = 9.0Hz， 2H)，7.30~7.27(m，2H)，7.25~7.17(m，2H)，6.93~6.88(m，lH)，6.79(d，J = 7.8Hz，lH)， 2.63(t，2H)，1.60(m，2H)，0.91(t，3H)。
[0273] 實施例21:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2b替代原料2a，得到(反)-4-(3-(2_氯-6-環丙基-苯亞甲基)-4-氟-吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-羥基-苯甲酸(21A)
[0275] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 450.2
[0276] 4-匪1?(300MHz，CD30D-d4) S: ppm 8 ? 02(m，2H)，7 ? 35(m，1H)，7 ? 24(m，3H)，6 ? 95(m， 3H)，6.82(d，lH，J=8.1Hz)，1.92(m，lH)，0.91(m，2H)，0.74(m，lH)，0.65(m，lH);和
[0277] (順)-4-(3-(2-氯-6-環丙基-苯亞甲基)-4-氟-R引噪啉- 2-酮-i-基)-2-羥基-苯甲 酸(21B)
[0279]相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 450.2
[0280] 匪R(300MHz，CD30D-d4)S : ppm 8 ? 04(d，1H，J = 8 ? 4Hz)，8 ? 02(s，1H)，7 ? 27 (m， 3H)，7.01-7.19(m，3H)，6.93(m，lH)，6.76(d，lH，J=7.8Hz)，6.69(s，lH)，1.83(m，lH)，0.90 (m，2H)，0.67(m，2H)。
[0281] 實施例2 2:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2b替代原料2a，在步驟2中使用原料lb替 代原料la，得到(反)-4-(3-(2,6_二氯-苯亞甲基)-4_氟-B引噪啉-2-酮-1-基)-2_羥基-苯甲 酸（22A)
[0283] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 444.1
[0284] 匪R(300MHz，CD30D-d4)S : ppm 8 ? 07(d，1H，J = 8 ? 4Hz)，7 ? 80(s，1H)，7 ? 48(m， 2H)，7.29-7.41(m，2H)，7.10(s，lH)，7.05(d，lH，J=8.4Hz)，6.69-6.80(m，2H);和
[0285] (順）-4-(3_(2,6-二氯-苯亞甲基）-4_氟-B引噪啉-2-酮-1-基）-2_羥基-苯甲酸 (22B)
[0287] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 444.1
[0288] ^-NMRC 300MHz, CD30D-d4) 8： ppm 8.01 (d, 1H ,J = 8.4Hz), 7.76( s , 1H), 7.44(m, 2H)，7.35(m，2H)，6.97(m，3H)，6.82(d，lH，J = 7.8Hz)。
[0289]實施例23 :本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2c替代原料2a，原料3b替代原料3a，在步 驟2中使用原料lb替代原料la，得到(反)-4-(3-(2,6_二氯-苯亞甲基)-4_氯-B引噪啉-2-酮-1-基)-苯甲酸
[0291 ]相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 446.1
[0292] ^-NMRC 300MHz,DMSO-de)8 ： ppm 12.99(brs,1H),8.31-7.78(m,3H),7.70-7.52(m, 4H),7.43-7.26(m，3H)，6.91-6.81(m，lH)。
[0293] 實施例24:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中原料3c替代原料3a，得到（反)-4-(3-(2_氯-6-環 丙基-苯亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-2_氯-苯甲酸
[0295] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 464.3
[0296] ^-NMRC300MHz,DMSO-de) 8: ppm 8.01-7.79(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.54-7.49 (m,lH),7.35-7.22(m,3H),7.05-6.93(m,2H),6.86-6.71(m,lH),1.76-1.71(m,lH),1.26 (s，3H)，0?87-0?83(m，2H)，0?71-0?63(m，2H)〇
[0297] 實施例2 5:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中原料3d替代原料3a，得到（反)-4-(3-(2_氯-6-環 丙基-苯亞甲基)-4-甲基吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-氟-苯甲酸
[0299] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 448.9
[0300] ^-NMRC 300MHz, DMSO-de) 8： ppm 8.03( t, 1H ,J = 8.1Hz), 7.89(s , 1H), 7.38-7.46 (m,2H),7.22-7.36(m,3H),7.01(dd,2H,J = 7.5,18.3Hz),6.86(d,lH,J = 7.8Hz) ,2.64(s, 3H)，0?83-0?87(m，3H)，0?63-0?70(m，2H)〇
[0301] 實施例2 6:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2g替代原料2a，得到(反)-4-(3-(2氯-6-溴-苯亞甲基)-4-三氟甲基吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-羥基苯甲酸
[0303] 相關表征數據如下：ESI-MS:[M+H] + = 500.3
[0304] iH-NMRUOOMHz.DMSO-c^Szppm 11.71(brs，lH)，7.98(S，1H) ,7.90-7.82(111，1H)， 7.57-7.48(m，2H),7.35-7.25(m，2H),7.19-7.10(m，lH),7.03-6.73(m，3H)，5.36(s，lH)， 1?78-1?73(m，1H)，1?49-1?46(m，2H)，0?83-0?86(m，2H)。
[0305]實施例2 7:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2h替代原料2a，得到(反)-4-(3-(2氯-6-溴-苯亞甲基)-吲哚啉-2-酮-1-基)-2_羥基苯甲酸
[0307] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 432.0
[0308] 1H-匪R(300MHz，CDCl3)S:ppm 7.98-8.09(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.10-7.24 (m，3H)，6.89-6.99(m，3H)，6.82-6.84(m，lH)，1.89-2.00(m，lH),0.85-0.94(m，3H)，0.64-0.76(m,lH)〇
[0309] 實施例28:(反)-4-(3-(2氯-6-溴-苯亞甲基)-吲哚啉-2-酮-1-基)-2-特戊酰氧基 苯甲酸
[0311 ]相關表征數據如下：ESI-MS: [M+H] + = 530 ? 1
[0312] iH-NMRUOOMHz.CDChWippm 8.18(d，2H，J = 8.4Hz)，7.81(s，lH)，7.43(dd，lH，J = 8.7Hz J=1.8Hz),7.16-7.28(m,5H),6.90-7.00(m,3H),2.69(s,3H),1.90-1.95(m,lH), 1?35(s，9H)，0?80-0.90(m，3H)，0.52-0.60(m，lH)。
[0313] 實施例2 9:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟2中使用表1中起始原料lh替代原料la，在步驟3中使用3b代替 3a，得到(反)-4-(3-(2氯-6-甲基-苯亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-苯甲酸
[0315] 相關表征數據如下：ESI-MS:[M+H] + = 404.2
[0316] 匪R(300MHz，CDCl3)S:ppm 8.19(d，J = 8.4Hz，2H)，7.72(s，lH)，7.56(d，J = 8.4Hz，2H)，7.27~7.15(m，4H)，6.98(d，J = 7.8Hz，lH)，6.84(d，J = 7.5Hz，lH)，2.69(s， 3H),2.34(s,3H)〇
[0317] 實施例3 0:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟1中使用表1中起始原料2d替代原料2a，在步驟3中使用3b代替 3a，得到(反)-4-(3-(2氯-6-甲基-苯亞甲基)-4_甲氧基吲哚啉-2-酮-1-基)-苯甲酸
[0319] 相關表征數據如下：ESI-MS: [M+H] + = 446 ? 2
[0320] ^-NMRC 300MHz,DMSO-de)8 ： ppm 13.06(brs,1H),8.08-8.06(m,3H),7.55-7.52(d, 2H),7.35-7.21(m,3H),6.94-6.90(s,2H),6.58-6.55(d,1H),4.02(s,3H),1.93-1.87(m, 1H)，0?90-0?84(m，2H)，0?73-0?67(m，1H)，0?64-0?58(m，1H)。
[0321] 實施例31:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟2中使用表1中起始原料lb替代原料la，在步驟3中使用3b代替 3a，得到(反)-4-(3-(2,6_二氯-苯亞甲基)-4_甲氧基吲哚啉-2-酮-1-基)-苯甲酸
[0323] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 440 ? 2
[0324] ^-NMR(300MHz,DMS0-d6)8：ppm 12.99(s,1H),8.11(m,2H),7.84(s,1H),7.69-7.51(m，4H)，7.33(m，2H)，6.93(d，J = 8.4Hz，lH)，6.56(d，J = 7.8Hz，lH)，4.03(s，3H)。
[0325] 實施例3 2:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟2中使用表1中起始原料If替代原料la，在步驟3中使用3b代替 3a，得到(反)-4-(3-(2氯-6-甲氧基-苯亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-苯甲酸
[0327] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 420 ? 2
[0328] 匪R(300MHz，CDCl3)S:ppm 8.18(d，J = 8.4Hz，2H)，8.61(s，lH)，7.56(d，J = 8.4Hz，2H)，7.24~7.14(m，2H)，7.05(d，J = 7.5Hz，lH)，，6.96(d，J = 7.8Hz，lH)，6.85~ 6.79(m，2H)，3.81(s，3H)，2.68(s，3H)。
[0329] 實施例3 3:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟3中使用3e代替3a，得到(反)-4-(3-(2氯-6-甲氧基-苯亞甲基)-4-甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-2_氨基苯甲酸
[0331] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 445 ? 3
[0332] 4-匪1?( 300MHz，DMS0-d6) S : ppm 7 ? 85-7 ? 78 (m，2H)，7 ? 3卜7 ? 21 (m，3H)，7 ? 01-6 ? 96 (m,2H),6.79-6.77(m,2H),6.52-6.48(m,1H),2.63(s,3H),1.95-1.89(m,1H),0.87-0.83 (m，2H)，0.69-0.63(m，2H)〇
[0333] 實施例34:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟2中使用表1中起始原料lj替代原料la，在步驟3中使用3b代替 3a，得到(反)-4-(3-(2氯-6-環丁基-苯亞甲基)-4_甲基吲哚啉-2-酮-1-基)-苯甲酸
[0335] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 444.2
[0336] iH-NMRUOOMHz.DMSO-deMjpm 12.94(brs，lH)，8.08-8.05(d，2H)，7.77(s，lH), 7.54-7.51(d,2H),7.34-7.22(m,4H),7.04-7.02(d,1H),6.79-6.76(d,1H),3.65-3.57(m, 1H)，2?62(s，3H)，2?22-1?99(m，4H)，1?92-1?70(m，2H)。
[0337] 實施例3 5:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟2中使用表1中起始原料lj替代原料la，得到(反)-4-(3-(2氯-6-環丁基-苯亞甲基)-4-甲基吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-羥基苯甲酸
[0339] 相關表征數據如下:ESI-MS:[M+H] + = 460.3
[0340] ^-NMR(300MHz,DMS0-d6)8：ppm 7.91-7.89(d,1H),7.76(s,1H),7.32-7.23(m, 4H),7.04-6.93(m,3H),6.82-6.80(d,lH),3.62-3.59(m,lH),2.62(s,3H),2.21-1.99(m, 4H)，1.92-1.70(m，2H)〇
[0341] 實施例36:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟2中使用表1中起始原料lk替代原料la，得到(反)-4-(3-(2氯-6-異丙基-苯亞甲基)-4-甲基吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-羥基苯甲酸
[0343] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 448.3
[0344] iH-NMRUOOMHz.CDChWzppm 7.96(d，lH，J = 8.4Hz)，7.75(s，lH) ,7.16-7.31(111， 4H)，7.09(s，lH)，7.00(d，2H，J = 8.4Hz)，6.91(d，lH，J = 8.4Hz)，3.29(m 2H)，2.61(s，3H)， 1.15(t ,J = 7.5Hz,3H)〇
[0345] 實施例3 7:本實施例化合物的制備可以按照前述制備實施例1的類似的步驟方法 進行，不同之處在于在步驟2中使用表1中起始原料11替代原料la，得到(反)-4-(3-(2氯-6-乙基-苯亞甲基)-4-甲基吲哚啉-2-酮-1 -基)-2-羥基苯甲酸
[0347] 相關表征數據如下:ESI-MS: [M+H] + = 434.3
[0348] 匪R(300MHz，CD30D)S:ppm 7.99(d，lH，J = 8.4Hz)，7.81(s，lH)，7.19-7.27(111， 4H) ,6.99(d,lH ,J = 8.4Hz) ,6.89-6.94(m,2H) ,6.78(d, 1H ,J = 7.8Hz), 2.69(s, 3H), 2.02 (s，3H)〇
[0349] 本申請化合物的生物活性測試
[0350] 1.體外生物活性篩選:TR-FRET篩選
[0351] 本申請的化合物可以調節(抑制）核受體RORy的生物活性，此調節(抑制）作用的 強弱能通過TR-FRET(時間分辨熒光能量共振轉移)篩選體系來評價。核受體輔因子(共激活 因子和共抑制因子)通過與核受體的相互作用可以調節目的基因的轉錄。如果配體(受試化 合物)影響了核受體和輔因子的相互作用，那么這種配體(受試化合物）就可以調節相應基 因的轉錄。
[0352] 本方法采用Life Technologies公司的LanthaScreen TR-FRET(時間分辨焚光能 量共振轉移)技術測定化合物對R〇Ry與其共激活因子相互作用的調節能力(激動或反向激 動）。鋱(Tb)標記的抗GST抗體(Life Technologies#PV3550)通過結合在R0Ry-LBD(Life Technologies#PV5887)的GST標簽上而對RORy-LBD進行非直接標記。沒有配體存在時R0R Y可以與熒光素標記的共激活因子持續結合，激動劑與R〇R y結合后可以增強R〇R y與熒光 素標記的共激活因子的相互作用；反向激動劑與R〇R y結合后可以抑制R〇R y與熒光素標記 的共激活因子的相互作用。熒光素標記的共激活因子與鋱標記的抗GST抗體-R0R y -LBD復 合物相互接近到一定距離即可發生能量轉移，產生TR-FRET信號。本方法使用的共激活因子 不限于D22(Life Technologies#PV4386)等。
[0353] (1)本方法反應體系的終濃度和反應條件如下表:（表2)
[0355] (2)實驗方法
[0356] 配制Complete TR-FRET Coregulator Buffer D(以下簡稱完全緩沖液D):向丁尺-FRET Coregulator Buffer D(Life Technologies#PV4420)加入DTT(Life Technologies# P2325)至DTT終濃度為5mM。
[0357] 使用完全緩沖液D配制2X Flu〇reSCein-D22(0.3yM，使用其它共激活肽時參照表 2)和2X Tb標記的抗GST抗體(4nM)的混合溶液，10yL/well加入到384-孔板(Corning 3376) 中。
[0358] 使用DMS0配制100X終濃度梯度稀釋的待測化合物，然后使用完全緩沖液D將待測 化合物稀釋至4X(DMS0含量為4% )，5yL/well加入到上述384-孔板中，混合均勻。陽性對照 孔中加入5yL/we 11含有4 % DMS0的完全緩沖液D(無待測化合物）。
[0359] 使用完全緩沖液D配制4X RORy -LBD(8nM)，5yL/well加入到上述384-孔板中，混 合均勻。陰性對照孔中加入5yL/well完全緩沖液D(無R0R y -LBD)。將384-孔板置于恒溫振 蕩器中，于23°C避光孵育4~5小時。
[0360] 使用Tecan M1000 Pro【廠家：Tecan】測定熒光強度：1)激發波長332/20nm，發射波 長490/10nm，增益值:優化，閃光:模式2(100Hz)，延遲時間100ys，整合時間200ys; 2)激發波 長332/20nm，發射波長520/20nm，增益值:優化，閃光:模式2(100Hz)，延遲時間lOOys，整合 時間 200ys;。
[0361] (3)數據分析
[0362] 使用程序GraphPad Prism繪制TR-FRET比值F520/F490-化合物濃度的對數曲線， 并計算出IC5Q值，此數值越小說明化合物對受體RORy調節(抑制)作用越強。
[0363] 本申請的化合物對R0R y作用的IC5Q值見下表：（表3)

[0366] 表3中，"+" 表示IC5〇值為 "1000-10000"，"++"表示IC5〇值為 "100-1000"，"+++" 表示 ICso 值為 "〈100"。
[0367] 2，細胞實驗:Thl7細胞分化抑制實驗
[0368] 用5yg/mL小鼠CD3抗體（購自BD)包被96板（37 °C，2-6小時）備用。用CD4+T ce 11 isolation kitn (購自MACS)分離C57小鼠淋巴結初始CD4陽性T細胞，以5xl05細胞/孔/100 此接種于包被好的96孔板。用RMPI-1640培養基(Gibco,22440)梯度稀釋待測樣品，并使其 為終濃度（1虛開始，10倍稀釋，設置6個藥物濃度）的4倍。將稀釋好的待測樣品以每孔50此 加入接種細胞的實驗孔，陽性對照及陰性對照孔分別加入50yL RMPI-1640培養基。實驗孔 和陽性對照孔中每孔再加入50yL 4倍終濃度的刺激劑混合液(20ug/mL小鼠CD28抗體(購自 BD); 40ug/mL小鼠 IL-4抗體（購自 BD); 40ug/mL小鼠 IFN y 抗體(購自 BD); 4ng/mL小鼠 TGF-0 1 (購自R&D); 200ng/mL小鼠IL-6 (購自R&D); 20ng/mL小鼠IL-23 (購自R&D))，陰性對照孔加 入50yL RMPI-1640培養基。將加好的96孔板置于37°C，5%C02培養箱培養66小時，之后每孔 再加入50uL PMA(購自Sigma，工作濃度50ng/mL)和Ionomycin(購自Sigma，工作濃度lug/ mL)混合液，37°C繼續培養6小時。培養結束后取細胞培養上清液用小鼠IL-17A ELISA試劑 盒(購自達科為)測定上清液中的IL-17A含量，并計算抑制率及IC50。具體操作參照試劑盒 說明（見下）：
[0369] (1)根據實驗孔（空白和標準品）數量，確定所需的板條數目。提前20分鐘將 Washing buffer(50 X )和即用溶液從試劑盒中取出，以平衡至室溫。
[0370] (2)加樣：lOOuL/well加入稀釋后的Cytokine standard至標準品孔，lOOuL/well 加入樣品至樣品孔，設置空白孔，用Dilutionbuffer R(1 X )代替樣本和標準品。
[0371 ] (3)加檢測抗體：50yL/we 11加入稀釋后的Biotinylated antibody。混勾后，蓋上 封板膜，37°C溫育90分鐘。
[0372] (4)洗板：扣去孔內液體，300yL/well加入1 Xwashing 131^€61~;停留1分鐘后棄去 孔內液體。重復4次，每一次在濾紙上扣干。
[0373] (5)加酶：100yL/well加入稀釋后的Streptavidin-HRP。蓋上封板膜，37°C溫育30 分鐘。
[0374] (6)洗板:重復步驟5。
[0375] (7)顯色：100yL/well加入TMB，37°C避光溫育5-30分鐘之間，根據孔內顏色的深淺 (深藍色)來判定終止反應。通常顯色10-20分鐘可以達到很好的效果。
[0376] (8)終止反應：lOOuL/well迅速加入Stop solution終止反應。
[0377] 讀板：終止后10分鐘內，用檢測波長(measurement wavelength)450nm讀值。
[0378] 本申請的部分化合物對Thl7細胞分化的抑制活性(抑制率)見下表:（表4)
[0380] 3.大鼠抗關節炎模型CIA體內活性實驗
[0381] 受試動物:雌性Wistar大鼠，單只體重范圍在180_220g克。
[0382] 實驗方法：（1)將牛II型膠原（(：11，211^/1111，〇1〇11乜^，20022)與不完全弗氏佐劑 (IFA，sigma-aldr ich) 1:1等體積混合，在冰浴條件下使二者充分乳化，形成乳劑，CII最終 濃度為lmg/mM2)每只大鼠尾根部皮內注射200ul乳劑進行初次免疫，初次免疫后第7天每 只大鼠尾根部皮內注射l〇〇ul乳劑進行加強免疫。（3)給藥:初次免疫后第12天開始以口服 灌胃的方式將受試藥物(本發明的實施例1的化合物和實施例2的2A化合物)給予大鼠體內， 每天2次給藥;給藥后觀察并記錄大鼠四肢關節病變程度，每2天記錄1次。溶媒為二甲亞砜/ 土溫 80/PEG400/去離子水=1 /5/20/74。
[0383] 評分標準:全身病變按5級評分法評價，根據4肢肢體的病變程度累積計分，計算出 關節炎指數(severity score)。標準如下:0分，無紅腫；1分，踝關節或附骨關節紅腫;2分， 踝關節至跗骨關節腫脹;3分，踝關節至跖骨關節腫脹;4分，包括踝關節在內的全部足爪、關 節腫脹。
[0384] 結果:本申請的化合物與溶媒在大鼠抗關節炎CIA模型的體內活性如圖1所示。關 節炎指數(severity score)分值越低，表明對病變的治療及緩解作用越強，化合物的體內 活性越好。
[0385] 已經通過舉例說明和實施例的方式詳細描述了上述發明，以用于闡述和理解的目 的。對于本領域技術人員顯而易見的是，可以在后附的權利要求的范圍內進行改變和改進。 因此，應該理解上述說明是舉例說明性的而不是限制性的。因此，本申請的范圍包括后附的 權利要求以及權利要求的等價物的全部范圍。
【主權項】
1. 一種化合物、其立體異構體、互變異構體、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或前藥， 所述化合物具有結構式(I):其中： A是5元或6元的芳基或雜芳基，所述雜芳基具有一個或多個選自N、0和S的雜原子； R6選自一個或多個以下基團：氫、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、鹵素、三氟甲基、氨基、氰 基、羥基、駿基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜基、氣基橫醜基、橫 酰氨基、酰氨基、羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基； B是芳基或雜芳基;所述雜芳基具有一個或多個選自N、0和S的雜原子； Q是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選獨立地被以下的一個或多個基團取代：鹵 素、二氣甲基、烷基、環烷基、烷氧基、羥基、氣基、氛基、硝基、幾基、芳基、雜芳基、烷基氣基、 ^烷基氣基、烷基氣基幾基、^烷基氣基幾基、烷基橫醜基或烷基幾基，所述烷基、環烷基、 烷氧基、芳基、雜芳基可以任選地被1個或多個鹵素取代； Ri選自-C(=0)0H、-C(=0)0-烷基、酰氨基、5-四氮唑、HOC(CF3)2、磷酸基、磷酸酯基、氰 基、羥基、氨基、烷氧基、烷基氨基羰基、氨基磺酰基、磺酰氨基或烷基磺酰基； R2選自氣、羥基、鹵素、疏基、氣基、氛基、硝基、（Cl-4)烷基或(Cl-4)烷氧基或(Cl-4)烷基C (=〇)〇-，所述(&-4)烷基、（CH)烷氧基可以任選地被1個或多個鹵素取代； m是0,1,2,3或4。2. 如權利要求1所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、其藥學上可接受的鹽、其溶 劑化物或前藥，所述化合物具有結構式(la): 其中：的定義同權利要求1; R3，R4，R5任意獨立地選自H,鹵素、二氣甲基、烷基、環烷基、烷氧基、羥基、氣基、氛基、芳 基、雜芳基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜基或烷基幾基； m是0,1,2,3或4; η是0,1,2或3。3. 如權利要求2所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、其藥學上可接受的鹽、其溶 劑化物或前藥，所述化合物具有結構式(I b):其中： A是苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基， Ri，R2，R3，R4，Rs或R6的定義同權利要求2。4. 如權利要求3所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、其藥學上可接受的鹽、其溶 劑化物或前藥，所述化合物具有結構式(I c)其中： Ri選自-C(=0)0H、-C(=0)0-烷基、酰氨基、5-四氮唑、HOC(CF3)2、磷酸基、磷酸酯基、氰 基、羥基、氨基、烷氧基、烷基氨基羰基、氨基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰基； R2選自氣、羥基、氣基、疏基、鹵素、氛基、硝基、（Cl-4)烷基或(Cl-4)烷氧基或(Cl-3)烷基C (=〇)〇-，所述(&-4)烷基、（CH)烷氧基可以任選地被1個或多個鹵素取代； R3，R4，R5可以任意獨立地選自H，鹵素、三氟甲基、烷基、環烷基、烷氧基、羥基、氨基、氰 基、芳基、雜芳基、烷基氣基、^烷基氣基、烷基橫醜基或烷基幾基； R6選自氣、鹵素、二氣甲基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基、羥基、氣基、氛基或幾基。5. 如權利要求4所述的化合物，其中，式(Ic)中， Ri 是 _C( =0)0H、-C( =0)NH2、-C( =0)0-Ci-6 烷基、_C( =0)NHR、-C( =0)N(Ra)R(其中 R 和 Ra都選自&-6烷基）、5-四氮唑、HOC(CF3)2、磷酸基、磷酸酯基、氰基、羥基、氨基、&- 6烷氧基、 氨基磺酰基、磺酰氨基、d-6烷基磺酰基； R2選自氫、羥基、鹵素、巰基、氨基； R3選自鹵素、氨基、&-6烷基氨基、二Ci-6烷基氨基、Ci-6烷基磺酰基、Ci-6烷基羰基， R4選自H、鹵素、三氟甲基、&-6烷基、C3-6環烷基或&-6烷氧基，且 R5選自Η，&-6烷基、C3-6環烷基或&-6烷氧基； R6選自鹵素、三氟甲基、&-6烷基、C3-6環烷基、&-6烷氧基或C5-1Q芳基。6. 如權利要求1所述的化合物，其中，所述化合物由（Id)表示：其中， R2選自氫、羥基、鹵素、氨基、（&-4)烷基、（&-4)烷氧基或(Cl-4 )烷基C( = Ο ) Ο-，所述(&-4) 烷基、（CH)烷氧基可以任選地被1個或多個鹵素取代； R6選自以下基團：氫、鹵素、三氟甲基、（Ci-4)烷基、（Ci-4)烷氧基、（C3-4)環烷基或匕10芳 基； R3和R4任意獨立地選自鹵素、二氣甲基、（Cl-4)烷基、（Cl-4)烷氧基或(C3-4)環烷基。7. 如權利要求6所述的化合物，其中： R2任意選自氫、羥基、鹵素、氨基、（&-4)烷基、（&-4)烷氧基或(Cl-4)烷基C(=0)0-，所述 (&-4)烷基、（CH)烷氧基可以任選地被1個或多個鹵素取代； R6選自以下基團：氫、鹵素、三氟甲基、（Ci-4)烷基、（Ci-4)烷氧基、（C3-4)環烷基或匕10芳 基； R3選自鹵素;且 R4任意獨立地選自鹵素、二氣甲基、（Cl-4)烷基、（Cl-4)烷氧基、（C3-4)環烷基。8. 如權利要求6或7所述的化合物，其中： R2是氫、羥基或鹵素； R6是氟、甲基、三氟甲基或甲氧基。9. 如權利要求8所述的化合物，其中： R2是羥基； R6是氟、甲基或甲氧基。10. 如權利要求1 -9中任意一項所述的化合物，其中，R3是氯。11. 如權利要求10所述的化合物，其中： R2是羥基； R6是甲基； R3是氣;且 R4是環丙基、三氟甲基或氯。12. 根據權利要求1-10中任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、其藥學上 可接受的鹽、其溶劑化物或前藥，所述化合物選自以下：13. -種藥物組合物，包含權利要求1-12中任一項所述的化合物、其立體異構體、互變 異構體、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或前藥，以及藥學上可接受的賦形劑。14. 權利要求13所述的藥物組合物，其還包含一種或多種選自以下的抗炎藥:非留體類 抗炎藥、非特異性或特異性環氧合酶-2抑制劑、金化合物、皮質激素類、腫瘤壞死因子受體 拮抗劑、水楊酸酯或鹽、免疫抑制劑和甲胺蝶呤。15. 權利要求1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、其藥學上可接 受的鹽、其溶劑化物或前藥在制備作為RORy調節劑的藥物中的用途。16. 權利要求1至12中任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、其藥學上可接 受的鹽、其溶劑化物或前藥在制備預防或治療RORY介導的疾病的藥物中的用途。17. 如權利要求16所述的用途，其中所述疾病選自：多發性硬化癥、類風濕性關節炎、銀 肩病、克羅恩病、哮喘、系統性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病、組織移植物排斥反應和移植器官 的排斥反應、硬皮病、紫癜、自身免疫溶血性和血小板減少性癥狀、應激性腸綜合癥、骨關節 炎、川崎氏病、橋本氏甲狀腺炎、粘膜利斯曼病、支氣管炎、過敏性鼻炎、特應性皮炎、囊性纖 維化、肺代謝排斥反應、兒童類風濕關節炎、強直性脊柱炎、胰腺炎、自身免疫性糖尿病、自 身免疫性眼病、潰瘍性結腸炎、sjorgen氏綜合癥、視神經炎、糖尿病、視神經脊髓炎、重癥肌 無力、葡萄膜炎、格林-巴利綜合癥、銀肩病性關節炎、葛瑞夫氏病或鞏膜炎。
【文檔編號】A61K31/404GK105820103SQ201610046788
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2016年1月22日
【發明人】薛海, 趙濤, 馬濤, 車美英, 金孟燮
【申請人】北京韓美藥品有限公司