具有glp-1受體調控活性的化合物及其用圖
【技術領域】
[0001] 本發明關于一種具有生物活性的化合物，特別關于一種具有GLP-1受體調控活性 的化合物及其用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病是一種代謝性疾病，會造成患者長時間處于高血糖濃度的狀態。糖尿病是 因胰腺分泌的胰島素不足，或是身體細胞無法正常對胰島素作出反應所造成。
[0003] -般來說，糖尿病主要有三種類型：第一型糖尿病、第二型糖尿病和妊娠糖尿病。 第一型糖尿病患者的胰島素制造功能受損，而第二型糖尿病患者則有胰島素阻抗問題以及 β細胞功能障礙。
[0004] 第二型糖尿病占超過95%的糖尿病族群，是糖尿病的大宗。代謝癥候群是第二型 糖尿病的危險因子，因為兩者有許多共通特色，例如中央型肥胖、空腹高血糖、葡萄糖耐受 性不良、高血壓以及血脂異常，如高三酸甘油酯和高密度脂蛋白偏低。
[0005] 針對第二型糖尿病，目前主要是利用磺酰脲（例如格列本脲，glyburide)及/或 每福敏（metformin)作為初步的治療用藥。噻唑燒二酮類（thiazolidinedione)則因有多 種副作用，故成為第二線或第三線用藥。
[0006] 然而，根據UKPDS所公布的ADOPT計劃，格列本脲和每福敏都無法有效改善空腹血 糖、β細胞功能指數（Η0ΜΑ-Β% )以及糖化血紅蛋白百分比（HbAlc% )。因此，需要一種能 夠恢復胰島素分泌、持續降低HbAlc%以及有利提升β細胞功能的長效性藥劑。
[0007] GLP-1 (glucagon-like peptide-Ι，類升糖素勝肽1)是由小腸末梢分泌的勝肽，其 受體為一種G蛋白耦合受體，當GLP-1活化GLP-1受體之后，會引發葡萄糖依賴型的胰島 素分泌，進而減緩胃的排空動作、減少食物攝取、抑制升糖素的分泌等。此外，目前的證據 顯示，GLP-1受體的活化有助于第一型和第二型糖尿病、中央型肥胖、代謝癥候群、心血管疾 病和神經退化性疾病的治療，此可參見以下文獻：Drucker，D.J. (2005). Biologic actions and therapeutic potential of the proglucagon-derived peptides. Nature clinical practice Endocrinology&metabolism 1,22-31 ；Holscher, C. (2014).Central effects of GLP-1:new opportunities for treatments of neurodegenerative diseases. The Journal of endocrinology 221，T31-41 ;Ussher，J. R.，and Drucker, D. J. (2014). Cardiovascular actions of incretin-based therapies. Circulation research 114,1788-1803 ;van Bloemendaal et al. (2014)Effects of glucagon-like peptide Ion appetite and body weight: focus on the CNS. The Journal of endocrinology 221，Tl-16 ;Yusta et al. , (2006). GLP-lreceptor activation improves beta cell function and survival following induction of endoplasmic reticulum stress. Cell metabolism 4,391-406。
[0008] 為改善GLP-1半衰期非常短的問題，不受降解酶DPPIV作用的GLP-1類似物及 DPPIV抑制劑是開發腸促胰島素治療的兩種常見策略。
[0009] 就GLP-1的穩定類似物而言，目前已有兩種多肽藥物（Exenatide及Liraglutide) 經美國食品和藥物管理局核準，但目前這類藥物的主要給藥途徑是通過注射，而無法通過 口服給藥。
[0010] 因此，期望可有一種新穎的藥物來用于前述疾病或癥狀的控制、減緩或治療。
【發明內容】
[0011] 于一實施例中，本發明關于一種式（I)化合物或其醫藥上可接受的鹽類、酯類或 立體異構物：
[0012]
[0013] 其中，&為C 醛基；C 羧基；C 6-(；。芳基胺基C 烷基，其中該芳基視 情況經一或多個羥基、Ci-Q烷基或C 烷氧基取代；c 烷基羰基乙烯基或c 氧基羰基乙烯基；R2為哌喃葡萄糖基或Η; 為單鍵或雙鍵；且其中式⑴化合物 不包括：（IS, 4aS，7R，7aR)-7-甲基-1-(((2S，3R，4S，5S，6R)-3, 4, 5-三羥基-6-(羥 甲基）四氫-2H-哌喃-2-基）氧基）-1，4a, 5, 6, 7, 7a-六氫環戊[c]哌喃-4-醛； (13,4&3,71?，7&1?)-7-甲基-1-(((23,31?，43,53,61?)-3,4,5-三羥基-6-(羥甲基） 四氫-2H-哌喃-2-基）氧基）-1，4a, 5, 6, 7, 7a-六氫環戊[c]哌喃-4-羧酸；及 (4aS，7R，7aR)-7-甲基八氫環戊[c]哌喃-4-羧酸。
[0014] 于某些實施例中，&可為C 醛基；C 羧基；苯基胺基C 烷基，其中苯基視 情況經一或多個Ci-Q烷基或c i-c3烷氧基取代；c i-c3烷基羰基乙烯基或c i-c3烷氧基羰基 乙烯基〇
[0015] 于一實施例中，本發明關于一種醫藥組合物，其包括前述式（I)化合物或其醫藥 上可接受的鹽類、酯類或立體異構物，及醫藥上可接受的載體。
[0016] 于一實施例中，本發明關于一種前述式（I)化合物或其醫藥上可接受的鹽類、酯 類或立體異構物的用途，其用于制備治療受GLP-1受體調控的相關疾病的藥物，例如糖尿 病、肥胖癥、代謝癥候群、心血管疾病及神經退化性疾病，特別是例如空腹高血糖、葡萄糖耐 受性不良、血脂異常、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變、糖尿病神經病變、脂肪肝、動脈粥 樣硬化、慢性心臟衰竭、阿茲海默癥及帕金森氏癥。
【附圖說明】
[0017] 圖1為各種化合物（400 μ M)于5. 6mM葡萄糖KRBB下對于胰島素分泌的影響。
[0018] 圖2為各種化合物（400 μ Μ)于16. 7mM葡萄糖KRBB下對于胰島素分泌的影響。
[0019] 圖3為不同濃度的化合物A對于胞內cAMP的影響。
[0020] 圖4A為不同濃度的化合物A對于胰島素分泌的影響。
[0021] 圖4B為未去敏化及去敏化條件下化合物A對于胰島素分泌的影響。
[0022] 圖4C為GLP-1受體拮抗劑是否存在時化合物A對于胰島素分泌的變化。
[0023] 圖5A至圖5G分別為化合物A對于第二型糖尿病小鼠的各種生理參數影響。
[0024] 圖6A及圖6B分別顯示化合物A對于第二型糖尿病小鼠的胰島素阻抗指數及β 細胞功能指數的影響。
【具體實施方式】
[0025] 于本文中，若以一范圍界定特定數量時，該范圍應解讀為包括范圍的兩端點值、范 圍內的所有子范圍以及范圍內的所有數值。舉例而言，范圍應包括C i、C2、C3、C4以及 CfC2、c「c3、c「c4、c2-c 3、c2-c4、c3-c4〇
[0026] 于本文中，用語"醛基"是指具有甲酰基的官能基，其具有_C( = 0)_H結構。用語 "羧基"是指具有-C( = 0)-OH結構的官能基。用語"芳基"表示具有單環（例如苯基）或 多個縮合或稠合環的不飽和芳族碳環基團，其中至少一環為芳族環，較佳的芳基包括苯基、 萘基等，且芳基可任意為二價基團，因而提供一種伸芳基。用語"胺基"是指具有_冊1 2結構 的官能基，且胺基可任意經取代，例如-nr2。
[0027] 用語"烷基"表示含有直鏈、二級、三級或環碳原子的烴基，例如可為甲基、乙基、 1_丙基、丙基、1_丁基、2_甲基-1-丙基、2_丁基、叔丁基、1_戊基、2_戊基、3_戊基、2_甲 基_2 - 丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、I-己基、2 -己基、3-己 基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊 基、2, 3-二甲基-2- 丁基、3, 3-二甲基-2- 丁基等等。烷基可為單價烴基團或為二價烴基 團（即伸烷基）。
[0028] 用語"烷氧基"表示-0-烷基的基團，其中烷基定義如上所述。較佳的烷氧基包括 例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己 氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
[0029] 用語"芳基胺基烷基"表示一種經胺基取代的烷基，且該胺基進一步經芳基所取 代。用語"烷基羰基乙烯基"指-(c = c)-(c = 〇)-烷基，用語"烷氧基羰基乙烯基"指-(C =C) - (C = 〇) -〇-烷基。
[0030] 除非另有指明，否則前述官能基均可視需要經一或多個下列基團取代：烷氧基、 齒基、齒烷基、羥基、羥基烷基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基、燒醜基、烷氧基幾基、胺基、亞胺 基、烷基胺基、醜基胺基、硝基、二氣甲基、二氣甲氧基、駿基、駿基烷基、酬基、硫酬基、燒硫 基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亞磺酰 基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、 苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基。
[0031] 用語"醫藥上可接受的鹽類"指離子性化合物，其中主要活性化合物經修飾而制成 其酸或堿的鹽類。醫藥上可接受的鹽類的實例包括堿性基團（例如胺基）的無機或有機酸 鹽類，或酸性基團（例如羧基）的無機或有機堿鹽類。關于醫藥上可接受的鹽類的制備，可 參見"Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use'，一書，P. Heinrich Stahl 及Camille G. Wermuth著，John Wiley&Sons Inc出版，2011年3月，其全部并入本文作參 考。
[0032] 用語"醫藥上可接受的酯類"指式⑴化合物的酯，例如式⑴化合物分子內的-OH 基團與其他化合物的-C00H基團發生反應所得產物。某些前藥酯類的實例可見于"Design of prodrugs"一書，Hans Bundgaard 著，Elsevier Science Ltd.出版，1985 年 11 月，其全 部并入本文作參考。
[0033] 用語"立體異構物"指原子空間排列不同的異構物，如鏡像異構物及非鏡像異構物 均屬之，其中不對稱經取代的碳原子作為手性中心。可使用符號R及S代表手性碳原子周 圍取代基的構形。
[0034] 用語"醫藥組合物"指包含本發明的化合物或其醫藥上可接受的鹽類、酯類或立體 異構物的組合物，其更包括一種醫藥上可接受的載體，例如可供共同投藥的稀釋劑、佐劑或 賦形劑。此種載體可為液體（如水及油）、鹽水或其類似物。此外，可搭配使用助劑、穩定 劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑等。
[0035] 包含一或多種劑量單位的本發明化合物的醫藥組合物的傳遞形式，可使用本領域 具有通常知識的技術人員已知曉或可利用的醫藥賦形劑及調配技術進行制備。所述制備物 可為錠劑、膠囊、沖劑、糖衣錠、粉劑、顆粒、□含錠、用于重組的粉末、液體制劑或栓劑的形 式。
[0036] 本發明的醫藥組合物可供口服投藥，例如以錠劑