一種依魯替尼無定型物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種依魯替尼無定型物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 依魯替尼（Ibrutinib)化學名為l-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其結構式如下。
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[0003] 依魯替尼是布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL) 和套細胞淋巴瘤(MCL) JCL和CLL均屬于B細胞非霍奇金淋巴瘤，具有難治愈性和易復發性， 常用的化學免疫療法不具備靶向性，常發生3或4級不良反應。依魯替尼通過與靶蛋白BTK活 性位點半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性地共價結合，不可逆性地抑制BTK，從而有效地阻 止腫瘤從B細胞迀移到適應于腫瘤生長環境的淋巴組織，成為治療CLL和MCL的新選擇。
[0004] 依魯替尼的制備方法和治療用途已經分別在PCT申請專利W02008039218和 TO2013003629公開。PCT申請專利W02013184572公開了A、B、C、D等多種晶型以及無定型，所 述無定型采用二氯甲烷溶解依魯替尼化合物后旋轉蒸發去除溶劑得到依魯替尼無定型物。 但該方法的技術工藝操作條件不明確，重現性差、制備得到的無定型物穩定性弱，容易轉化 成其他晶型或形成混晶，不適合工業化生產。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是提供一種穩定的依魯替尼無定型物(即無定型物)及其制備方法，該方 法克服了現有技術重現性和穩定性差的問題，本發明的方法重現性好，制得的依魯替尼無 定型物的穩定性好，適宜工業化生產。
[0006] 本發明提供一種依魯替尼無定型物，其X粉末衍射圖具有如圖1的特征峰。
[0007] 本發明的依魯替尼無定型物，其IR圖譜具有圖2的特征吸收峰。
[0008] 本發明的制備依魯替尼無定型物的方法，包括以下步驟： 1) 將依魯替尼加入到良性有機溶劑中，加熱使其完全溶解； 2) 將上述溶液加入到反溶劑中，攪拌固化，其中，在加入過程中，反溶劑體系的溫度維 持在5°C以下； 3) 過濾，減壓干燥得到依魯替尼無定型物。
[0009] 上述本發明的方法，步驟1)中，加熱溫度為30°C至溶劑回流溫度，優選為50°C~回 流溫度，所述良性有機溶劑選自：甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇；丙酮，丁酮；乙酸乙酯、乙酸甲 酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，乙腈，甲苯，N、N-二甲基甲酰胺，N、N-二甲基乙酰胺，二甲亞 砜和乙二醇二甲醚;步驟2)中反溶劑體系的溫度步優選為-20°C~5°C;更優選為_20°C~0 °C;所述反溶劑為水或為水與選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、庚 烷、己烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯等有機溶劑的任意比例的混合溶液。步驟3)中，所述干燥為減 壓干燥，干燥溫度為30 °C~70 °C，優選為50~70 °C。
[0010] 在一優選實施方案中，本發明的制備依魯替尼無定型物的方法，包括以下步驟： 1) 將依魯替尼加入到良性有機溶劑中，加熱至50°C-回流溫度，使其完全溶解，得溶液； 2) 將上述溶液加入到反溶劑中，攪拌固化，其中，在加入過程中，反溶劑體系的溫度維 持在-20°C~5°C; 3) 過濾，減壓干燥得到依魯替尼無定型物，干燥溫度為50~70°C， 其中，步驟1)中的良性有機溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丁酮和四氫呋喃，步驟 2)中的反溶劑選自水或水與甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮或庚烷的混合溶劑，優選的所述水為 冰水。
[0011]在另一實施方案中，本發明的制備依魯替尼無定型物的方法，包括將依魯替尼與 高分子聚合物溶于有機溶劑中，再經噴霧干燥或蒸發溶劑得到無定型物(也稱為依魯替尼 固體分散體。
[0012] 優選的，上述本發明的方法，所述高分子聚合物為乙烯吡咯烷酮和/或泊洛沙姆， 所述有機溶劑為選自：甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、二氯甲烷， 優選乙醇或二氯甲烷。
[0013] 具體的，本發明的一種制備依魯替尼無定型物的方法，包括將依魯替尼與高分子 材料溶于有機溶劑中，經噴霧干燥或蒸干溶劑得到依魯替尼固體分散體即無定型物，所述 有機溶劑為乙醇或二氯甲烷。
[0014] 上述所有本發明的方法，制得的依魯替尼無定型物的粉末衍射圖具有圖1的特征， 也具有圖2的IR特征吸收峰。
[0015] 本發明的又一目的是提供一種藥物組合物，包含依魯替尼固體分散體和藥學上可 接受的輔料。
[0016] 所述藥學可接受的輔料包括稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑或穩定劑。這些輔料 都是本領域已常用的輔料。
[0017] 本制備方法提供的依魯替尼無定型物的穩定性比現有技術獲得的產品更穩定、且 操作簡便，易于工業化放大生產。
【附圖說明】 [0018] 。
[0019] 圖1為本發明制備的依魯替尼無定型物的XRro圖譜。
[0020] 圖2為本發明制備的依魯替尼無定型物的IR圖譜。
【具體實施方式】 [0021] 。
[0022] 下面將結合實施例對本發明作進一步說明，可以使本領域的技術人員更全面的理 解本發明的實質，但不以任何方式限制本發明的范圍。
[0023] 本發明所述的X射線粉末衍射圖是在日本島津XRD-6000型X-射線衍射儀上采集。 本發明所述的X射線粉末衍射分析方法的參數具體如下： X射線反射參數:CuKa CuKa 源（a=1.54063A) 電壓:40千伏特(Kv) 電流:30暈安培(mA) 發散狹縫：自動 掃描模式:連續 掃描范圍：3~40度 取樣步長:0.02度 掃描速度:2度/分鐘。
[0024] 實施例1 將依魯替尼1. 〇g加入到甲醇6.0ml中，加熱至50°C，攪拌溶清。將上述溶液加入到18g冰 水混合液中，控溫在5°C以下，攪拌固化30分鐘，過濾，濾餅在50°C減壓干燥至恒重，得白色 固體0.96g，HPLC: 99.57%。測試其X-射線粉末衍射，其XRPD如圖1;測試紅外譜圖如圖2。
[0025] 實施例2 將依魯替尼5.0g加入到乙醇25.0ml中，加熱至65°C，攪拌溶清。將上述溶液加入到100g 冰和乙醇30g混合液中，控溫在-20°C~0°C之間，攪拌固化2小時，過濾，濾餅在70 °C減壓干 燥至恒重，得白色固體4.8g，HPLC: 99.77%。經X-射線粉末衍射測試與實施例1的XRPD相同， 測試紅外譜圖與實施例1基本一致，即為依魯替尼無定型物。
[0026] 實施例3 將依魯替尼1. 〇g加入到乙腈10. 〇ml中，加熱至回流，攪拌溶清。將上述溶液加入到冰 18g和丙酮3.0g混合液中，控溫在0°C以下，攪拌固化4小時，過濾，濾餅在60 °C減壓干燥至恒 重，得白色固體0.87g，HPLC: 99.37%。經X-射線粉末衍射測試與實施例1的XRH)相同，測試紅 外譜圖與實施例1基本一致，即為依魯替尼無定型物。
[0027] 實施例4 將依魯替尼1 .〇g加入到丁酮10.〇ml中，加熱至60°C，攪拌溶清。將上述溶液加入到冰 30g和庚烷10.0g混合液中，控溫在_5°C以下，攪拌固化15分鐘，過濾，濾餅在30°C減壓干燥 至恒重，得白色固體0.9g，HPLC: 99.52%。經X-射線粉末衍射測試與實施例1的XRPD相同，測 試紅外譜圖與實施例1基本一致，即為依魯替尼無定型物。
[0028] 實施例5 將依魯替尼l.Og加入到四氫呋喃8.Oml中，加熱至回流，攪拌溶清。將上述溶液加入到 冰30g中，控溫在0-5°C，攪拌固化15分鐘，過濾，濾餅在70°C減壓干燥至恒重，得白色固體 0.80g，HPLC: 99.41%。經X-射線粉末衍射測試與實施例1的XRPD相同，測試紅外譜圖與實施 例1基本一致，即為依魯替尼無定型物。
[0029] 實施例6 將依魯替尼無定型物l.Og和聚乙烯吡咯烷酮2.5g加入到20ml二氯甲烷中，常溫下攪拌 得到溶清溶液，將所得溶液進行噴霧干燥，得到粉末狀的依魯替尼固體分散體。經X-射線粉 末衍射測試與實施例1的XRPD相同，測試紅外譜圖與實施例1基本一致，即為依魯替尼無定 型物。
[0030] 將依魯替尼固體分散體l.〇g，D-甘露醇l.Og，羧甲基纖維素鈉0.3g，滑石粉0.05g， 硬脂酸鎂〇. 〇2g，葡萄糖酸鈣0.0 lg、海藻酸鈉0.0 lg混合攪拌，制得依魯替尼藥物組合物。
[0031] 穩定性試驗 將本發明的方法制得的依魯替尼無定型物進行影響因素穩定性考察，并與現有技術 TO2013184572公開的方法即采用二氯甲烷溶解依魯替尼化合物后旋轉蒸發去除二氯甲烷 溶劑得到依魯替尼無定型物(對比例)作對比，考察其穩定性。
[0032]
上述結果表明，采用本發明制備方法得到的依魯替尼無定形物的穩定性明顯比現有技 術得到的產品更穩定。
[0033] 以上所述，僅為本發明的【具體實施方式】，但本發明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉 本領域的技術人員在本發明所揭露的技術范圍內，可不經過創造性勞動想到的變化或替 換，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。因此，本發明的保護范圍應該以權利要求書所限定 的保護范圍為準。
【主權項】
1. 一種制備依魯替尼無定型物的方法，包括以下步驟： 1) 將依魯替尼加入到良性有機溶劑中，加熱使其完全溶解； 2) 將上述溶液加入到反溶劑中，攪拌固化，其中，在加入過程中，反溶劑體系的溫度維 持在5°C以下； 3) 過濾，固體經減壓干燥得到依魯替尼無定型物。2. 如權利要求1所述的方法，步驟1)中，加熱溫度為30°C至溶劑回流溫度，優選為50°C ~回流溫度。3. 如權利要求1所述的方法，步驟1)中所述良性有機溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇，丁 醇;丙酮，丁酮；乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，乙腈、甲苯、N、N-二甲基甲 酰胺、N、N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜和乙二醇二甲醚。4. 如權利要求3所述的方法，所述良性有機溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇、丁酮、乙腈和 四氫呋喃。5. 如權利要求1所述的方法，步驟2)中反溶劑體系的溫度控制在-20°C~5°C。6. 如權利要求1所述的方法，所述反溶劑為水或水與選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四 氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、庚烷、己烷、乙酸乙酯和乙酸甲酯的有機溶劑的任意比例的混合 溶劑。7. 如權利要求1所述的方法，所述反溶劑為水或水與甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋 喃或庚烷的混合溶劑。8. 如權利要求1所述的方法，步驟3)中，干燥溫度為30 °C~70 °C，優選為50 °C~70 °C。9. 一種制備依魯替尼無定型物的方法，包括將依魯替尼與高分子材料溶于有機溶劑 中，經噴霧干燥或蒸干溶劑得到依魯替尼固體分散體即無定型物。10. -種依魯替尼無定型物，其X粉末衍射圖具有如圖1的特征峰。
【專利摘要】本發明公開了一種制備依魯替尼無定型物的方法，包括以下步驟：1）將依魯替尼加入到良性有機溶劑中，加熱使其完全溶解；2）將上述溶液加入到反溶劑中，攪拌固化，其中，在加入過程中，反溶劑體系的溫度維持在5℃以下；3）過濾，固體經減壓干燥得到依魯替尼無定型物。該方法獲得的無定型物穩定，適合制劑制造。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/519, A61P35/02, C07D487/04
【公開號】CN105622614
【申請號】CN201510952168
【發明人】羅斌, 左小勇, 雷皇書, 肖進邁
【申請人】重慶醫藥工業研究院有限責任公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2015年12月18日