一鍋法高收率制備新利司他的制作方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一鍋法高收率制備新利司他工藝，該工藝最大特點采用一鍋法，減少 純化步驟且高收率，尤其適用于工業大生產。
【背景技術】：
[0002] 新利司他（Cetilistat，賽利司他，西替利司他）是一種新型長效和強效的特異性 胃腸道脂肪酶抑制劑，安全性高、療效顯著，具有非常廣闊前景的肥胖及相關病癥的治療藥 物。該分子通過與胃腸道脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活，達到 減少熱量攝入、控制體重的治療作用。該藥最大優點是和神經系統無作用，不影響胃腸道的 其他酶活性，比現行的藥物更加安全。該產品由英國Alizyme公司開發，和武田公司合作于 2013年9月23日在日本上市，規格為120mg片劑，每日3次，該藥品不良反應顯著低于奧利 司他（商品名賽尼可）。
[0003] 世界專利TO 2000/04247(中國ZL 00803622. 5)描述2-氨基-5-甲基苯甲酸和過 量的氯甲酸十六烷酯縮合不使用其它環合脫水劑條件下目標產物收率僅為15% ;使用的脫 水劑如氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯環合目標產物收率為31%。由于上述兩種方法收率低，副 產物多均需硅膠柱層析分離，而且氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯有劇毒，國內受公安部門管制， 市場不容易買到，使用不方便，不適合工業生產。
[0004] 美國專利US 2007232825描述新利司他合成工藝是以對甲苯基異氰酸酯為起始 原料與正十六烷醇反應得到十六烷基對甲苯基氨基甲酸酯，再與溴素發生苯環鄰位溴代， 在雙三苯基膦二氯化鈀催化下一氧化碳和水反應引入羧基得到氨基甲酸酯衍生物，再環合 得到目標物，此路線總收率在30%以下。在這條路線中使用到了溴素及價格昂貴的鈀配合 物催化劑且無法回收、"三廢"排放量大，另外在羧基化反應中需要使用一氧化碳氣體，并使 用較高溫度（115°C )、高壓（8bar)條件，安全風險較大、對設備要求較高。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的：提供一鍋法高收率制備新利司他的工藝。本發明所述的工藝是按 照下述步驟實施的：
[0006]
[0007] 所述一鍋法的工藝，是通過下述步驟（1)、（2)、（3)獲得：
[0008] (1)在有機溶劑中和-10°C~40°C條件下，2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六 烷酯在縛酸劑作用下反應1~12小時；優選溫度5~30°C，優選反應時間1~3小時。 (2) 在有機溶劑中和-10°C~40°C條件下，加環合脫水劑反應0. 5~12小時，得到反應 產物；優選溫度20~40°C，優選反應時間0. 5~3小時。 (3) 反應產物濃縮后的固體殘留物采用加水處理分離得到粗產物，經結晶純化工藝得 到目標產物。 本發明步驟（1)、（2)中所述的-10°C~40°C的溫度條件均可以實現本發明的目的。 在本發明步驟（1)中所述的反應時間1~12小時，以及步驟（2)中所述的反應時間 0. 5~12小時下，均可以實現本發明的目的。
[0009] 本發明所述的所述化合物1、化合物2、脫水劑的摩爾比為1:1. 0~1. 5:0. 3~ 1. 5〇
[0010] 本發明所述的縛酸劑選自吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啡啉等。
[0011] 本發明所述的有機溶劑選自吡陡、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等。
[0012] 本發明所述的環合脫水劑選自1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)，氯化亞砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、五氯化磷等。
[0013] 本發明的步驟（2)反應結束后濃縮回收的溶劑，可以重復使用。
[0014] 本發明所述的工藝，還包括反應產物的后處理過程。 本發明的反應產物后處理是指反應產物濃縮后的固體殘留物采用加水處理得到粗產 物，經結晶純化工藝得到終產物。 本發明的的反應產物濃縮后的固體殘留物采用加水溶解除去鹽類，過濾、水洗得粗產 物。本發明的粗產物收率大多在95%以上。 本發明的粗產物經乙醇、甲醇、異丙醇或乙酸乙酯的一種或幾種混合溶劑重結晶得到 終產物。
[0016] 本發明的新利司他純度大于99.0%。 有益技術效果
[0017] 本發明所述一鍋法制備新利司他的工藝操作簡便，粗產物收率大于85%，且大多 在95%以上，而且后處理簡單，結晶純化后，新利司他的純度很高，大于99. 0%，質量好，尤 其適用于工業生產。
【具體實施方式】
[0018] 以下通過實施例對本發明進行具體說明，但不限于本發明的內容。
[0019] 實施例1新利司他的制備一
[0020] 在反應瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸（2. 0g，13. 2mmol)和20ml吡啶，混和 物攪拌溶解，冰浴冷卻下滴加氯甲酸十六烷酯（4.2g，14.0mmol)，滴完后撤去冰浴，反應 物在室溫攪拌反應2小時后，加入1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（2. 6g， 13. 6mmol)，反應混合物室溫攪拌2小時后，濃縮回收吡啶，殘留物加入300ml水攪拌5分 鐘，過濾，固體水洗，干燥得灰白色固體5. 2g(收率98. 1% )。粗品用甲醇-乙酸乙酯重結 晶得白色結晶4. 6g(重結晶收率89. 0% )，mp76-78°C，HPLC純度99. 2%。
[0021] NMR (CDC13, 400MHz) : δ 7. 91 (s, 1H, Ar-H) , 7. 51 (d, J = 8. 0Hz, 1H, Ar-H), 7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 42 (t, J = 6. 4Hz, 2H, 0CH2), 2. 42 (s, 3H, A r-CH3), L 80 (m, 2H, OCH碼),1. 25-1. 55 (m, 26H), 0. 88 (t, J = 6. 8Hz, 3H, CH3).
[0022] ESI-MS ：m/e402 (M+H)
[0023] 實施例2新利司他的制備二
[0024] 在反應瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸（10. 0g，66mmol)和100ml批陡，混和物攪 拌溶解，冰浴冷卻下滴加氯甲酸十六烷酯（21g，70mmol)，滴完后撤去冰浴，反應物在室溫 攪拌反應2小時后，滴加氯化亞砜（8. 3g，70mmol)，反應混合物室溫攪拌1小時后，濃縮回收 吡啶溶劑，殘留物加入500ml水攪拌10分鐘，過濾，固體水洗，干燥得淡黃色固體25. 7g (收 率97.0% )。粗品用乙酸乙酯重結晶得白色結晶23g(重結晶收率89. 5% )，mp76-78°C。
[0025] NMR(CDC13, 400MHz) : δ 7. 91 (s, 1H, Ar-H), 7. 52(d, J = 8. 0Hz, 1H, Ar-H), 7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 42 (t, J = 6. 4Hz, 2H, 0CH2), 2. 42 (s, 3H, A r-CH3), L 80 (m, 2H, OCH碼),1. 25-1. 55 (m, 26H), 0. 88 (t, J = 6. 8Hz, 3H, CH3).
[0027] 實施例3新利司他的制備三
[0028] 在反應瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸（10. 0g，66mmol)和100ml批陡，混和物攪 拌溶解，冰浴冷卻下滴加氯甲酸十六烷酯（21g，70mmol)，滴完后撤去冰浴，反應物在室溫 攪拌反應2小時后，滴加三氯氧磷（8. 2g，54mmol)，反應混合物室溫攪拌2小時后，濃縮回收 吡啶溶劑，殘留物加入600ml水攪拌10分鐘，過濾，固體水洗，干燥得白色固體25. 3g (收率 95. 5% )。粗品用95%乙醇重結晶得白色結晶22. 5g(重結晶收率91. 8% )，mp 76-78°C。
[0029] NMR (CDC13, 400MHz) : δ 7. 91 (s, 1H, Ar-H) , 7. 51 (d, J = 8. 0Hz, 1H, Ar-H), 7. 32 (d, J = 8. 4Hz, 1H, Ar-H), 4. 42 (t, J = 6. 4Hz, 2H, 0CH2), 2. 42 (s, 3H, A r-CH3), L 80 (m, 2H, 0CH碼),1. 25-1. 55 (m, 26H), 0. 88 (t, J = 6. 8Hz, 3H, CH3).
[0030] 實施例4新利司他的制備四
[0031] 在反應瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸（1. 0g,6. 6mmol)和10ml批陡，混和物攪 拌溶解，冰浴冷卻下滴加氯甲酸十六烷酯（2. lg，7. Ommol)，滴完后撤去冰浴，反應物在室 溫攪拌反應2小時后，再冰浴冷卻滴加三溴化磷（1. 0g，4. Ommol)，滴完后撤去冰浴，反應混 合物室溫攪拌2小時后，濃縮除去吡啶溶劑，殘留物加入150ml水攪拌10分鐘，過濾，固體 水洗，干燥得淡黃色固體2. 35g(收率88. 6% )。粗品用乙醇-乙酸乙酯重結晶得白色結晶 1. 9g(重結晶收率 80. 8% )，mp76-77°C。
【主權項】
1. 一鍋法制備新利司他的工藝，其特征是，包括如下步驟：(1) 在有機溶劑中，2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷酯在縛酸劑作用下反應； (2) 在有機溶劑中，加環合脫水劑反應，得到反應產物。2. 如權利要求1所述的工藝，其特征是，所述的縛酸劑選自吡陡、三乙胺、二異丙基乙 基胺或N-甲基嗎啡啉。3. 如權利要求1所述的工藝，其特征是，所述的環合脫水劑選自1-乙基-(3-二甲基氨 基丙基）碳酰亞胺鹽酸鹽、氯化亞砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、五氯化磷。4. 如權利要求1所述的工藝，其特征是，所述的有機溶劑為非質子溶劑。5. 如權利要求4所述的工藝，其特征在于，所述的非質子溶劑選自吡陡、二氯甲烷、四 氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。6. 如權利要求1所述的工藝，其特征在于，步驟（1)中的反應溫度為-10°C~40°C，反 應時間為1~12小時。7. 如權利要求1所述的工藝，其特征在于，步驟（2)中的反應溫度為-10°C~40°C，反 應時間為〇. 5~12小時。8. 如權利要求1所述的工藝，其特征是，中間產物不經過分離直接環合。9. 如權利要求1所述的工藝，其特征在于，還包括反應產物的后處理過程。10. 如權利要求9所述的工藝，其特征在于，所述的反應產物后處理是指反應產物濃縮 后的固體殘留物采用加水處理得到粗產物，經結晶純化工藝得到終產物。11. 如權利要求9所述的工藝，其特征在于，所述的反應產物濃縮后的固體殘留物采用 加水溶解除去鹽類，過濾、水洗得粗產物。12. 如權利要求9所述的工藝，其特征在于，所述的結晶純化是指經乙醇、甲醇、異丙醇 或乙酸乙酯的一種或幾種混合溶劑重結晶。
【專利摘要】本發明涉及一鍋法制備新利司他的新工藝，采用一鍋法反應，分離步驟簡單，產品收率高，產品質量好，特別適合于工業化生產。
【IPC分類】C07D265/26
【公開號】CN105622538
【申請號】CN201410583652
【發明人】潘顯道, 楊亞軍, 沈玲瓏, 閆琰
【申請人】中國醫學科學院藥物研究所
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年10月27日