適合于工業化的西地那非中間體硝基化合成工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種醫藥中間體的合成方法，尤其是涉及一種操作簡便、適合大規模生產的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工藝。
【背景技術】
[0002]西地那非是一種5型磷酸二酯酶(PDE-5)的選擇性抑制劑，而TOE-5是對cGMP專屬的一種磷酸二酯酶亞型，是高效治療男性勃起功能障礙(ED)的藥物。西地那非的化學名為1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,2-d]吡啶-7-酮枸櫞酸鹽，結構式如圖1。
[0003]西地那非最主要的合成路線以4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)和2-乙氧基苯甲酰氯或2-乙氧基苯甲酰酸為起始原料，經縮合反應、嘧啶酮環合反應氯磺酰胺化與甲基哌嗪縮合得到。合成路線如圖2。
[0004]如上所述，中間體4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(I)是最主要的合成路線是通過2-戊酮和草酸二乙酯經環化反應、水解反應、硝化反應、酰胺化反應、還原反應后得到。合成路線如圖3。
[0005]如上所述，中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸(3)也是一種重要的中間體，其合成方法如圖4。
[0006]徐寶峰等報道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸直接加重量為1.6倍的濃硝酸和2.8倍的濃硫酸，先60°C反應10h，后升溫到90?100 °C反應2h，之后用水洗滌三次后，用三氯甲烷萃取3?4次母液合并，得產率84%。此過程反應時間較長，大大浪費了資源，并且此反應是放熱反應，反應產生的水被濃硫酸吸收并放出大量的熱在大規模生產過程中不容易控制溫度。(化學研究與應用，2002，14(5)，605?607)
徐寶財等報道了 1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸分批加在重量為底物1.4倍的硝酸和2.1倍的濃硫酸中，升溫到85°C，攪拌5h，加入10%的冰鹽水中，靜置、分層、抽濾，飽和食鹽水洗滌，的收率85%。此反應中，溫度在85°C反應，在大規模種生產中，溫度不易控制，容易發生意外。(精細化工，2003,20(2): 119-122.)。
[0007]熊振湖等報道了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸在重量為底物1.6倍的發煙硝酸和重量為底物1.6倍的發煙硫酸混合加熱到60°C后分批加入，60°C反應12h，反應液傾倒10g冰中，產率為61.5%。此過程，反應時間長，收率低，不適(天津城市建設學院學報，2002，8(1)，5?8)0
【發明內容】
[0008]本發明的目的在于克服上述不足，提供一種操作簡便，能量浪費少、高產率，且適用于大規模生產的合成工藝。
[0009]為了達到上述技術目的，本發明采用以下技術方案:
一種操作簡便、適合大規模生產的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工藝，其中，1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸作為底物溶解于濃硫酸中，加入混酸，于60 0C-75 0C反應4.5?Sh，后將其倒入適量冰水中攪拌、析出;所述混酸可以是硝酸與濃硫酸、發煙硝酸與濃硫酸、硝酸與發煙硫酸、發煙硝酸與發煙硫酸的任意一種;所述濃硫酸的重量為底物的3?8倍，所述混酸的重量為底物的0.5~6倍，所述冰水的重量為底物的1?30倍。其反應過程如圖4所示。
[0010]化合物I首先充分溶解于濃硫酸中，在這個過程中能夠去除底物里的水分，避免反應過程中溫度迅速上升;此反應是放熱反應，反應過程中產生的水被濃硫酸吸收時放出大量的熱，但是，此反應過程中，溫度較低時反應時間長且反應不容易完全，反應過高又不易控制，為了解決這個問題，我們采用把配制的混酸緩慢滴進反應液中，這樣就可以避免反應過程中溫度驟增。此過程的混酸是發煙硝酸與濃硫酸，反應性好，濃硫酸可以回收反復利用。反應體系中，所述溫度控制在60°C>75°C時，反應容易進行;所述濃硫酸的重量為底物的3?8倍時，具有很好的反應效果;所述混酸的重量為底物的0.5?6倍時，反應迅速;所述冰水的重量為底物的1?30倍時，析出方便，且產率較高。
[0011]上述硝基化反應工藝，其中，濃硫酸的重量為底物的4?6倍較佳。
[0012]上述硝基化反應工藝，其中，混酸的重量為底物的0.5?3倍較佳。
[0013]上述硝基化反應工藝，其中，冰水的重量為底物的20~30倍較佳。
[0014]上述硝基化反應工藝，其中，反應溫度為65?70°C時較佳。
[0015]上述酰胺化反應工藝，其中，反應時間為4.5?5h時較佳。
[0016]本發明相比現有技術具有以下優點:
1、本反應方法，在反應過程中，反應性好，安全性高，操作簡便，且析出產物迅速。
[0017]2、本反應方法，在反應過程中，所用反應時間相對較少，大大節約了能源。
[0018]3、本反應方法，在反應過程中，操作簡便，收率較高適合大規模生產。
【附圖說明】
[0019]圖1是西地那非的結構圖；
圖2是西地那非的合成路線；
圖3是中間體的合成方法圖；
圖4是硝基化的合成方法圖。
【具體實施方式】
[0020]下面結合實例，對本發明做進一步的說明:
實例I:將1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸5.0Og，溶解在50°C的28.40g濃硫酸中，緩慢滴加混酸8.0lg,在65?70 °C反應4.5?5h，降至室溫，加入106.92g冰水中，攪拌、立刻析出固體5.78g，水分I.41%，產率89.19%。
[0021 ] 實例2:將1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸20.0Og，溶解在50°C的113.61g濃硫酸中，緩慢滴加混酸31.9g，在65?70 °C反應4.5?5h，降至室溫，加入427.67g冰水中，攪拌、立刻析出固體23.58g，水分 2.28%，產率90.40%。
[0022]實例3:將1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸40.00g，溶解在50°C的227.21g濃硫酸中，緩慢滴加混酸64.08g，在65?70°C反應4.5?5h，降至室溫，加入855.34g冰水中，攪拌、立刻析出固體 50.21g，水分 6.65%，產率 92.40%。
[0023]由上述實例可知，本發明的合成工藝，操作簡便，產物的產率高，并且濃硫酸可以回收利用，大大降低了工業成本。
【主權項】
1.一種適合大規模生產的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成方法，其特點在于:1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸作為底物溶解在濃硫酸中，加入混酸，于60°C~75°C反應4.5?8h，后將其倒入適量冰水中攪拌、析出極其迅速； 所述濃硫酸的重量為底物的3?8倍，所述混酸的重量為底物的0.5?6倍，所述冰水的重量為底物的10?30倍;所述混酸可以是硝酸、發煙硝酸、硝酸與濃硫酸、發煙硝酸與濃硫酸、硝酸與發煙硫酸、發煙硝酸與發煙硫酸的任意一種。2.根據權利要求1中所述的硝基化合成工藝，其特征在于:濃硫酸的重量為底物的4?6倍，混酸的重量為底物的0.5?3倍。3.根據權利要求1中所述的硝基化合成工藝，其特征在于:所述冰水的重量為底物的20?30倍反應溫度為65?70 °C。4.根據權利要求1中所述的硝基化合成工藝，其特征在于:反應溫度為65?70°C，所述反應時間為4?5h。
【專利摘要】一種適合大規模生產的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工藝。本發明公開了一種操作簡便、適合大規模生產的西地那非中間體1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酸的合成工藝。該方法針對性地解決了，1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酸硝化時反應條件不易控制，此方法操作簡便，析出產物極其迅速，且產率較高，適合工業化生產。
【IPC分類】C07D231/16
【公開號】CN105622512
【申請號】CN201510942005
【發明人】梁承武, 昌盛, 張秀榮, 凌志義, 馮波, 金瑛, 李曉光
【申請人】吉林醫藥學院
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2015年12月16日