左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝的制作方法
【專利說明】左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝
[0001]
技術領域
[0002]本發明屬于化工工藝領域，具體涉及一種左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝合成工藝。
[0003]
【背景技術】
[0004]左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝至少包括烷基化、胺化、保護等基本過程。在目前的左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝合成工藝中，工藝流程不易于實施，分離效率低，不能實現了原料的循環使用，制作工序復雜，生產效率低。
[0005]
【發明內容】
[0006]為了克服現有技術領域存在的上述技術問題，本發明的目的在于，提供一種左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，本發明不僅制作工序簡單、提高工作效率，而且實現了產品質量的保證。
[0007]本發明提供的左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，包括以下步驟:
(1)在堿性化合物的存在下，將對羥基苯乙醇和R-環氧鹵丙烷以1:1?11摩爾比溶于有機溶劑中，在于100?150°C條件下反應2?8小時，重結晶得S-1- (4- (2-羥乙基)苯氧基)_ 2, 3-環氧丙燒白色固體；
(2)S-1- (4- (2-輕乙基)苯氧基)-2,3-環氧丙燒于有機溶劑中與胺化試劑以摩爾比I: I?20在O?50°C下反應2?30小時，重結晶得到S-l-(4-(2-羥乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇白色固體；
(3)將S-1-(4- (2-羥乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇溶解在有機溶劑中，加入保護試劑苯甲腈和酸性催化劑，三者摩爾比為1:1?20: 0.005?0.5，于40?150°C加熱反應I?20小時，得到其保護產物(5S)-2-(4-((3-異丙基-2-苯基噁唑啉)-5-甲氧基)苯基)乙醇；
(4)將(5S)-2-(4-((3-異丙基-2-苯基噁唑啉)-5-甲氧基)苯基)乙醇溶解在有機溶劑中，與環丙甲基鹵化物以1:1?10摩爾比，在堿催化下、在相轉移催化劑存在下，于-15?95 °C反應2?18小時，得到(5S)-5-(4-((2-環丙甲氧基)乙基)苯氧)甲基-3-異丙基-2-苯基噁唑啉；
(5)將無機酸加入到(5S)-5-(4-((2-環丙甲氧基)乙基)苯氧)甲基-3-異丙基-2-苯基噁唑啉的水溶液或醇溶液中，O?60°C溫度下攪拌I?12小時，經萃取、干燥，得到左旋倍他洛爾S-1-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)_3_異丙胺基-2-丙醇；
(6)將左旋倍他洛爾S-1-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇溶于有機溶劑中，然后加入鹽酸或通入氯化氫氣體，當PH = I?5時，攪拌I?6小時，重結晶得到白色結晶S-l-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇的鹽酸鹽。
本發明提供的左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，其有益效果在于，克服了現有技術制備左旋鹽酸倍他洛爾過程中工序較多，工作量大的問題，提高了工作效率；提高了反應物的利用率和產品的收率。
【具體實施方式】
[0008]下面結合一個實施例，對本發明提供的左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝進行詳細的說明。
實施例
[0009]本實施例的左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，包括以下步驟:
(1)在堿性化合物的存在下，將對羥基苯乙醇和R-環氧鹵丙烷以1:1摩爾比溶于有機溶劑中，在于150°C條件下反應2小時，重結晶得S-l-(4-(2-羥乙基)苯氧基)_ 2，3-環氧丙烷白色固體；
(2)S-1-(4-(2-輕乙基)苯氧基)-2,3-環氧丙燒于有機溶劑中與胺化試劑以摩爾比I: I在50°C下反應30小時，重結晶得到S-l-(4-(2-羥乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇白色固體；
(3 )將S-1- (4- (2-羥乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇溶解在有機溶劑中，加入保護試劑苯甲腈和酸性催化劑，三者摩爾比為1:1: 0.005，于1501:加熱反應20小時，得到其保護產物(5S)-2-(4-((3-異丙基-2-苯基噁唑啉)-5-甲氧基)苯基)乙醇；
(4)將(5S)-2-(4-((3-異丙基-2-苯基噁唑啉)-5-甲氧基)苯基)乙醇溶解在有機溶劑中，與環丙甲基鹵化物以1:1摩爾比，在堿催化下、在相轉移催化劑存在下，于95 V反應18小時，得到(5S)-5-(4-((2-環丙甲氧基)乙基)苯氧)甲基-3-異丙基-2-苯基噁唑啉；
(5)將無機酸加入到(5S)-5-(4-((2-環丙甲氧基)乙基)苯氧)甲基-3-異丙基-2-苯基噁唑啉的水溶液或醇溶液中，60°C溫度下攪拌12小時，經萃取、干燥，得到左旋倍他洛爾S-1-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇；
(6)將左旋倍他洛爾S-1-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇溶于有機溶劑中，然后加入鹽酸或通入氯化氫氣體，當PH = 5時，攪拌6小時，重結晶得到白色結晶S_l-(4_(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)_3_異丙胺基-2-丙醇的鹽酸鹽。
左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，可直接制備出左旋鹽酸倍他洛爾，無需進一步加工，工序簡單，測量數據精確，易于實施。
【主權項】
1.一種左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，其特征在于:所述方法包括以下步驟: (1)在堿性化合物的存在下，將對羥基苯乙醇和R-環氧鹵丙烷以1:1?11摩爾比溶于有機溶劑中，在于100?150°C條件下反應2?8小時，重結晶得S-1- (4- (2-羥乙基)苯氧基)_ 2, 3-環氧丙燒白色固體； (2)S-1- (4- (2-輕乙基)苯氧基)-2,3-環氧丙燒于有機溶劑中與胺化試劑以摩爾比I: I?20在O?50°C下反應2?30小時，重結晶得到S-l-(4-(2-羥乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇白色固體； (3)將S-1-(4- (2-羥乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇溶解在有機溶劑中，加入保護試劑苯甲腈和酸性催化劑，三者摩爾比為1:1?20: 0.005?0.5，于40?150°C加熱反應I?20小時，得到其保護產物(5S)-2-(4-((3-異丙基-2-苯基噁唑啉)-5-甲氧基)苯基)乙醇； (4)將(5S)-2-(4-((3-異丙基-2-苯基噁唑啉)-5-甲氧基)苯基)乙醇溶解在有機溶劑中，與環丙甲基鹵化物以1:1?10摩爾比，在堿催化下、在相轉移催化劑存在下，于-15?95 °C反應2?18小時，得到(5S)-5-(4-((2-環丙甲氧基)乙基)苯氧)甲基-3-異丙基-2-苯基噁唑啉； (5)將無機酸加入到(5S)-5-(4-((2-環丙甲氧基)乙基)苯氧)甲基-3-異丙基-2-苯基噁唑啉的水溶液或醇溶液中，O?60°C溫度下攪拌I?12小時，經萃取、干燥，得到左旋倍他洛爾S-1-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)_3_異丙胺基-2-丙醇； (6)將左旋倍他洛爾S-1-(4-(2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇溶于有機溶劑中，然后加入鹽酸或通入氯化氫氣體，當PH = I?5時，攪拌I?6小時，重結晶得到白色結晶S-1- (4- (2-環丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-異丙胺基-2-丙醇的鹽酸鹽。
【專利摘要】本發明公開了一種左旋鹽酸倍他洛爾合成工藝，該工藝采用對羥基苯乙醇和R-環氧鹵丙烷為起始原料，在一定條件下經過烷基化、胺化、保護、烷基化、脫保護等反應得到高對映體純的左旋倍他洛爾及其鹽酸鹽。與現有技術比較而言,該工藝簡單，原料易得、毒性低，操作安全、簡便，污染小，收率高，周期短。
【IPC分類】C07C213/00, C07C217/34
【公開號】CN105622441
【申請號】CN201410588103
【發明人】趙建英
【申請人】趙建英
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年10月29日