一種甲氧芐啶藥物中間體對羥基苯甲醛的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種甲氧芐啶藥物中間體對羥基苯甲醛的合成方法。
【背景技術】
[0002] 甲氧芐啶為廣譜抗菌藥，抗菌譜與磺胺藥類似，有抑制二氫葉酸還原酶的作用，但 細菌較易產生耐藥性，很少單獨使用。磺胺藥則抑制二氫葉酸合成酶。兩者合用，可使細菌 的葉酸代謝受到雙重阻斷，因而抗菌作用大幅度提高(可增效數倍至數十倍），故有磺胺增 效劑之稱，并可減少抗藥菌株的出現。對羥基苯甲醛作為甲氧芐啶藥物中間體，其合成方法 優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種甲氧芐啶藥物中間體對羥基苯甲醛的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在容積為800-1000mL的反應容器中加入0.17mol的對氨基苯甲醛（2)，水 150-200ml，緩慢加入濃磷酸50mL，控制溶液溫度上升至80-95 °C，生成磷酸鹽，得懸浮液， 冷卻溶液至15-20°C，緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌 速度為100-300rpm，以碘化鉀試紙測試終點；
[0005] (ii)控制溶液溫度在30°C，靜置20min，加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有 大量氣體逸出之后，加熱溶液至90--95Γ，保持lOmin，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用溶 劑洗滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到氯化鈉溶液中重結晶， 過濾，干燥，得對羥基苯甲醛；
[0006] 步驟（i)所述的濃磷酸的質量分數為50% -70%，所述的緩慢加入濃磷酸的速度 為10-12ml每小時；
[0007] 步驟（ii)所述的濾餅用溶劑洗滌，所用的溶劑為乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一 種;步驟(ii)所述的氯化鈉溶液的質量分數為1〇%-15%。
[0008] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0009]
[0010] 本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0011]下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0012 ] -種甲氧芐啶藥物中間體對羥基苯甲醛的合成方法
[0013]實例 1:
[0014] (i)在容積為800mL的反應容器中加入0.17mol的對氨基苯甲醛(2)，水150ml，緩慢 加入質量分數為50 %濃磷酸50mL，控制溶液溫度上升至80 °C，生成磷酸鹽，得懸浮液，冷卻 溶液至15°C，緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌速度為 lOOrpm，以碘化鉀試紙測試終點；
[0015] (ii)控制溶液溫度在30°C，靜置20min，加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有 大量氣體逸出之后，加熱溶液至90°C，保持lOmin，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用乙醚溶 劑洗滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到質量分數為10%氯化鈉 溶液中重結晶，過濾，干燥，得對羥基苯甲醛16.18g，收率78 %。
[0016] 實例2:
[0017] ⑴在容積為900mL的反應容器中加入0.17mol的對氨基苯甲醛⑵，7Kl80ml，緩慢 加入質量分數為60 %濃磷酸50mL，控制溶液溫度上升至90 °C，生成磷酸鹽，得懸浮液，冷卻 溶液至17 °C，緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mo 1溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌速度為 200rpm，以碘化鉀試紙測試終點；
[0018] (ii)控制溶液溫度在30°C，靜置20min，加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有 大量氣體逸出之后，加熱溶液至92°C，保持lOmin，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用丙酮溶 劑洗滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到質量分數為12%氯化鈉 溶液中重結晶，過濾，干燥，得對羥基苯甲醛17.21 g，收率83 %。
[0019]實例3:
[0020] (i)在容積為lOOOmL的反應容器中加入0.17mol的對氨基苯甲醛(2)，水200ml，緩 慢加入濃磷酸50mL，控制溶液溫度上升至95°C，生成磷酸鹽，得懸浮液，冷卻溶液至20°C，緩 慢滴加亞硫酸氫鈉〇.25mol溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌速度為300rpm，以碘化鉀 試紙測試終點；
[0021] (ii)控制溶液溫度在30°C，靜置20min，加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有 大量氣體逸出之后，加熱溶液至95°C，保持10min，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用乙酸乙 酯溶劑洗滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到質量分數為15%氯 化鈉溶液中重結晶，過濾，干燥，得對羥基苯甲醛17.84g，收率86 %。
【主權項】
1. 一種甲氧芐啶藥物中間體對羥基苯甲醛的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i) 在容積為800-lOOOmL的反應容器中加入0.17mol的對氨基苯甲醛（2)，水150- 200ml，緩慢加入濃磷酸50mL，控制溶液溫度上升至80-95°C，生成磷酸鹽，得懸浮液，冷卻 溶液至15-20°C，緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌速度 為100-300rpm，以碘化鉀試紙測試終點； (ii) 控制溶液溫度在30°C，靜置20min，加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有大量 氣體逸出之后，加熱溶液至90--95Γ，保持lOmin，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用溶劑洗 滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到氯化鈉溶液中重結晶，過濾， 干燥，得對羥基苯甲醛;步驟（i)所述的濃磷酸的質量分數為50%-70%，所述的緩慢加入 濃磷酸的速度為10-12ml每小時。2. 根據權利要求1所述一種甲氧芐啶藥物中間體對羥基苯甲醛的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的濾餅用溶劑洗滌，所用的溶劑為乙醚、丙酮、乙酸乙酯中的任意一種。3. 根據權利要求1所述一種甲氧芐啶藥物中間體對羥基苯甲醛的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的氯化鈉溶液的質量分數為1〇%-15%。
【專利摘要】一種甲氧芐啶藥物中間體對羥基苯甲醛的合成方法,包括如下步驟：(i)在容積為800—1000mL的反應容器中加入0.17mol的對氨基苯甲醛(2)，水150—200ml,緩慢加入濃磷酸50mL,控制溶液溫度上升至80--95℃，生成磷酸鹽，得懸浮液，冷卻溶液至15--20℃，緩慢滴加亞硫酸氫鈉0.25mol溶于100ml水溶液，滴加過程控制攪拌速度為100—300rpm,以碘化鉀試紙測試終點；(ii)控制溶液溫度在30℃，靜置20min,加入5g尿素，控制溶液溫度逐步上升，待有大量氣體逸出之后，加熱溶液至90--95℃，保持10min，用分子篩脫色，趁熱過濾，濾餅用溶劑洗滌，合并濾液和洗滌液，待溫度降低后析出固體，將固體加入到氯化鈉溶液中重結晶，過濾，干燥，得對羥基苯甲醛。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C47/565, C07C45/64
【公開號】CN105622372
【申請號】CN201510982275
【發明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2015年12月23日