物還可W是下式（II) 的哇嘟衍生物或其藥學可接受的鹽之一：
[0039] 其中；
[0040] -n是1或2并且R獨立地代表氨原子、面素原子或選自下述的基團：（Ci-C3)烷基；-CN基團；徑基；-COORi基團；（C1-C3)氣烷基；-N02基團；-NR巧2基團，其中Ri和R2是氨原子或 (C廣C3 )烷基；和（C1-C4 )烷氧基，
[0041] -R'是氨原子、面素原子或選自（C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基團，
[0042] -R"是氨原子或（打-C4)烷基。
[0043] 在本發明內，術語"預防"意指降低給定事件（即，在本發明的背景下，病毒感染)的 發生可能性。
[0044] 根據其另一個目的，本發明設及至少一種miRNA作為哇嘟衍生物或其藥學可接受 的鹽之一對病毒感染的活性的生物標記物的用途，所述至少一種miRNA是miR-124,所述病 毒感染特別是逆轉錄病毒感染，并且更特別是HIV感染。
[0045] 根據其另一個目的，本發明設及至少一種miRNA作為式(I)的哇嘟衍生物或其藥學 可接受的鹽之一對病毒感染的活性的生物標記物的用途，所述至少一種miRNA是miR-124， 所述病毒感染特別是逆轉錄病毒感染，并且更特別是HIV感染：
[0047] 其中
[0048] -n是I或2并且R獨立地代表氨原子、面素原子或選自下述的基團：（C廣C3)烷基；-Mi化基團，其中化和R2獨立地是氨原子或(C1-C3)烷基；（C1-C3)氣烷氧基;-N02基團；苯氧基； 和(C1-C4)烷氧基，
[0049] -R'是氨原子、面素原子或選自（C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基團，
[0050] -R"是氨原子或（打-C4)烷基。
[0051] 根據其另一個目的，本發明設及至少一種miRNA作為式（II)的哇嘟衍生物或其藥 學可接受的鹽之一對病毒感染的活性的生物標記物的用途，所述至少一種miRNA是miR-124，所述病毒感染特別是逆轉錄病毒感染，并且更特別是HIV感染：
[0化3] 其中
[0054] -n是域2并且財蟲立地代表氨原子、面素原子或選自下述的基團：（C廣C3)烷基；-CN 基團；徑基；-COOR盛團；（C1-C3)氣烷基；-NO盛團；-NRiR2基團，其中Ri和R2是氨原子或(Ci-C3)烷基；和(Cl-C4)烷氧基，
[0055] -R'是氨原子、面素原子或選自（Ci-C4)烷基和(Ci-C4)烷氧基的基團，
[0056] -R"是氨原子或（打-C4)烷基。
[0057]根據特定實施方案，本發明的哇嘟衍生物可W是8-氯-N-[4-(S氣甲氧基)苯基] 哇嘟-2-胺或8-氯-N-[ 4-( S氣甲基川比晚-2-基]哇嘟-2-胺。
[005引因此，根據其另一個目的，本發明設及至少一種miRNA作為選自下述的哇嘟衍生物 的活性的生物標記物的用途，所述至少一種miRNA是miR-124:
[0060]在本發明內，表達"病毒感染"和"被病毒感染"指任何病毒感染，并且特別是任何 逆轉錄病毒感染，其可W在易于表達本發明的生物標記物的細胞、組織、器官或個體內發 生。優選地，逆轉錄病毒感染可W是慢病毒感染，并且更優選HIV感染。在本發明內的個體可 W是哺乳動物，并且優選易于表達本發明的生物標記物的人。在本發明內，個體和患者可互 換使用。
[0061 ]在本發明內，術語"病毒"指任何病毒，特別是逆轉錄病毒且優選慢病毒，例如HIV 病毒，更優選HIV-I或HIV-2。
[0062] 根據其另一個目的，本發明設及用于評價推測被病毒感染的患者中的病毒感染， 并且特別是逆轉錄病毒感染，并且更特別是HIV感染的方法，其包括至少下述步驟：
[0063] a-在先前得自所述患者的生物樣品中，測量至少一種miRNA的存在或表達水平，所 述至少一種miRNA是miR-124;和
[0064] b-比較所述存在或表達水平與對照參考值，
[0065] 其中相對于所述對照參考值，所述miRNA的被調節的存在或表達水平指示病毒感 染。
[0066] 根據其另一個目的，本發明設及在用所述哇嘟衍生物治療的患者中，評價式（I)的 哇嘟衍生物用于預防和/或治療病毒感染的活性的方法，所述病毒感染特別是逆轉錄病毒 感染，并且更特別是HIV感染，所述方法包括至少下述步驟：
[0067] a-在施用所述哇嘟衍生物之前先前得自所述患者的第一生物樣品中，W及在施用 所述哇嘟衍生物之后先前得自所述患者的第二生物樣品中，測量至少一種miRNA的存在或 表達水平，所述至少一種miRNA是miR-124;和
[0068] b-與在治療前獲得的第二生物樣品相比較，測定所述存在或表達水平在治療后獲 得的第二生物樣品中是否是被調節的；
[0069] 其中所述miRNA的被調節的存在或表達水平指示所述哇嘟衍生物的活性。
[0070] 如本文使用的，"生物樣品"一般指得自生物受試者的樣品，包括在體內或原位獲 得、得到或收集的生物組織或流體起源的樣品。此類樣品可W是但不限于從哺乳動物中分 離的器官、組織、級分和細胞。示例性生物樣品包括但不限于細胞裂解物、細胞培養物、細胞 系、組織、口腔組織、胃腸道組織、器官、細胞器、生物流體、血液樣品、血清樣品、尿液樣品、 皮膚樣品等。優選生物樣品包括但不限于血液、血漿、血清、PBMC、組織活檢、口腔粘膜、唾 液、間隙液或尿液樣品等。
[0071] 在一個實施方案中，適合于本發明的生物樣品可W選自生物組織樣品、全血樣品、 拭子樣品、血漿樣品、血清樣品、唾液樣品、陰道流體樣品、精液樣品、咽流體樣品、支氣管流 體樣品、糞便流體樣品、腦脊髓流體樣品、淚腺流體樣品和組織培養物上清液樣品。
[0072] 本發明進一步設及包含生物標記物的經分離的生物樣品，其中所述生物樣品選自 包含和優選地由如下組成的組:組織樣品、全血、拭子樣品、血漿、血清、唾液、陰道流體、精 液、咽流體、支氣管流體、糞便流體、腦脊髓流體、淚腺流體和組織培養物上清液;其中所述 生物標記物是miRNA生物標記物，且優選miR-124。
[0073] 根據其另一個目的，本發明設及用于評價候選化合物的生物效應，且特別是用于 篩選藥物候選物或疫苗候選物的方法，所述藥物候選物或疫苗候選物推測有效預防和/或 治療病毒感染，并且特別是逆轉錄病毒感染，并且更特別是HIV感染，所述方法包括至少下 述步驟：
[0074] a-用所述候選物處理能夠表達至少一種miRNA的至少一種經分離的細胞，所述至 少一種miRNA是miR-124,所述細胞處于適合于表達所述至少一種miRNA的條件下，
[00巧]b-測量所述至少一種miRNA的存在或表達水平，
[0076] C-比較所述測量的存在或表達水平與在未經處理的分離細胞中所述至少一種 miRNA的測量或表達水平，
[0077] 其中所述miRNA的被調節的存在或表達水平指示候選化合物的生物效應，且特別 是所述藥物候選物或疫苗候選物對病毒感染的功效。
[0078] 在本發明內，術語"調節"或"被調節的存在或表達水平"意指本發明的生物標記物 的存在或表達水平被誘導或增加，或備選地被抑制或減少。
[0079] 因此，由本文包含的實驗結果可見miR-124且特別是miR-124的表達水平構成有關 生物標記物，所述有關生物標記物指示蛋白質或細胞的生理變化，包括細胞的代謝變化，所 述改變體現有利的藥理效應。
[0080] 因此，如先前所述，本發明還設及至少一種miRNA用于評價候選化合物的生物效 應，特別是藥理效應的用途，所述至少一種miRNA是miRNA-124。
[0081] 本發明還設及至少一種miRNA用于評價候選化合物改變蛋白質或細胞的生理活性 的能力的用途，所述至少一種miRNA是miRNA-124。
[0082] 通過鑒定細胞的生理參數測量，包括細胞的代謝參數測量中的任何可檢測變化， 蛋白質或細胞的生理活性的改變可W由本領域技術人員容易地測定，所述可檢測變化涵蓋 電生理變化、細胞膜滲透性變化、酶活性變化、蛋白質表達變化、miRNA表達變化、基因表達 變化、細胞內抑值等。
[008；3]如本文使用的，術語"測定V'測量V'評估V'評價"和"測定"，一般指任何形式的 測量，并且包括測定元素是否存在。運些術語包括定量和/或定性測定兩者。評價可W是相 對的或絕對的。短語"評價存在"可W包括測定存在的某物的量，W及測定它是否存在。
[0084] 根據一個優選實施方案，當評價病毒感染時，相對于對照參考值，觀察到所述 miRNA的降低或抑制的存在或者減少的表達水平可W指示病毒感染。
[0085] 根據一個優選實施方案，當評價式(I)的哇嘟衍生物用于治療病毒感染的活性時， 或當篩選推測有效預防和/或治療病毒感染的藥物候選物或疫苗候選物時，相對于對照參 考值，觀察到所述miRNA的誘導或增加的存在或者增加的表達水平可W指示所述式(I)的哇 嘟衍生物的活性或者所述藥物候選物或疫苗候選物的功效。
[0086] 根據一個優選實施方案，本發明的用途和方法在體外或離體進行。
[0087] 根據其另一個目的，本發明設及能夠與miR-124特異性雜交的經分離的核酸探針， 作為用于測量miR-124的存在或表達水平的診斷試劑，用于診斷病毒感染，特別是逆轉錄病 毒感染，并且更特別是HIV感染，或者用于評價推測有效預防和/或治療病毒感染的藥物候 選物或疫苗候選物的活性，所述病毒感染特別是逆轉錄病毒感染，并且更特別是HIV感染。
[0088] 如本文使用的，術語"探針"一般指針對特異性祀miRNA生物標記物序列的捕獲試 劑。相應地，探針組的每個探針具有各自的祀miRNA生物標記物。探針/祀miRNA雙鏈體是通 過使探針與其祀miRNA生物標記物雜交形成的結構。
[0089] 適合于本發明的經分離的核酸探針可W優選是由選自SEQ ID N0:6至SEQ ID NO: 87的核酸序列組成的核酸探針。
[0090] 根據其優點之一，本發明提供了用于被病毒感染的患者隨訪的有用且可靠的生物 標記物，所述病毒優選逆轉錄病毒，并且更優選HIV病毒。
[0091] 根據其優點之一，本發明提供了用于被病毒感染且用式（I)的哇嘟衍生物治療的 患者隨訪的有用且可靠的生物標記物，所述病毒優選逆轉錄病毒，并且更優選HIV病毒。
[0092] 根據其另一個優點，本發明提供了可W在患者床邊容易地使用的合理和可靠的生 物標記物。
[0093] 用途和方法
[0094] 根據一個實施方案，根據本發明的用途和方法可W特別允許測定患者中的病毒感 染，且特別用于此類感染的隨訪。
[00M]根據一個實施方案，在經分離的生物樣品內測量miR-124的存在或表達水平，并且 隨后與對照參考值相比較。
[0096] 相對于對照參考值，miR-124的存在或表達水平的調節可W指示病毒感染。特別 地，相對于對照參考值，所述miRNA的降低或抑制的存在或者減少的表達水平可W指示病毒 感染。
[0097] 在一個實施方案中，本發明的用途可W包括獲得在經分離的生物樣品內測量的所 述miR-124的表達水平，并且比較所述測量的表達水平與對照參考值。相對于所述對照參考 值，觀察到所述測量水平的被調節可W指示病毒感染，或所述病毒感染的治療性處理功效。
[0098] 當與對照參考值相比較，來自樣品的miR-124在從患者中分離的生物樣品中是"減 少的"或"下調的"時，運種減少可W是例如比較對照參考值（即不含通過哇嘟衍生物的處 理）的約5%'10%'20%'30%'40%'50%'60%'70%'90%'100%'200%'300%'500%、1， 000%、5,000%或更多。
[0099] 特別地，相對于所述對照參考值，測量的miR-124表達水平可W是至少兩倍，優選 至少四倍，優選至少六倍，優選至少八倍，并且更優選至少十倍的減少。
[0100] 根據一個實施方案，使用miR-124作為用于病毒感染，并且特別是逆轉錄病毒感 染，并且更特別是HIV感染的生物標記物的用途和方法，可W與來自所述感染的特異性的其 他生物標記物的測定，例如來自所述病毒的特異性的膚、蛋白質或核酸序列的存在或表達 水平的測定組合。來自病毒感染，并且特別是逆轉錄病毒感染，并且更特別是HIV感染的特 異性的其他生物標記物可W是例如編碼化t、gpl20或gp41的蛋白質或核酸序列，或T4淋己 細胞水平。
[0101] miR-124生物標記物可W用于監控或管理患有病