二氟潑尼酯晶型β的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及二氟潑尼酯晶型β的制備方法，屬于藥物化學領域。
【背景技術】
[0002]二氟潑尼酯是一種糖皮質激素受體激動劑，是潑尼松龍的氟化衍生物，具有抗炎活性，主要用于治療手術后眼部感染和疼痛。
[0003]目前已經報道的二氟潑尼酯的晶型有α晶型、β晶型和γ晶型等，其中最穩定的是β晶型。
[0004]Garlotta Giacobe等2015年在《Journal of Pharmaceutical and B1medicalAnalysis》中的 “Difuprednate:More than meets the eye” 公開了用乙臆結晶制備二氣潑尼酯晶型β的方法。按照ICH Q3C和化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則的分類，乙腈屬于二類溶劑，屬于中等毒性溶劑，限制使用，不建議作為藥品的最后精制溶劑。
[0005]用常規的低毒性溶劑如甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙醇等溶劑結晶得到的都是二氟潑尼酯的晶型α，該晶型不穩定。如CN103130857公開了用乙醇或異丙醇制備一■氣潑尼酯晶型IK即晶型α)的方法。
[0006]因此使用一種低毒性或無毒性的溶劑制備二氟潑尼酯晶型β成為亟待解決的問題。
【發明內容】
[0007]本發明提供一種二氟潑尼酯晶型β的制備方法，該方法采用低毒性溶劑制備二氟潑尼酯晶型β，而且該方法制備工藝簡單、經濟、收率高、制備得到的二氟潑尼酯晶型β穩定且雜質少，適于工業化大生產。
[0008]二氟潑尼酯晶型β的制備方法，包括如下步驟:
[0009]向二氟潑尼酯中加入無水乙醇，加熱升溫至75_80°C二氟潑尼酯溶解，過濾；
[0010]將濾液及析出的固體55-65°C水浴濃縮，至剩余體積約45-55ml ；
[0011]以0.3-2 °C/min的速度降溫析晶，在-5 °C — 10°C攪拌30min，抽濾，晾干，得到二氟潑尼酯晶型β。
[0012]上述二氟潑尼酯與無水乙醇的重量體積比為1:4-1:10，優選1:5-1:8，更優選1:8。
[0013]上述降溫速度優選0.5-l°C/min，更優選0.5°C/min。
[0014]按照ICHQ3C和化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則的分類，無水乙醇屬于3類溶劑，屬于低毒性溶劑。
[0015]本發明的有益效果為:
[0016]1、本發明采用低毒性的無水乙醇為溶劑制備二氟潑尼酯晶型β，更安全，適用于藥品生廣O
[0017]2、本發明的方法制備工藝簡單、經濟、收率高，收率均達到91 %以上。
[0018]3、本發明的方法制備得到的二氟潑尼酯晶型β穩定且雜質少，純度均在98%以上。
【附圖說明】
[0019]圖1為二氟潑尼酯晶型β的XRD圖
【具體實施方式】
[0020]實施例1
[0021]向反應瓶中加入二氟潑尼酯10g，無水乙醇80ml，加熱升溫至75-80°C溶解，過濾。將濾液及析出的固體轉入單口瓶，水浴60 0C加熱旋蒸濃縮，至剩余體積約50ml，重新加熱至回流溶解。以0.5°C/min的速度降溫析晶。在-10°C攪拌30min，過濾，晾干，得二氟潑尼酯的晶型β。收率92%，純度為99%。
[0022]實施例2
[0023]向反應瓶中加入二氟潑尼酯10g，無水乙醇40ml，加熱升溫至75-80°C溶解，過濾。將濾液及析出的固體轉入單口瓶，水浴55 0C加熱旋蒸濃縮，至剩余體積約45ml，重新加熱至回流溶解。以0.3°C/min的速度降溫析晶。在-10°C攪拌30min，過濾，晾干，得二氟潑尼酯的晶型β。收率91.5%，純度為99.1%。
[0024]實施例3
[0025]向反應瓶中加入二氟潑尼酯10g，無水乙醇100ml，加熱升溫至75-80°C溶解，過濾。將濾液及析出的固體轉入單口瓶，水浴65 0C加熱旋蒸濃縮，至剩余體積約55ml，重新加熱至回流溶解。以2°C/min的速度降溫析晶。在-10°C攪拌30min，過濾，瞭干，得二氟潑尼酯的晶型β。收率91 %，純度為98.5%
[0026]實施例4
[0027]向反應瓶中加入二氟潑尼酯10g，無水乙醇50ml，加熱升溫至75_80°C溶解，過濾。將濾液及析出的固體轉入單口瓶，水浴65 0C加熱旋蒸濃縮，至剩余體積約46ml，重新加熱至回流溶解。以l°C/min的速度降溫析晶。在-10°C攪拌30min，過濾，瞭干，得二氟潑尼酯的晶型β。收率92.5%，純度為98.9%。
【主權項】
1.二氟潑尼酯晶型β的制備方法，包括如下步驟: 1)向二氟潑尼酯中加入無水乙醇，加熱升溫至75-80°C二氟潑尼酯溶解，過濾； 2)將濾液及析出的固體55-650C水浴濃縮，至剩余體積約45-55ml; 3)以0.3-2°C/min的速度降溫析晶，在-5 °C — 10 °C攪拌30min，抽濾，瞭干，得到二氟潑尼酯晶型β。2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征為:二氟潑尼酯與無水乙醇的重量體積比為1:4-1:10。3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征為:二氟潑尼酯與無水乙醇的重量體積比為1:5-1:8。4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征為:二氟潑尼酯與無水乙醇的重量體積比為1:8。5.根據上述任一項權利要求所述的制備方法，其特征為:步驟3)的降溫速度為0.5-1°C/min ο6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征為:步驟3)的降溫速度為0.5°C/min。
【專利摘要】本發明涉及二氟潑尼酯晶型β的制備方法。本發明提供一種采用無水乙醇為溶劑制備二氟潑尼酯晶型β的方法，該方法制備工藝簡單、經濟、收率高、制備得到的二氟潑尼酯晶型β穩定且雜質少，適于工業化大生產。
【IPC分類】C07J5/00
【公開號】CN105601691
【申請號】CN201510745060
【發明人】李志峰, 蔣彬, 孫玉霞, 趙紅欣
【申請人】華潤紫竹藥業有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年11月5日