一種卡泊酸藥物中間體ε-（3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基）-乙酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸的合成 方法。
【背景技術】
[0002] 卡泊酸有抗心律失常、冠脈擴張及心收縮力增強作用。用于急性心肌梗塞所致的 心律失常。對早搏、室性及室主性心動過速，心房顫動等有一定療效。作用較迅速。主要是通 過影響心肌細胞膜的Na+、Ca2+及Κ+轉運，影響心肌細胞動作電位各時期，抑制自律性和 (或）中止折返而糾正心律失常。阻斷心肌和心臟傳導系統的鈉通道，具有膜穩定作用，降低 動作電位〇相除極上升速率和幅度，減慢傳導速度，延長APD和ERP。對靜息膜電位無影響。β 受體阻滯藥，抑制交感神經興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣電流增加，表現為減慢4 相舒張期除極速率而降低自律性，降低動作電位〇相上升速率而減慢傳導性。延長動作電位 時程藥，抑制多種鉀電流。ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_乙酸作為卡泊酸藥物中間體， 其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_ 乙酸的合成方法，包括如下步驟：（i)在反應容器中加入ε_氨基乙酸(3)0.22-0.24mol，氯 化鈉溶液40-50ml，控制攪拌速度在110-160rpm，加入亞硫酸鈉溶液100-130ml，降低溶 液溫度至6-9°C，滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺（2)0.16mo 1，加完后反應4一5h，分子篩脫 色，加入草酸溶液調節溶液pH至4一5，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲 烷溶液中重結晶，得白色粉末狀固體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸（1);其中，步驟 (i)所述的亞硫酸鈉溶液的質量分數為55-60%，步驟（i)所述的草酸溶液的質量分數為 25-30 %，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為 活性氧化鋁、無水硫酸鎂中的任意一種，步驟（i)所述的硝基甲烷溶液的質量分數為85- 90% 〇
[0004] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0005]
(：)
[0006] 本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0007] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0008] 一種卡泊酸藥物中間體ε-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸的合成方法
[0009] 實例 1:
[0010]在反應容器中加入ε_氨基乙酸（3)0.22mol，氯化鈉溶液40ml，控制攪拌速度在 1 lOrpm，加入質量分數為55 %亞硫酸鈉溶液100ml，降低溶液溫度至6°C，滴加3，4，5-三甲氧 基苯甲酰胺(2)0.16mol，加完后反應4h，分子篩脫色，加入質量分數為25%草酸溶液調節溶 液pH至4，析出固體，過濾，硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在質量分數為85 %硝基甲烷 溶液中重結晶，得白色粉末狀固體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基）_乙酸42.12g，收率 81%〇
[0011]實例2:
[0012]在反應容器中加入ε-氨基乙酸（3)0.23mol，氯化鈉溶液45ml，控制攪拌速度在 150rpm，加入質量分數為57 %亞硫酸鈉溶液120ml，降低溶液溫度至7 °C，滴加3，4，5-三甲氧 基苯甲酰胺(2)0.16mol，加完后反應4h，分子篩脫色，加入質量分數為28%草酸溶液調節溶 液pH至4，析出固體，過濾，硫酸鉀溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水，在質量分數為87 %硝基甲烷 溶液中重結晶，得白色粉末狀固體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基）_乙酸43.68g，收率 84% 〇
[0013]實例3:
[0014]在反應容器中加入ε-氨基乙酸（3)0.24mol，氯化鈉溶液50ml，控制攪拌速度在 160rpm，加入質量分數為60 %亞硫酸鈉溶液130ml，降低溶液溫度至9 °C，滴加3，4，5-三甲氧 基苯甲酰胺(2)0.16mol，加完后反應5h，分子篩脫色，加入質量分數為30%草酸溶液調節溶 液pH至5，析出固體，過濾，硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在質量分數為90 %硝基甲烷 溶液中重結晶，得白色粉末狀固體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸（l)47.32g，收率 91%〇
【主權項】
1. 一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸的合成方法，其特征 在于，包括如下步驟：（i)在反應容器中加入ε_氨基乙酸（3)0.22-0.24!11 〇1，氯化鈉溶液 40-50ml，控制攪拌速度在110-160rpm，加入亞硫酸鈉溶液100-130ml，降低溶液溫度至 6-9°C，滴加3,4,5_三甲氧基苯甲酰胺(2)0.16mol，加完后反應4 一 5h，分子篩脫色，加入草 酸溶液調節溶液pH至4一5，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷溶液中重 結晶，得白色粉末狀固體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸（1);其中，步驟（i)所述的 亞硫酸鈉溶液的質量分數為55-60%，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數為25-30%。2. 根據權利要求1所述一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_乙酸 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種。3. 根據權利要求1所述一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_乙酸 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、無水硫酸鎂中的任意一種。4. 根據權利要求1所述一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5_三甲氧基苯甲酰氨基)_乙酸 的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的硝基甲烷溶液的質量分數為85-90%。
【專利摘要】一種卡泊酸藥物中間體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸的合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入ε-氨基乙酸(3)0.22—0.24mol,氯化鈉溶液40—50ml,控制攪拌速度在110—160rpm,加入亞硫酸鈉溶液100—130ml,降低溶液溫度至6--9℃，滴加3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(2)0.16mol,加完后反應4—5h,分子篩脫色，加入草酸溶液調節溶液pH至4—5，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在硝基甲烷溶液中重結晶，得白色粉末狀固體ε-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氨基)-乙酸；其中，步驟所述的亞硫酸鈉溶液的質量分數為55—60％，步驟所述的草酸溶液的質量分數為25—30％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C235/52, C07C231/08
【公開號】CN105601530
【申請號】CN201510991713
【發明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2015年12月24日