一種帕尼培南中間體的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種帕尼培南中間體的合成方法。
【背景技術】
[0002] 帕尼培南（Panipenem )，化學名為（5R，6S ) -2 - [ ( 3S) -1 _(乙酰亞 氛基啦略燒_3_基)硫基]_6_[ ( 1R) -1-輕乙基]_2 -碳青霉稀_3 -駿酸是由日本二井 公司開發研制的碳青霉烯類抗生素，1993年首次在日本上市。其主要是作為一種有機陽 離輸送系統抑制劑，它通過對帕尼培南向腎小管輸送的過程產生抑制作用，從而達到減輕 帕尼培南對腎臟損害的目的。帕尼培南作為新一代碳青霉烯類抗生素的代表性藥物，其優 點在于抗菌譜廣，抗菌活性強，帕尼培南通常是作為首選藥物而是用。帕尼培南對革蘭氏陰 性菌的抑制作用與亞胺培南等同，對革蘭氏陽性菌的一直作用強于亞胺培南與美羅培南。 對布蘭漢菌屬，流感嗜血菌和金黃色葡萄球菌等的體外活性較亞胺培南強，對腸球菌和肺 炎球菌兩者活性相當，但帕尼培南對銅綠假單細胞菌的體外抗菌活性僅為亞胺培南的1/4. 帕尼培南-倍他米隆對眼科、呼吸道、皮膚軟組織以及敗血癥、心內膜炎和化膿性腦膜炎等 感染均有較好的療效。帕尼培南的結構如下
[0003] 目前合成帕尼培南的方法主要有：1^455287344?16154644?5874364;外文期刊 有SYNTHESIS AND IN VITRO ACTIVITY OF A NEW CARBAPENEM，RS-533，TETSU0 MIYADERA， YUKIO SUG頂URA，T0SHIHIK0 HASmM0T0，TERU0 TANKA 等，the Journal of Antibiotics， 1983，，36(8): 1034;國內的相關文獻有王其軍（帕尼培南-倍他米隆的合成研究，王其軍 等，《浙江化工》，2010年滴41卷第1期第9-17頁），李晶晶（帕尼培南合成研究，李晶晶，《浙江 師范大學碩士學位論文》，2015年，第1-62頁，5月），張玲（帕尼培南的合成，張玲等，《化學 試劑》，2009，31，（11 )，941)和方惠珍（帕尼培南的合成工藝改進，方惠珍等，中國藥物化學 雜志，2011，21，（3)，216)等人的方法。而在帕尼培南的合成路線中，涉及到中間體(1)的合 成
[0004] 在微通道反應器中進行合成的研究已經成為微流控芯片和合成化學領域中的心 得研究熱點。微通道反應器裝置由微栗，微儲液器，連接微管，微混合器，微反應器組成。微 通道寬度和深度比較小，一般為幾十到幾百微米，它具有短的分子擴散距離，大的比表面 積，有利于高效的傳質和傳熱。同常規反應容器相比，在微通道反應器中進行合成反應，具 有反應速度快，反應物用量和反應過程中產生的污染物較少，反應容易控制，能夠實現劇烈 條件下的反應，可以避免在常規的玻璃容器里反應物的混合不均勻而引起副反應和局部過 熱等特點。因此我們開發了在微通道反應器中合成式(I)中間體的新方法。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種在微通道反應器中合成式（I)中 間體的新方法。
[0006] 式（I)化合物的合成路線為： 具體內容如下： 式(II)和式（III)化合物的無水乙腈溶液通過連接管注入微混合器中，同時二異丙基 乙胺的無水乙腈溶液通過相同的直徑連接管注入微混合器中混合后，進入微管反應器反 應，控制微管反應器的反應溫度，收集反應溶液并使用冰醋酸調節反應溶液的pH值至7,過 濾，冰水洗滌，烘干，既得式(I)化合物。
[0007] 所述微管反應器的微管直徑為0.5-lmm，管長為2-3m。
[0008] 所述微反應器的反應溫度為-4-0度。
[0009] 所述式（III)和式（III)化合物的無水乙腈溶液中式（II)化合物的濃度為0.2-0.8M，式（III)化合物的濃度為0.2-0.9M;二異丙基乙胺的無水乙腈溶液中二異丙基乙胺的 濃度為0.2-1.0M。
[0010] 所述式（II)和式（III)化合物的無水乙腈溶液以流速10-20μ1/min注入微混合器 中，二異丙基乙胺的無水乙腈溶液以流速1〇-6〇 μ1/π?η注入微混合器中。
[0011] 本發明在微通道反應器中連續合成中間體化合物式(I)，通過精確控制物料混合， 加快反應速度，減少副反應的產生，提高了中間體式（I)化合物的收率，提供一種使用微通 道反應器合成帕尼培南中間體(1)的整套操作工藝。
【具體實施方式】
[0012] 下面結合實施例對本發明作進一步說明，但本發明的保護范圍不限于此； 實施例1式(I)中間體的合成 5mmo 1式(II)，5.5mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無水乙腈所得的溶液A和0.4M二異 丙基乙胺的無水乙腈溶液B，分別以流速Va=10yl/min和Vb=10yl/min由微栗同時注入微混 合器，然后進入微管反應器中進行反應，反應器微管的直徑為〇.5_，管長為2m，水浴為0度， 收集反應溶液，并用冰醋酸調節反應溶液至pH值為7，過濾，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化 合物2.7克，純度98%，收率為95%。111·?·: 143~146 °C;MS(ESI) found: [Μ +H] + = 613。
[0013] 實施例2 6mmo 1式(II)，6.7mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無水乙腈所得的溶液A和0.3M二異 丙基乙胺的無水乙腈溶液B，分別以流速Va=10yl/min和Vb=20yl/min由微栗同時注入微混 合器，然后進入微管反應器中進行反應，反應器圍觀的直徑為0.5mm，管長為3m，水浴為-4 度，收集反應溶液，并用冰醋酸調節反應溶液至pH值為7，過濾，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物多少3 · 3克，純度98 · 3%，收率為96%。
[0014] 實施例3 7mmo 1式(II)，7.5mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無水乙腈所得的溶液A和0.2M二異 丙基乙胺的無水乙腈溶液B，分別以流速Va=10yl/min和Vb=25yl/min由微栗同時注入微混 合器，然后進入微管反應器中進行反應，反應器微管的直徑為0.5mm，管長為2.5m，水浴為-2 度，收集反應溶液，并用冰醋酸調節反應溶液至pH值為7，過濾，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物3 · 8克，純度98 · 5%，收率為94%。
[0015] 實施例4 8mmo 1式(II)，8.9mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無水乙腈所得的溶液A和0.4M二異 丙基乙胺的無水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=45yl/min由微栗同時注入微混 合器，然后進入微管反應器中進行反應，反應器微管的直徑為1.0_，管長為3m，水浴為0度， 收集反應溶液，并用冰醋酸調節反應溶液至pH值為7，過濾，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化 合物4.5克，純度98.6%，收率為97%。
[0016] 實施例5 8mmo 1式(II)，8.9mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無水乙腈所得的溶液A和0.3M二異 丙基乙胺的無水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=55yl/min由微栗同時注入微混 合器，然后進入微管反應器中進行反應，反應器微管的直徑為1.0mm，管長為3m，水浴為-4 度，收集反應溶液，并用冰醋酸調節反應溶液至pH值為7，過濾，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物4 · 4克，純度97%，收率為95%。
[0017] 實施例6 lOmmol式(II)，1 lmmol式(III)化合物溶解于20ml無水乙腈所得的溶液A和0.4M二異 丙基乙胺的無水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=60yl/min由微栗同時注入微混 合器，然后進入微管反應器中進行反應，反應器微管的直徑為1mm，管長為3m，水浴為0度，收 集反應溶液，并用冰醋酸調節反應溶液至pH值為7，過濾，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合 物5.4克，純度97%，收率為93%。
[0018] 實施例7 16mmo 1式(II)，16mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無水乙腈所得的溶液A和0.3M二異 丙基乙胺的無水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=60yl/min由微栗同時注入微混 合器，然后進入微管反應器中進行反應，反應器微管的直徑為1mm，管長為3m，水浴為0度，收 集反應溶液，并用冰醋酸調節反應溶液至pH值為7，過濾，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合 物8.8克，純度96%，收率為95%。
[0019] 實施例8 16mmo 1式(II)，18mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無水乙腈所得的溶液A和0.2M二異 丙基乙胺的無水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=55yl/min由微栗同時注入微混 合器，然后進入微管反應器中進行反應，反應器微管的直徑為1mm，管長為2.5m，水浴為-4 度，收集反應溶液，并用冰醋酸調節反應溶液至pH值為7，過濾，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物8 · 7克，純度95%，收率為94%。
[0020] 實施例9 16mmo 1式(II)，17mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無水乙腈所得的溶液A和0.3M二異 丙基乙胺的無水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=50yl/min由微栗同時注入微混 合器，然后進入微管反應器中進行反應，反應器微管的直徑為1mm，管長為3m，水浴為0度，收 集反應溶液，并用冰醋酸調節反應溶液至pH值為7，過濾，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合 物8.5克，純度95%，收率為92%。
[0021] 實施例10 lOmmol式(II)，12mmol式(III)化合物溶解于20ml無水乙腈所得的溶液A和0.4M二異 丙基乙胺的無水乙腈溶液B，分別以流速Va=10yl/min和Vb=25yl/min由微栗同時注入微混 合器，然后進入微管反應器中進行反應，反應器圍觀的直徑為0.5mm，管長為3m，水浴為-3 度，收集反應溶液，并用冰醋酸調節反應溶液至pH值為7，過濾，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物5 · 6克，純度96%，收率為97%。
【主權項】
1. 一種帕尼培南中間體的合成方法，其特征在于:式(II)和式（III)化合物的無水乙臘 溶液通過連接管注入微混合器中，同時二異丙基乙胺的無水乙臘溶液通過相同的直徑連接 管注入微混合器中混合后，進入微管反應器反應，控制微管反應器的反應溫度，收集反應溶 液并使用冰醋酸調節反應溶液的pH值至7，過濾，冰水洗涂，烘干，既得式(I)化合物；2. 根據權利要求1所述的方法，其特征是:微管反應器的微管直徑為0.5-lmm，管長為2- 3γπ 〇3. 根據權利要求2所述的方法，其特征是:控制微管反應器的反應溫度為-4-0度。4. 根據權利要求3所述的方法，其特征是:式（II)和式（III)化合物的無水乙臘溶液中 式（II)化合物的濃度為0.2-0.8Μ，式（III)化合物的濃度為0.2-0.9Μ;二異丙基乙胺的無水 乙臘溶液中二異丙基乙胺的濃度為0.2-1.0Μ。5. 根據權利要求4所述的方法，其特征是:式（II)和式（III)化合物的無水乙臘溶液W 流速10-2化1/min注入微混合器中，二異丙基乙胺的無水乙臘溶液W流速10-6化1/min注入 微混合器中。
【專利摘要】本發明公開了一種帕尼培南中間體的合成方法。其反應方法為：式(2)和式(3)化合物的無水乙腈溶液通過連接管注入微混合器中，同時二異丙基乙胺的無水乙腈溶液通過相同的直徑連接管注入微混合器中混合后，進入微管反應器反應，控制微管反應器的反應溫度，收集反應溶液并使用冰醋酸調節反應溶液的pH值至7，過濾，冰水洗滌，烘干，既得式(I)化合物。本發明在微通道反應器中連續合成中間體化合物式(I)，通過精確控制物料混合，加快反應速度，減少副反應的產生，提高了中間體式(I)化合物的收率，本發明在于提供一種使用微通道反應器合成帕尼培南中間體(I)的整套操作工藝。
【IPC分類】C07D477/06, C07D477/20
【公開號】CN105566326
【申請號】CN201610086914
【發明人】顧偉
【申請人】顧偉
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2016年2月16日