一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝。
【背景技術】
[0002 ]眾所周知，茶堿乙酸氨溴索又名醋溴茶堿，為茶堿類衍生物，分子式:C22H28Br2N605，為等摩爾氨溴索和茶堿乙酸形成的復鹽，因此具有氨溴索和茶堿乙酸兩者的藥理作用和臨床療效，是一種促進排痰、改善呼吸狀況，有明顯的抗炎能力;現有的茶堿乙酸氨溴索在制備工藝上發現其微粒形貌、粒度分布、以及產物得率較差。
【發明內容】
[0003]為解決上述技術問題，本發明提供一種可控制其微粒形貌、粒度分布、以及產物得率的茶堿乙酸氨溴索的制備工藝。
[0004]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，包括以下步驟:
[0005]I )、在IL的反應釜中，依次加入20g茶堿，200ml蒸餾水，12g氯乙酸，加熱溶解，并加入強堿溶液調節pH= 10后，回流反應1.5h，反應過程中的攪拌速度為120r/min ；
[0006]2)、反應完畢，將反應液冷卻至80°C，用強酸溶液調節pH= 1-2析出晶體，冷卻至室溫后，抽濾，并用蒸餾水洗滌三次，在真空度-0.08?-0.1MPa，60°C條件下減壓干燥4h，得到茶堿乙酸粗品；
[0007]3)、將步驟2)所得的茶堿乙酸粗品溶于蒸餾水后，并且茶堿乙酸粗品與蒸餾水質量比為1:12，保溫攪拌11!，常壓過濾，用蒸餾水洗滌兩次，在真空度-0.08?-0.110^，60°(:條件下減壓干燥5h，得到茶堿乙酸精品；
[0008]4)、將步驟3)所得的茶堿乙酸和適量氨溴索堿用200ml有機溶劑溶解后，得到混合溶液，將CO2通入結晶釜設定壓力在7Mpa?20Mpa，溫度范圍在30°C?70°C ;高效液相栗將混合溶液打入結晶釜同時以一定流速繼續通入CO2，CO2流速0.lL/min?10L/min，混合溶液流速在0.lmL/min?3.0mL/min;待溶液進樣結束，維持C02流量0.lL/min?10L/min，卸壓時間為0.5h?10h，；當結晶釜內中逐步降壓至大氣壓之后，打開結晶釜收集茶堿乙酸氨溴索。
[0009]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟I)中的強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化I丐。
[0010]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟2)中的強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化I丐。
[0011]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟4)中的結晶釜設定壓力范圍在8MPa?16MPa。
[0012]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟4)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、丁醇中的一種或幾種混合。
[0013]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟4)中有機溶劑的濃度范圍lmg/mL?20mg/mLo
[0014]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟4)中的高效液相栗將混合溶液打入結晶Il同時以一定流速繼續通入C02，其中的一定流速在0.lmL/min?3mL/min。
[0015]與現有技術相比本發明的有益效果為:通過上述工藝，可以達到控制其微粒形貌、粒度分布、以及產物得率的效果。
【具體實施方式】
[0016]下面結合實施例，對本發明的【具體實施方式】作進一步詳細描述。以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。
[0017]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，包括以下步驟:
[0018]I )、在IL的反應釜中，依次加入20g茶堿，200ml蒸餾水，12g氯乙酸，加熱溶解，并加入強堿溶液調節pH= 10后，回流反應1.5h，反應過程中的攪拌速度為120r/min ；
[0019]2)、反應完畢，將反應液冷卻至80°C，用強酸溶液調節pH= 1-2析出晶體，冷卻至室溫后，抽濾，并用蒸餾水洗滌三次，在真空度-0.08?-0.1MPa，60°C條件下減壓干燥4h，得到茶堿乙酸粗品；
[0020]3)、將步驟2)所得的茶堿乙酸粗品溶于蒸餾水后，并且茶堿乙酸粗品與蒸餾水質量比為1:12，保溫攪拌11!，常壓過濾，用蒸餾水洗滌兩次，在真空度-0.08?-0.110^，60°(:條件下減壓干燥5h，得到茶堿乙酸精品；
[0021]4)、將步驟3)所得的茶堿乙酸和適量氨溴索堿用200ml有機溶劑溶解后，得到混合溶液，將CO2通入結晶釜設定壓力在7Mpa?20Mpa，溫度范圍在30°C?70°C ;高效液相栗將混合溶液打入結晶釜同時以一定流速繼續通入CO2，CO2流速0.lL/min?10L/min，混合溶液流速在0.lmL/min?3.0mL/min;待溶液進樣結束，維持C02流量0.lL/min?10L/min，卸壓時間為0.5h?10h，；當結晶釜內中逐步降壓至大氣壓之后，打開結晶釜收集茶堿乙酸氨溴索。
[0022]通過上述工藝，可以達到控制其微粒形貌、粒度分布、以及產物得率的效果。
[0023]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟I)中的強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化I丐。
[0024]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟2)中的強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化I丐。
[0025]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟4)中的結晶釜設定壓力范圍在8MPa?16MPa。
[0026]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟4)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、丁醇中的一種或幾種混合。
[0027]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟4)中有機溶劑的濃度范圍lmg/mL?20mg/mLo
[0028]本發明的一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，所述步驟4)中的高效液相栗將混合溶液打入結晶Il同時以一定流速繼續通入C02，其中的一定流速在0.lmL/min?3mL/min。
[0029]以上所述僅是本發明的優選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和變型，這些改進和變型也應視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1.一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟: 1)、在IL的反應釜中，依次加入20g茶堿，200ml蒸餾水，12g氯乙酸，加熱溶解，并加入強堿溶液調節pH= 10后，回流反應1.5h，反應過程中的攪拌速度為120r/min ； 2)、反應完畢，將反應液冷卻至80°C，用強酸溶液調節pH = 1-2析出晶體，冷卻至室溫后，抽濾，并用蒸餾水洗滌三次，在真空度-0.08?-0.1MPa，60°C條件下減壓干燥4h，得到茶堿乙酸粗品； 3)、將步驟2)所得的茶堿乙酸粗品溶于蒸餾水后，并且茶堿乙酸粗品與蒸餾水質量比為1:12，保溫攪拌11!，常壓過濾，用蒸餾水洗滌兩次，在真空度-0.08?-0.110^，60°(:條件下減壓干燥5h，得到茶堿乙酸精品； 4)、將步驟3)所得的茶堿乙酸和適量氨溴索堿用200ml有機溶劑溶解后，得到混合溶液，將CO2通入結晶釜設定壓力在7Mpa?20Mpa，溫度范圍在30°C?70°C;高效液相栗將混合溶液打入結晶釜同時以一定流速繼續通入⑶2，⑶2流速0.lL/min?10L/min，混合溶液流速在0.lmL/min?3.0mL/min;待溶液進樣結束，維持C02流量0.lL/min?10L/min，卸壓時間為0.5h?10h，；當結晶釜內中逐步降壓至大氣壓之后，打開結晶釜收集茶堿乙酸氨溴索。2.如權利要求1所述的茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，其特征在于，所述步驟I)中的強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化I丐。3.如權利要求2所述的茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，其特征在于，所述步驟2)中的強堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化I丐。4.如權利要求2所述的茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，其特征在于，所述步驟4)中的結晶釜設定壓力范圍在8MPa?16MPa。5.如權利要求2所述的茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，其特征在于，所述步驟4)中的有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、丁醇中的一種或幾種混合。6.如權利要求2所述的茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，其特征在于，所述步驟4)中有機溶劑的濃度范圍lmg/ mL?20mg/ mL。7.如權利要求2所述的茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，其特征在于，所述步驟4)中的高效液相栗將混合溶液打入結晶釜同時以一定流速繼續通入C02，其中的一定流速在0.lmL/min?3mL/min。
【專利摘要】本發明涉及一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，本發明的制備工藝可控制其微粒形貌、粒度分布、以及產物得率的茶堿乙酸氨溴索；包括以下步驟：1)、在1L的反應釜中，依次加入20g茶堿，200ml蒸餾水，12g氯乙酸，加熱溶解，并加入強堿溶液調節pH＝10后，回流反應1.5h，反應過程中的攪拌速度為120r/min；2)、反應完畢，將反應液冷卻至80℃，用強酸溶液調節pH＝1-2析出晶體，冷卻至室溫后，抽濾，并用蒸餾水洗滌三次，在真空度-0.08～-0.1MPa，60℃條件下減壓干燥4h，得到茶堿乙酸粗品；3)、將步驟2)所得的茶堿乙酸粗品溶于蒸餾水后，并且茶堿乙酸粗品與蒸餾水質量比為1:12，保溫攪拌1h，常壓過濾，用蒸餾水洗滌兩次，在真空度-0.08～-0.1MPa，60℃條件下減壓干燥5h，得到茶堿乙酸精品。
【IPC分類】C07D473/08
【公開號】CN105566325
【申請號】CN201610003206
【發明人】周冉, 常明, 鄖海麗, 王飛, 胡瑞省, 于宏偉
【申請人】石家莊學院
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2016年1月4日