一種盧立康唑合成的方法
【專利說明】
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技術領域： 本發明涉及一種盧立康唑合成的方法。
[0002]
【背景技術】： 盧立康唑（luliconazole)，化學名為(-)-(E)-[ (4R)-4-(2，4-一氣苯基)_1，3 -一硫戊 環-2-基亞基]-1H-咪唑-1-乙腈，是日本農藥株式會社開發的咪唑類抗真菌藥物，2005年首 次在日本上市，乳膏及洗劑規格均為1%，可用于治療真菌引起的腳癬、體癬、股癬，及念珠菌 感染引起的指間糜爛癥等。本品皮膚貯留率高，用藥周期短，療效好且不易復發，臨床應用 前景良好。
[0003] 本研究以間二氯苯為原料，與氯乙酰氯反應得2,2' ,4/-二氯苯乙酮(2)，2在(S)- 2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化下經硼烷-N，N-二乙基苯胺還原得三氯苯乙醇
[3] ，3與甲磺酰氯反應得^)-2,27，￥-三氯苯甲磺酸乙酯(4)，4再與咪唑乙腈、二硫化碳反 應得到1，總收率約30%，且各中間體無需柱色譜純化，適合工業化生產。1的合成路線見圖。
[0004]
【發明內容】
： 本發明的目的是要提供一種盧立康唑合成的方法。
[0005] 實現本發明的技術方案如下： 間二氯苯與氯乙酰氯經傅克酰基化、（S)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷催化手性還原、甲基磺 酰氯酯化得到（S)-2,2W-三氯苯甲磺酸乙酯(4)，最后與二硫化碳和咪唑乙腈反應得到 盧立康唑。
[0006]
【具體實施方式】： 以下僅為本發明的部分實例，并非用來限定本發明的范圍，凡依本發明所做的均等變 化與修飾，皆為本發明專利范圍所涵蓋。
[0007] 實例 2,2'，￥-三氯苯乙酮(2) 向三頸瓶中加入間二氯苯（147 g)、氯乙酰氯（113 g)和二氯甲烷(750 ml)，室溫分批 加入三氯化鋁（147 g)，加畢升溫至回流反應3h。反應畢加至碎冰中，分層，有機相依次用水 (500 mL X 2)、飽和碳酸氫鈉溶液(500mLX 2)洗滌，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，剩 余物中加入石油醚（1200 mL)，冷卻至室溫，置冰箱過夜析晶。過濾，烘干，得類白色固體，即 化合物2(193 g，86%)。
[0008] 0-2,27 ,4。三氯苯乙醇（3) 向三頸瓶中加入甲基叔丁醚（100 mL)，氮氣保護下攪拌冷卻至0°C，加入30%(S)-2-甲 基-CBS-噁唑硼烷的甲苯溶液(9 g)，攪拌下滴入硼烷-N，N-二乙基苯胺（160 g)，滴畢于0°C 攪拌反應2.5 h。同溫滴加化合物2(224 g)的甲基叔丁醚(2000 mL)溶液，加畢保持此溫度 繼續攪拌反應3h。加水，分層，水相用甲基叔丁醚(500 mL X 2)萃取，合并有機相，依次用5% 鹽酸(250 mL X 3 )和水(500 mL X 2 )洗滌，經無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，剩余物 中加入石油醚(1200 mL)，冷卻至室溫析晶，過濾，干燥得白色固體，化合物3(201 g，89%)， ，￥-三氯苯甲磺酸乙酯(4) 將化合物3(226 g)溶于二氯甲烷（1000 mL)中，攪拌下加入三乙胺（113 g)，攪拌冷卻 到10 °C，滴入甲基磺酰氯（126 g)，滴畢同溫反應3 h。過濾，濾餅用二氯甲烷（100 mLX2) 洗滌，合并有機相，依次用水(200 mL)、5%鹽酸(200 mLX2)和水(200 mL)洗滌，經無水硫酸 鈉干燥后過濾，濾液濃縮，剩余物中加入石油醚(1200 mL)，攪拌冷卻后置冰箱過夜析晶，過 濾，干燥得類白色固體，即化合物4(295 g，97%)。
[0009] 盧立康唑（1) 將氰甲基咪唑（139 g)、二硫化碳（100g)和DMS0(1000 mL)加入三頸瓶中，室溫攪拌下 加入氫氧化鈉 (130 g)，加畢室溫反應5 h，體系備用。
[0010]向化合物4(303.6 8)的01^0(1000 111〇溶液中攪拌下滴加上述反應溶液，滴畢室 溫反應過夜。緩慢加入到冰水（1 OOOrnL)中，加入乙酸乙酯(500mL )，攪拌分層，水層用乙酸乙 酯（200 mL X 3)萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液(20 mL X 3)洗滌，減壓濃縮至體積的 1/5,加入石油醚(3000 mL)，室溫攪拌2 h，析出固體。過濾，濾餅于40 °C減壓干燥，用乙酸 乙酯重結晶，得橙黃色固體1(142 g，40%)。
【主權項】
1. 一種盧立康挫合成的方法。2. 包括步驟如下：間二氯苯與氯乙酷氯經傅克酷基化、（S)-2-甲基-CBS-惡挫棚燒催化手性還原、甲基橫 酷氯醋化得到（S)-2,2/，4/-Ξ氯苯甲橫酸乙醋(4)，最后與二硫化碳和咪挫乙臘反應得到 盧立康挫。3. 根據權利要求1，化合物2的合成在于原料為間二氯苯、氯乙酷氯、氯化侶分批加入， 升溫回流反應6小時。4. 根據權利要求2,酷基化試劑還可W使用漠乙酷氯、艦乙酷氯。5. 根據權利要求1，化合物3的合成在氮氣保護下，低溫下將(S)-2-甲基-CBS-嗯挫棚燒 攬拌下滴入棚燒-N，N-二乙基苯胺，滴畢于5°C攬拌反應半小時。6. 根據權利要求4，化合物3的合成溫度可W控制在0~30°C。7. 根據權利1，化合物4的合成將化合物3溶于二氯甲燒中，攬拌下加入Ξ乙胺，攬拌冷 卻，滴入甲基橫酷氯，滴畢同溫反應。8. 根據權利6,化合物4的合成最適宜的溫度控制在-10~50°C，反應時間控制在0.5~5小 時。9. 根據權利1，化合物1的合成將氯甲基咪挫、二硫化碳和DMSO加入Ξ頸瓶中，室溫攬拌 下加入氨氧化鋼，加畢室溫反應，體系備用。10. 向化合物4溶液中攬拌下滴加上述反應溶液，繼續反應。11. 待反應結束后，緩慢加入到冰水中，加入乙酸乙醋，攬拌分層，水層用乙酸乙醋萃 取，合并有機相，減壓濃縮，析出固體。
【專利摘要】一種盧立康唑合成的方法。間二氯苯與氯乙酰氯經傅克酰基化、(S)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷催化手性還原、甲基磺酰氯酯化得到(S)-2,2′,4′-三氯苯甲磺酸乙酯，最后與二硫化碳和咪唑乙腈反應得到盧立康唑，總收率約30%。
【IPC分類】C07D409/06
【公開號】CN105566309
【申請號】CN201510927724
【發明人】狄慶鋒, 徐晶, 姚淑瓊
【申請人】湖南中醫藥高等專科學校, 狄慶鋒
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月15日