一種制備達比加群酯酰胺化雜質的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種制備達比加群酯酰胺化雜質的方 法。
【背景技術】
[0002] 達比加群（Dabigatran)最早公開于專利W098/37075中，后由德國Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司開發上市，是一種新型口服抗凝血藥物。該藥于2008年4月 率先在德國和英國上市，2010年10月又被美國Π )Α批準用于減少非瓣膜性房顫患者發生中 風及全省性栓塞風險。該藥具有口服、強效、無需特殊用藥監測、藥物相互作用少等特點，市 場需求量比較大。
[0003] 目前，對達比加群酯甲磺酸鹽的藥學研究主要集中于成藥及其中間體的合成工 藝，專利 US2010/0099882A1、US2011/0295018A1、CN102633713A 及 CN102911160A 分別公開了 其中間體的合成和純化方法，W098/37075公開了原料藥的合成工藝，CN1845917B公開了達 比加群酯甲磺酸鹽的晶型結構。
[0004] 由于達比加群酯的特殊結構，該藥在制備、儲存及制劑過程中極易發生水解。本專 利所描述的酰胺化雜質為達比加群酯水解產生的主要雜質，也是日本IF文件中唯一列出的 雜質，在達比加群酯藥學研究中具有重要的作用。目前，有關該雜質的研究報道較少， W02012/152855A僅提及達比加群酯中可能含有的雜質、分析方法及達比加群酯的制備工 藝，但未提供該雜質的合成方法，CN201410542553雖然提供了一種對達比加群酯進行破壞 制備該雜質的方法，但需要色譜分離才能得到該雜質高純品，操作復雜。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是針對現有技術存在的缺陷和不足，提供一種制備達比加群酯酰胺 化雜質的方法，所述方法的歷程為：
[0006]
[0007] 所述方法包括如下步驟：
[0008] (1)水解反應:將化合物(2)溶于酸性水溶液中，進行水解反應，得化合物(3);
[0009] (2)縮合反應:化合物(3)與化合物(4)發生縮合反應，得化合物(1)。
[0010]其中，化合物（2)為4-氨基苯甲脒-氨基甲酸N-己酯，化合物（3)為4-氨基苯甲酰 胺-甲酸N-己酯；化合物(4)為3-[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯， 均為普通市購產品，可夠自蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司。
[0011] 其中，所述酸性水溶液為濃度〇. 02~2mol/L的鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或對甲苯 磺酸水溶液，優選濃度〇. 1~lmo 1/L的鹽酸水溶液。
[0012] 化合物(2)與酸性水溶液的重量比為1:10~90。
[0013] 所述水解反應的溫度為30~80°C，優選50~70°C。
[0014] 本發明步驟(1)的優選操作為:按照化合物(2)與0. lmo 1 /L鹽酸水溶液重量比為1: (30-50)計，將化合物(2)溶解于鹽酸水溶液中，于50~70°C條件下反應，反應結束后，降溫 析晶，即得化合物(3)。
[0015] 其中，步驟(2)的具體操作為:溶解化合物(3)和化合物(4)，并加入催化劑，于40~ 80°C反應，反應完全后降溫析晶即得化合物（1 )，所述催化劑包括第一催化劑，第二催化劑， 第三催化劑，所述第一催化劑為碘化鈉或碘化鉀;所述第二催化劑為四丁基碘化銨或四丁 基溴化銨，所述第三催化劑為碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
[0016] 溶解化合物(3)和化合物(4)的溶劑環己烷、醋酸丁酯、水;或者環己烷、乙酸乙酯、 水，優選為環己烷、醋酸丁酯、水。
[0017] 化合物(3)和化合物(4)的摩爾比為0.5~1.5:1，優選為0.9~1.1:1。
[0018]化合物（3)與第一催化劑、第二催化劑、第三催化劑的摩爾比為1: (0.05~0.5): (0.01 ~0.1):(1 ~5)，優選為1:0.33:0.068:2.98。
[0019]縮合反應的溫度優選為70°C。
[0020]本發明步驟(2)的優選操作為:按照化合物(3):化合物(4):第一催化劑:第二催化 劑:第三催化劑=1: (0.05~0.5): (0.01~0.1): (1~5)的比例，將上述物質加入環己烷、醋 酸丁酯、水中，于40-80°C反應，反應完全后降溫析晶即得化合物（1)。
[0021] 本發明還包括使用重結晶方法提純化合物（1)的步驟，所述重結晶所用的溶劑為 乙酸乙酯、丙酮、乙醇、N，N_二甲基甲酰胺中一種或多種，優選為乙酸乙酯或N，N_二甲基甲 酰胺。
[0022] 本發明所述的方法，通過兩步法即可得到終產品達比加群酯酰胺化雜質，方法簡 單，易于操作，并且不需要色譜分離即可得到高純度的化合物，能夠為達比加群酯藥物的質 量控制提供高純度的雜質對照品。
【具體實施方式】
[0023]以下實施例用于說明本發明，但不用來限制本發明的范圍。實施例中涉及的化合 物或試劑如無特殊說明，均可市購獲得;涉及的操作均為本領域常規的技術操作。
[0024]實施例1制備化合物(3)
[0025] 向1000mL反應瓶中加入化合物⑵10g(33.36mmol)、0. lmol/L鹽酸400g，攪拌下加 熱至60°C，溶解完全后保持60°C反應5h，降溫攪拌析晶。抽濾，20mL冷水洗滌，45°C真空烘干 4小時得黃色固體7.6g，收率75.92 %，HPLC: 98.72 %。
[0026]實施例2制備化合物(3)
[0027] 向1000mL反應瓶中加入化合物(2) 10g(33.36mmol)、0. lmol/L硫酸400g，攪拌下加 熱至60°C，溶解完全后保持60°C反應5h，降溫攪拌析晶。抽濾，20mL冷水洗滌，45°C真空烘干 4小時得黃色固體7.4g，收率73.92 %，HPLC: 98.54 %。
[0028]實施例3制備化合物(3)
[0029] 向1000mL反應瓶中加入化合物⑵10g(33.36mmol)、0. lmol/L鹽酸300g，攪拌下加 熱至50°C，溶解完全后保持50°C反應5h，降溫攪拌析晶。抽濾，20mL冷水洗滌，45°C真空烘干 4小時得黃色固體6.9g，收率68.93 %，HPLC: 97.36 %。
[0030]實施例4制備化合物（1)
[0031]向 250mL 三口瓶中加入化合物（3)6g(0.02mol)、化合物（4)6.858(0.02111〇1)、碘化 鈉 lg、四丁基碘化銨〇. 5g、碳酸氫鈉5g、環己燒45mL、醋酸丁酯45mL、純化水20mL。水浴加熱 至40°C攪拌反應2小時，減壓蒸出環己烷，補加醋酸丁酯65mL。升溫至70°C反應2小時。加入 純化水15mL，攪拌混勻后靜置分層，分去下層水相，有機相攪拌降溫析晶，充分析晶后過濾 得到粗品化合物(1)。
[0032]實施例5制備化合物（1)
[0033]向 250mL 三口瓶中加入化合物（3)6g(0.02mol)、化合物（4)6.858(0.02111〇1)、碘化 鉀lg、四丁基溴化銨〇. 5g、碳酸氫鈉5g、環己燒45mL、醋酸丁酯45mL、純化水20mL。水浴加熱 至40°C攪拌反應2小時，減壓蒸出環己烷，補加醋酸丁酯65mL。升溫至70°C反應2小時。加入 純化水15mL，攪拌混勻后靜置分層，分去下層水相，有機相攪拌降溫析晶，充分析晶后過濾 得到粗品化合物(1)。
[0034]實施例6純化粗品化合物（1)
[0035] 取實施例4得到的粗品化合物（1) 13.8g，向其中加入110.4mL乙酸乙酯，50 °C溶解 后，降溫0 °C進行重結晶，過濾，烘干晶體，得到精制品9.38g，收率74.62 %，HPLC純度 99.37%〇
[0036]實施例7純化粗品化合物（1)
[0037] 取實施例5得到的粗品化合物（1) 13.4g，向其中加入67mLDMF，50°C溶解后，降溫0 。(:進行重結晶，過濾，烘干晶體，得到精制品8.99g，收率71.48%，HPLC純度99.46%。
[0038]對比例1制備達比加群酯酰胺化雜質
[0039] 按照專利0似01410542553所述制備該酰胺化雜質，收率10.83%，耶1^(：純度 97.92%〇
[0040] 對實施例6和7制備得到的化合物（1)經ESI( + )-MS質譜檢測，知所得產物的[M+H] + 為629.3，[1+似]+峰為651.3，與達比加群酯酰胺化產物（03紐40冊06)的分子量相符;經核 磁共振氫譜解析和核磁共振碳譜解析，本實施例所得產物與化合物（1)的結構相符;采用外 購標準品為標準品對照，本發明所得產物的液相色譜出峰時間與標準品一致。以上表征信 息證明本實施例所得產物為達比加群酯酰胺化產物，采用HPLC面積歸一化法檢測所得其純 度為99.37%。
[0041] 雖然，上文中已經用一般性說明、【具體實施方式】及試驗，對本發明作了詳盡的描 述，但在本發明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見 的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發明要求保護的 范圍。
【主權項】
1. 一種制備達比加群醋酷胺化雜質的方法，其特征在于，所述方法的反應歷程為：所述方法包括如下步驟： (1) 水解反應:將化合物(2)溶于酸性水溶液中，進行水解反應，得化合物(3); (2) 縮合反應:化合物(3)與化合物(4)發生縮合反應，得化合物（1)。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于:所述酸性水溶液為濃度0.02~2mol/L的鹽 酸、氨漠酸、憐酸、硫酸或對甲苯橫酸水溶液，優選濃度0.1~Imol/L的鹽酸水溶液。3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于:化合物（2)與酸性水溶液的重量比為1:10 ~90。4. 根據權利要求1-3任一所述的方法，其特征在于:所述水解反應的溫度為30~80°C， 優選50~70 °C。5. 根據權利要求1-4任一所述的方法，其特征在于:步驟（1)的具體操作為:按照化合物 (2) 與0.1mol/L鹽酸水溶液重量比為1: (30-50)計，將化合物(2)溶解于鹽酸水溶液中，于50 ~70°C條件下反應，反應結束后，降溫析晶，即得化合物(3)。6. 根據權利要求1-5任一所述的方法，其特征在于:步驟(2)的具體操作為:溶解化合物 (3) 和化合物(4)，并加入催化劑，于40~80°C反應，反應完全后降溫析晶即得化合物（1)，所 述催化劑包括第一催化劑，第二催化劑，第Ξ催化劑，所述第一催化劑為艦化鋼或艦化鐘； 所述第二催化劑為四下基艦化錠或四下基漠化錠，所述第Ξ催化劑為碳酸氨鋼或碳酸氨 鐘。7. 根據權利要求6所述的方法，其特征在于:溶解化合物(3)和化合物(4)的溶劑為環己 燒、醋酸下醋、水;或者環己燒、乙酸乙醋、水，優選為環己燒、醋酸下醋、水。8. 根據權利要求1-6任一所述的方法，其特征在于:化合物(3)和化合物(4)的摩爾比為 0.5 ~1.5:1，優選為 0.9 ~1.1:1。9. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于:化合物(3)與第一催化劑、第二催化劑、第 Ξ催化劑的摩爾比為 1:(0.05~0.5) :(0.01~0.1):(1~5)，優選為 1:0.33:0.068:2.98。10. 根據權利要求1-9任一所述的方法，其特征在于:還包括使用重結晶方法提純化合 物（1)的步驟，所述重結晶所用的溶劑為乙酸乙醋、丙酬、乙醇、N，N-二甲基甲酯胺中一種或 多種，優選為乙酸乙醋或N，N-二甲基甲酯胺。
【專利摘要】本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種制備達比加群酯酰胺化雜質的方法，所述方法以4-氨基苯甲脒-氨基甲酸N-己酯為原料，先經水解反應制得水解產物，然后將所述水解產物與3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯在催化劑作用下發生縮合反應，即得達比加群酯酰胺化雜質，該方法通過兩步法即可得到終產品達比加群酯酰胺化雜質，方法簡單，易于操作，并且不需要色譜分離即可得到高純度的化合物，能夠為達比加群酯藥物的質量控制提供高純度的雜質對照品。
【IPC分類】C07D401/12
【公開號】CN105566296
【申請號】CN201510964755
【發明人】李立標, 張瑾, 蔡雪燕, 陳昀, 鄭愛, 李園, 魏珺璇
【申請人】蚌埠豐原醫藥科技發展有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月16日