一種西他沙星化合物的制作方法
【技術領域】
[0002] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及西他沙星水合物及其制備方法，本發明還涉 及使用這種西他沙星水合物組合物治療細菌感染類藥物中的應用。
【背景技術】
[0003] 西他沙星（sitaf loxacin)是日本第一制藥公司研發的氟喹諾酮類抗菌藥物，臨床 用其3/2水合物。西他沙星是一種新型口服、具有廣譜抗菌活性的N-1-氟環丙基新型喹諾 酮類抗菌藥，對需氧性或厭氧性革蘭陽性菌及革蘭陰性菌、支原體屬及衣原體屬等具有廣 譜抗菌作用。 西他沙星的中文別名：7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4] 庚-5-基]-8-氯-6-氟-1- [ (1R，2S) -2-氟環丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸 結構式如下：
西他沙星化合物具有三個手性碳原子，其具有1個對映異構體和6個非對映異構體，確 定其藥用的化合物的絕對構型對于保證用藥安全具有重要意義。現有技術中公開了西他沙 星的多晶型，例如CN103539776A公開了西他沙星的3/2水合物的絕對構型。
[0004] 在研究過程中，重復現有技術的方法，得到的西他沙星雜質個數較多，雜質總量較 高。本發明得到的西他沙星，具有的優點：純度高，最大雜質小于1%。；穩定性好。
【發明內容】
[0005] 本發明的一個目的，公開了一種西他沙星化合物晶體。
[0006] 本發明的另一個目的，公開了西他沙星化合物晶體的制備方法。
[0007] 本發明的又一個目的，公開了西他沙星的藥物組合物。
[0008] 本發明還公開了西他沙星的化合物晶體在制造治療細菌感染類藥物中的應用。
[0009] 現結合本發明的目的對本
【發明內容】
進行具體描述。
[0010] 本發明提供了 一種西他沙星化合物，該西他沙星化合物晶體，采用D/ Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X 射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )和D值如下，
豐反明俚的測疋便用亢源，稍埂刀土,囚此代衣丄還尸λ枓乂的m兀什仴一足 合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0011] 本發明的另外一個目的，公開了西他沙星化合物晶體的制備方法， 文獻報道，西他沙星有多種制備方法，因其精制方法不同，熔點有較大不同；雜質的數 量及總量較大。本發明人通過大量的實驗，探索精制溶劑與得到的西他沙星晶體的質量關 系，通過將西他沙星在乙醇一乙酸一水溶液中加熱溶解，然后加入分階段降溫，得到本發明 西他沙星化合物晶體的制備方法。令人驚奇地，該西他沙星化合物晶體具有的優點：純度 高，最大雜質小于1%。；穩定性好。
[0012] 該制備方法是從大量的單一或混合溶劑中篩選出來的，沒有方法可以教導得出。 實驗過的部分溶劑有，水；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙二醇等；丙酮等酮類 試劑；乙醚和二異丙醚等醚類試劑；酯類，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯， 丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氫呋喃，DMF等等。 使用它們的單一或混合溶劑，混合溶劑可以是兩種，三種或四種溶劑混合，混合溶劑中各種 溶劑的比例不同。
[0013] 具體包括下列步驟：西他沙星加入5-7倍(重量一體積比）乙醇一乙酸一水=4-6 : 0. 5-1 :1-2的混合液中，加熱至40°C _45°C，趁熱過濾，濾液30°C _35°C保溫3-4小時， 10°C -15°C，再保溫3-4小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述西他沙星化合物晶體。
[0014] 所用西他沙星，根據現有文獻提供的方法合成，合成的西他沙星的化學結構經核 磁共振氫譜，元素分析，證明化學結構是正確的。
[0015] 本發明的又一個目的，提供了包含西他沙星化合物晶體與一種或多種藥學上可接 受的載體組成的西他沙星的組合物。
[0016] 本發明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規的技術，使本發明化合物與制劑 學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑 結合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。
[0017] 藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發明化合物）的量可以根據患者 的病情、醫生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內 調節，活性化合物的量范圍為組合物的1%~50% (重量)。
[0018] 本發明還提供了西他沙星化合物晶體在制造治療細菌感染類藥物中的應用。
[0019] 穩定性試驗 發明人對本發明的西他沙星化合物晶體的化學穩定性進行了研究，考察條件為高溫 (60°C ±2°C)、強光照射（4500Lx±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標為外觀，含量及有關 物質（光學異構體）。
[0020]
0
[0021] 外觀，含量無顯著改變。
[0022] 結果：在強光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，光學異構體、含量沒有改變，說 明化學穩定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[0023]
【具體實施方式】： 下面結合實施例對本發明做進一步的說明，使本領域專業技術人員更好的理解本發 明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的范圍。
[0024] 本發明中所用的西他沙星，根據現有文獻J. Med. Chem. 1994, 37, 3344-3352提供 的方法合成，它的化學結構經核磁共振氫譜、元素分析確證。
[0025] 實施例1 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入200克西他沙星和1200ml的乙 醇-乙酸-水（4 5 :1)混合液，開動攪拌，加熱升溫加熱至40°C-45°C，趁熱過濾，濾液 30°C-35°C保溫3小時，10°C-15°C，再保溫3小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述西他 沙星化合物晶體，172. 6克。純度99. 94%，光學異構體0. 05%。
[0026] 實施例2 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入200克西他沙星和1400ml的 乙醇-乙酸-水（6 :1 :2)混合液，開動攪拌，加熱升溫加熱至40°C-45°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時，10°C -15°C，再保溫3小時，析出結晶，過濾，經干燥即得到上述西他 沙星化合物晶體，172克。純度99. 90%，光學異構體0. 06%。
[0027] 實施例3 含有西他沙星化合物的膠囊 處方：西他沙星85克，丙二醇3. 5ml，淀粉145克，制成1000粒。
[0028] 工藝：將西他沙星、淀粉，用20%丙二醇水溶液潤濕，混勻后過篩制粒，55°C干燥， 整粒，填充膠囊。
【主權項】
1. 式I所示西他沙星化合物，所述西他沙星化合物的晶體，用CuKa射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下 列2 Θ衍射角和D值，2 Θ衍射角的誤差為±0.2。2. 權利要求1所述西他沙星化合物晶體的制備方法，通過將西他沙星在己醇一己酸一 水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 權利要求2所述西他沙星化合物晶體的制備方法，其特征在于包括下列步驟：西他 沙星加入5-7倍(重量一體積比）己醇一己酸一水=4-6 ;0. 5-1 ;1-2的混合液中，加熱至 4(TC -45°C，趁熱過濾，濾液3(TC -35°C保溫3-4小時，1(TC -15°C，再保溫3-4小時，析出結 晶，過濾，經干燥即得到上述西他沙星化合物晶體。4. 一種含有權利要求1所述西他沙星化合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載體 組成的西他沙星的組合物。5. 權利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。6. 權利要求1所述西他沙星化合物在制造治療細菌感染類藥物中的應用。
【專利摘要】本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種西他沙星化合物及其制備方法，本發明得到的西他沙星晶體，具有的優點：純度高，穩定性好。本發明還涉及使用這種西他沙星化合物制造治療細菌感染類藥物中的應用。
【IPC分類】A61K31/4709, A61P31/04, C07D401/04
【公開號】CN105566287
【申請號】CN201410524919
【發明人】嚴潔
【申請人】天津漢瑞藥業有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2014年10月9日