厄洛替尼中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機合成領域，特別涉及一種厄洛替尼重要中間體一一6,7，_二(2-甲 氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的制備方法。
【背景技術】
[0002] 厄洛替尼是一種抗癌藥物，6,7，_二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮是合成厄洛替 尼的重要中間體。
[0003] 美國輝瑞公司和0SI公司于1995年在W09630347A1中首次報道了如下合成方法：
[0004] ^ v u v IM
[0005] 該方法的缺點是使用昂貴的鉑催化劑，H2中加壓反應，關環反應溫度高，這些缺點 都不利于工業化生產。
[0006] 日本宇部興產株式會社于2004年在CN1860105A1中報道如下合成方法：
[0007]
[0008] 此專利與輝瑞發表的專利區別在于關環時，使用2-氨基-4,5_二（2-甲氧基乙氧 基)苯甲酸乙酯，原甲酸甲酯和乙酸銨在甲醇回流反應，避免了高溫反應，但是硝基還原還 是使用鉑催化加氫，不適用于生產。
[0009] 專利CN101463013A于2007年報道如下合成方法：
[0010]
[0011]但是該工藝中氧烷基化需要在DMS0中回流反應，條件太苛刻；硝化還原用鈀碳催 化加氫，成本高。 > 1H
【發明內容】
[0012] 本發明的目的在于針對以上技術問題，提供一種選擇性好、反應雜質少、產率高且 安全穩定的制備厄洛替尼重要中間體一6，7，-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮的方法。
[0013] 本發明的技術方案如下：
[0014] -種厄洛替尼中間體的制備方法，由原料香蘭素依次經過脫甲氧基、進行氧烷基 化、氧化成羧酸、酯化、硝化、還原、關環得到，反應方程式如下：
[00151
[0016] 具體步驟為：
[0017] 1)將香蘭素溶解在有機溶劑I中，然后加入無水三氯化鋁，滴加吡啶，反應得中間 體ELTA;
[0018] 2)將中間體ELTA溶解在有機溶劑II中，然后加入2-氯乙基甲基醚、碳酸鉀和相轉 移催化劑，反應得中間體ELTB;
[0019] 3)將中間體ELTB投入水中，加入堿、高錳酸鉀反應得中間體ELTC;
[0020] 4)在甲醇中滴加濃硫酸，將中間體ELTC加入該反應體系中，反應得中間體ELTD;
[0021] 5)在濃硝酸中滴加濃硫酸混合備用，將中間體ELTD溶解在有機溶劑IV中，在反應 體系中滴加配好的混酸，反應得中間體ELTE;
[0022] 6)在有機溶劑V中投入中間體ELTE、鐵粉和氯化銨，滴加濃鹽酸，反應得中間體 ELTF；
[0023] 7)在有機溶劑VI中加入中間體ELTF、原甲酸三甲酯、乙酸銨，反應得到產品。
[0024]上述厄洛替尼中間體的制備方法，具體步驟為：
[0025] 1)將香蘭素溶解在有機溶劑I中，控制溫度在0~10°C，然后加入無水三氯化鋁，在 0~20°C條件下滴加吡啶，反應完后將反應液溫度控制在室溫，淬滅反應，靜置分層，萃取， 洗滌，干燥，過濾，減壓蒸餾后得到的固體打漿，過濾，淋洗濾餅，干燥得中間體ELTA;
[0026] 2)將中間體ELTA溶解在有機溶劑II中，然后加入2-氯乙基甲基醚、碳酸鉀和相轉 移催化劑，氮氣下反應，反應完后過濾，用有機溶劑III淋洗濾餅，得到濾液，濾液減壓濃縮， 向濃縮液中加入有機溶劑III，降至室溫，用堿溶液洗，分出有機相，水洗，干燥，減壓濃縮， 得中間體ELTB;
[0027] 3)將中間體ELTB投入水中，攪拌下降溫至0~10°C，加入堿、溶解，控制溫度在0~ 10°c的條件下，加入高錳酸鉀并攪拌，然后升溫至40~60°C保溫反應;反應完后熱過濾，洗 滌濾餅，將濾液降溫至-5~10°C并控溫-5~10°C滴加酸調節pH值至1.8-2.2,析晶，固體保 溫-5~0°C攪拌，過濾，淋洗固體，減壓干燥，得中間體ELTC;
[0028] 4)控制溫度在0~10 °C下在甲醇中滴加濃硫酸，將中間體ELTC加入該反應體系中， 升溫回流反應，反應液減壓濃縮，向殘余物中加水，降溫至室溫，萃取，水洗，干燥，中間體 ELTD；
[0029] 5)控制溫度在0~10°C下在濃硝酸中滴加濃硫酸混合備用，將中間體ELTD溶解有 機溶劑IV中并控溫0~10°C，在反應體系中滴加配好的混酸，升溫至40~60°C反應;反應完 后降溫至0~10°C，加水分層，用有機溶劑IV萃取，水洗，干燥，過濾，蒸餾，得中間體ELTE;
[0030] 6)在有機溶劑V中投入中間體ELTE、鐵粉和氯化銨，氮氣保護下滴加濃鹽酸，升溫 至70~90°C回流反應，反應完后降溫至30~40°C，過濾，濾餅用有機溶劑V潤洗;濾液濃縮至 干，得中間體ELTF;
[0031] 7)在有機溶劑VI中加入中間體ELTF、原甲酸三甲酯、乙酸銨，回流反應，反應完全 后，冷卻至50~60°C，加入有機溶劑VI，保溫攪拌，冷卻，攪拌，過濾，得到產品。
[0032] 作為優選地，步驟1)中，所述有機溶劑I為氯仿或者二氯甲烷，所述香蘭素、三氯化 鋁、吡啶的摩爾配比為1:1~2:3~5。
[0033] 作為優選地，步驟2)中，所述有機溶劑II為二甲基甲酰胺，反應溫度為105~110 °C，反應時間為13~14h;所述有機溶劑III為乙酸乙酯或二氯甲烷，堿溶液為氫氧化鈉或者 氫氧化鉀溶液；所述相轉移催化劑為芐基三乙基氯化銨或者四丁基溴化銨；所述中間體 ELTA、2-氯乙基甲基醚、碳酸鉀的摩爾配比為1:2~4: 4~8,所述相轉移催化劑與中間體 ELTA重量比為0 · 05~0 · 2:1。
[0034]作為優選地，步驟3)中，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述中間體ELTB、堿、高錳 酸鉀的摩爾配比為1:2~5:1~3。
[0035]作為優選地，步驟4)中，所述甲醇與中間體ELTC的體積重量比為9~20:1，所述濃 硫酸與中間體ELTC的摩爾配比為3~5:1。
[0036]作為優選地，步驟5)中，所述有機溶劑IV為氯仿，所述中間體ELTD、濃硝酸、濃硫酸 的摩爾配比為1:4~8:3~5。
[0037]作為優選地，步驟6)中，所述有機溶劑V為乙醇，所述中間體ELTF、鐵粉的摩爾配比 為1:3~6，所述中間體ELTF、氯化銨、濃鹽酸的重量比為1:0.05~0.2:0.05~0.1。
[0038]作為優選地，步驟7)中，所述有機溶劑VI為甲醇，所述中間體ELTF、原甲酸三甲酯、 乙酸銨的摩爾配比為1:3~4:3~4。
[0039]本發明的有益效果是:本發明提供的厄洛替尼重要中間體一6,7，_二(2-甲氧基乙 氧基)喹唑啉-4-酮的制備方法，是一條新的合成路線，本方法中間體純度高、雜質少，生產 成本低、產物純度高、產率高、操作安全，解決了現有制備方法中使用昂貴催化劑、反應條件 苛刻等問題。
【具體實施方式】
[0040] 實施例1制備6,7，-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-酮 [0041]按照如下步驟操作：
[0042] 一、在3L三口瓶中加入150g(leq)香蘭素和1500ml氯仿，攪拌，溶清，用冰水浴冷卻 至0~10°C;攪拌狀態一次性加入167g(leq)無水三氯化鋁；控溫在0~20°C，緩慢滴加235g (3eq)吡啶，滴加完畢后常溫攪拌30min;回流反應過夜，用水浴降溫至室溫，滴加250ml水與 100ml濃鹽酸的混合物滴加完，降溫至室溫攪拌，直至固體物溶解完畢，測PH應為2~3;溶清 后靜置分層，水層用氯仿萃取，合并氯仿層;氯仿層用水洗滌，合并水層;水層用乙酸乙酯萃 取，合并有機相；有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾后得到棕色固 體；向殘余物中加入750ml石油醚，室溫打漿lh;過濾，濾餅用石油醚淋洗，干燥得118g固體 已1^六，收率86.7%。
[0043] 二、將118g(leq)ELTA和1200ml二甲基甲酰胺（DMF)攪拌溶清；依次加入161.5g (2eq)2_氯乙基甲基醚，472g(4eq)無水碳酸鉀和5.9g芐基三乙基氯化銨(TEBA);氮氣置換 三次，氮氣下，升溫至105~110 °C反應13~14h;過濾，濾餅乙酸乙酯(EA)淋洗，直至濾液無 色;合并濾液，減壓濃縮至物餾分蒸出；向殘余物中加入EA，降至室溫，用3NNa0H洗，分出EA 相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥45 °C減壓濃縮，得208.7g油狀物ELTB，收率 95.