一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法。
【背景技術】
[0002] 丙辛吲哚鹽酸鹽藥物能夠阻滯單胺遞質(主要為腎上腺素和5-HT)再攝取，使突觸 間隙單受含量升高而產生抗抑郁作用。阻斷多種遞質受體，它與治療作用無關，卻是諸多不 良反應的主要原因，如阻滯乙酰膽堿Μ受體，可能出現口干、視力模糊、竇性心動過速、便秘、 尿潴留、青光眼加劇、記憶功能障礙;阻滯腎上腺素 al受體，可能出現加強哌唑嗪的降壓作 用、體位性低血壓、頭昏、反射性心動過速;阻滯組胺H1受體，可出現加強中樞抑制劑作用、 鎮靜、嗜睡、增加體重、降低血壓;阻滯多巴胺D2受體，可出現錐體外系癥狀、內分泌改變。丙 辛吲哚作為丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減 少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，包 括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入環辛并（b)吲哚（2) 0 · 081mol，己烷210-260ml，亞硫酸鈉0 · 51-0 · 55mol，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶 液溫度至70-75 °C，滴加二甲氨基胺丙烷(3)0.11-0.13mo 1，滴加時間控制在2-3h，保持 回流狀態8-9h，冷卻后，倒入200ml的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至6-9°C，分去水層，己烷 層用鹽溶液洗滌，加入200ml氯化鉀溶液，加入草酸溶液，調節溶液pH為4一5，分去水層，水 層中加入環己烷200ml，用亞硫酸氫鉀溶液調節pH至10-11，分出環己烷層，水層用環己烷 層提取3-5次，合并環己烷層，用硝酸鈉溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸出環己烷，得油狀物，將 其溶于300ml乙腈中，降低溶液溫度至3-5°C，加入草酸溶液調節溶液pH為4一5，析出固體， 在三氯乙烯中重結晶，得丙辛吲哚（1)。
[0005] 其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為10-15%，步驟(i)所述的鹽溶液 為硫酸鉀、溴化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數為20-25%，步驟(i) 所述的環己烷質量分數為90-95%，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質量分數為35-40%， 步驟(i)所述的硝酸鈉溶液質量分數為15-20%，步驟（i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、五 氧化二磷中的任意一種，步驟（i)所述的乙腈質量分數為85-90%，步驟（i)所述的三氯乙 烯質量分數為95-98 %。
[0006] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007]
[0008] 本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0010] -種丙辛剛噪鹽酸鹽藥物中間體丙辛剛噪的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入環辛并（b)吲哚（2) 0.081111〇1，己烷2101111，亞硫酸鈉0.51111〇1，控制攪拌速度130印111，升高溶液溫度至70°(：，滴加 二甲氨基胺丙烷(3) 0.1 lmo 1，滴加時間控制在2h，保持回流狀態8h，冷卻后，倒入200ml質量 分數為10%的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至6°C，分去水層，己烷層用硫酸鉀溶液洗滌，加入 200ml氯化鉀溶液，加入質量分數為20 %草酸溶液，調節溶液pH為4，分去水層，水層中加入 質量分數為90%環己烷200ml，用質量分數為35%亞硫酸氫鉀溶液調節pH至10,分出環己烷 層，水層用環己烷層提取3次，合并環己烷層，用質量分數為15%硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化 鋁脫水，蒸出環己烷，得油狀物，將其溶于300ml質量分數為85%乙腈中，降低溶液溫度至3 °C，加入草酸溶液調節溶液pH為4-5，析出固體，在質量分數為95%三氯乙烯中重結晶，得 丙辛吲哚12.29g，收率56%。
[0013] 實例2:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入環辛并（b)吲哚（2) 0 · 081mol，己烷230ml，亞硫酸鈉0 · 53mol，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至72°C，滴加 二甲氨基胺丙烷(3) 0.12mo 1，滴加時間控制在2h，保持回流狀態8h，冷卻后，倒入200ml質量 分數為125%的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至7°C，分去水層，己烷層用溴化鈉溶液洗滌，加 入200ml氯化鉀溶液，加入質量分數為23 %草酸溶液，調節溶液pH為4，分去水層，水層中加 入質量分數為92%環己烷200ml，用質量分數為37 %亞硫酸氫鉀溶液調節pH至10，分出環己 烷層，水層用環己烷層提取4次，合并環己烷層，用質量分數為17%硝酸鈉溶液洗滌，五氧化 二磷脫水，蒸出環己烷，得油狀物，將其溶于300ml質量分數為87%乙腈中，降低溶液溫度至 4°C，加入草酸溶液調節溶液pH為4,析出固體，在質量分數為97%三氯乙烯中重結晶，得丙 辛吲哚12.95g，收率59%。
[0015] 實例3:
[0016] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入環辛并（b)吲哚（2) 0.081111〇1，己烷2601111，亞硫酸鈉0.55111〇1，控制攪拌速度160印111，升高溶液溫度至75°(：，滴加 二甲氨基胺丙烷(3) 0.13mo 1，滴加時間控制在3h，保持回流狀態9h，冷卻后，倒入200ml質量 分數為15%的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至9°C，分去水層，己烷層用硫酸鉀溶液洗滌，加入 200ml氯化鉀溶液，加入質量分數為25 %草酸溶液，調節溶液pH為5，分去水層，水層中加入 質量分數為95%環己烷200ml，用質量分數為40%亞硫酸氫鉀溶液調節pH至11，分出環己烷 層，水層用環己烷層提取5次，合并環己烷層，用質量分數為20%硝酸鈉溶液洗滌，活性氧化 鋁脫水，蒸出環己烷，得油狀物，將其溶于300ml質量分數為90%乙腈中，降低溶液溫度至5 Γ，加入草酸溶液調節溶液pH為5,析出固體，在質量分數為98%三氯乙烯中重結晶，得丙辛 吲哚13.83g,收率63 %。
【主權項】
1. 一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入環辛并(b)吲哚(2)0.OSlmol，己 烷210-260ml，亞硫酸鈉0.51 - 0.55mol，控制攪拌速度130-160rpm，升高溶液溫度至70- 75°C，滴加二甲氨基胺丙烷（3)0.11-0.13111 〇1，滴加時間控制在2-311，保持回流狀態8- 9h，冷卻后，倒入200ml的氯化鈉溶液，降低溶液溫度至6-9°C，分去水層，己烷層用鹽溶液 洗滌，加入200ml氯化鉀溶液，加入草酸溶液，調節溶液pH為4一5，分去水層，水層中加入環 己烷200ml，用亞硫酸氫鉀溶液調節pH至10-11，分出環己烷層，水層用環己烷層提取3-5 次，合并環己烷層，用硝酸鈉溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸出環己烷，得油狀物，將其溶于300ml 乙腈中，降低溶液溫度至3-5°C，加入草酸溶液調節溶液pH為4一5，析出固體，在三氯乙烯 中重結晶，得丙辛吲哚（1);其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為10-15%，步驟 (i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、溴化鈉中的任意一種，步驟（i)所述的草酸溶液的質量分數為 20-25%，步驟（i)所述的環己烷質量分數為90-95%。2. 根據權利要求1所述一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的亞硫酸氫鉀溶液質量分數為35-40%。3. 根據權利要求1所述一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的硝酸鈉溶液質量分數為15-20%。4. 根據權利要求1所述一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、五氧化二磷中的任意一種。5. 根據權利要求1所述一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的乙腈質量分數為85-90%。6. 根據權利要求1所述一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，其特征 在于，步驟(i)所述的三氯乙烯質量分數為95-98%。
【專利摘要】一種丙辛吲哚鹽酸鹽藥物中間體丙辛吲哚的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入環辛并(b)吲哚0.081mol,己烷210—260ml,亞硫酸鈉0.51—0.55mol,控制攪拌速度130—160rpm,升高溶液溫度至70--75℃,滴加二甲氨基胺丙烷(3)0.11—0.13mol,滴加時間控制在2—3h,保持回流狀態8—9h,冷卻后，倒入200ml的氯化鈉溶液，分去水層，己烷層用鹽溶液洗滌，加入200ml氯化鉀溶液，加入草酸溶液，調節溶液pH為4—5，分去水層，水層中加入環己烷200ml,用亞硫酸氫鉀溶液調節pH至10—11，分出環己烷層，水層用環己烷層提取3—5次，合并環己烷層，用硝酸鈉溶液洗滌，脫水劑脫水，蒸出環己烷，得油狀物，將其溶于300ml乙腈中，加入草酸調節溶液pH為4—5，析出固體，在三氯乙烯中重結晶，得丙辛吲哚。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D209/94
【公開號】CN105566203
【申請號】CN201510995772
【發明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月24日