一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 羧芐西林鈉可用其他敏感的腸桿菌屬所致的系統性感染。對革蘭陽性菌的作用類 似氨節西林但稍弱。腸球菌對本品較不敏感。對產酶金黃色葡萄球菌無效。對于革蘭陰性菌 的抗菌譜較氨芐西林為廣，包括綠膿桿菌、吲哚陽性變形桿菌、部分沙雷桿菌、部分腸桿菌 以及部分擬桿菌等。但多數的綠膿桿菌株對本品敏感性差，本品只有高濃度時方有可靠抗 菌作用。對厭氧菌也有一定作用。口服不吸收:靜注5g，血清藥濃度2 300μg/ml，但迅速下 降，tl/2約1小時，血清蛋白結合率約50%。進入體內的藥物，約90%由尿排泄。肌注lg，尿藥 濃度于2小時達峰值，可達幾千μg/ml，對治療尿路感染極為有利。本品有一定量透過血腦屏 障，在膽汁中的濃度約與血清濃度相等。與青霉素相似，主要以過敏反應為多見，且與其他 青霉素類藥物有交叉過敏反應，應用前須作本品或青霉素過敏試驗，方法同青霉素，過敏者 禁用。大劑量靜脈給藥林致抽搐等神經系統反應，血藥濃度過高可發生急性酸中毒，電解質 代謝紊亂。偶見血清轉氨酶升高，甚至出現惡心、嘔吐、肝腫大伴壓痛的輕型無黃疽型肝炎 癥狀，活檢顯示點狀肝細胞壞死。本品林致血小板功能異常或干擾其他凝血機制而引起紫 瘢、出血反應，多見干腎功能減退患者。品與琥珀氯霉素、琥乙紅霉素、鹽酸土霉素、鹽酸四 環素、卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素、兩性霉素 B、維生素 B族、維生素 C、苯妥英鈉、 擬交感類藥物、異丙嗪等有配伍禁忌。本品在體外與氨基糖苷類藥物(阿米卡星、慶大霉素 或妥布霉素)對銅綠假單胞菌、部分腸桿菌科細菌具有協同抗菌作用。本品與氨基糖苷類抗 生素同瓶滴注，可導致兩者的抗菌活性明顯減弱。大劑量本品與肝素等抗凝藥、血栓溶解 藥、水楊酸制劑、苯磺唑酮或血小板聚集抑制藥合用可增加出血危險。與磺胺類合用可使本 品的血藥濃度增高，故須適當減少本品的劑量。亞芐基丙二酸二乙酯作為羧芐西林鈉藥物 中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成 方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在反應容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，苯甲胺醇溶液1.6-1.9mol，環己 烷5001111，氧化鋁1.5111〇1，甲苯2001111，升高溶液溫度至80--85°(：，回流5-811，降低溶液溫度 至60-65°C，繼續反應80-1 lOmin，降低溶液溫度至10-17°C，靜置2-5h，溶液分層，取出 油層，草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用二甲苯溶液提取5-7次，合并提取液，脫水劑脫 水，減壓蒸餾，收集110--117Γ的餾分，在乙腈中重結晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯（1); 其中，步驟(i)所述的苯甲胺醇溶液質量分數為70-75%，
[0005]步驟（i)所述的環己烷質量分數為40-45%，步驟(i)所述的甲苯質量分數為60- 65%，步驟（i)所述的草酸溶液質量分數為35-40%，步驟（i)所述的二甲苯溶液質量分數 為85-90%，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水碳酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述 的減壓蒸餾所處壓力為〇 · 3-0 · 32kPa，
[0006]步驟(i)所述的乙腈質量分數為91-97 %。
[0007] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0008]
[0009]本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0010]下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0011] 一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法
[0012] 實例 1:
[0013] 在反應容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，質量分數為70 %苯甲胺醇溶液 1.6mol，質量分數為40 %環己烷500ml，氧化鋁1.5mol，質量分數為60 %甲苯200ml，升高溶 液溫度至80°C，回流5h，降低溶液溫度至60°C，繼續反應80min，降低溶液溫度至10°C，靜置 2h，溶液分層，取出油層，質量分數為35 %草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用質量分數為 85 %二甲苯溶液提取5次，合并提取液，五氧化二磷脫水，0.3kPa減壓蒸餾，收集110-117 °C 的餾分，在質量分數為91%乙腈中重結晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯267.59g，收率83%。
[0014] 實例2:
[0015]在反應容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，質量分數為72 %苯甲胺醇溶液 1.7mol，質量分數為42 %環己烷500ml，氧化鋁1.5mol，質量分數為62 %甲苯200ml，升高溶 液溫度至82°C，回流6h，降低溶液溫度至63°C，繼續反應92min，降低溶液溫度至12°C，靜置 3h，溶液分層，取出油層，質量分數為38 %草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用質量分數為 83%二甲苯溶液提取6次，合并提取液，無水碳酸鉀脫水，0.31kPa減壓蒸餾，收集110-117 °C的餾分，在質量分數為93%乙腈中重結晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯277.26g，收率 86% 〇
[0016]實例3:
[0017]在反應容器中加入丙二酸二乙酯（3 )1.3mol，質量分數為75 %苯甲胺醇溶液 1.9mol，質量分數為45 %環己烷500ml，氧化鋁1.5mol，質量分數為65 %甲苯200ml，升高溶 液溫度至85°C，回流8h，降低溶液溫度至65°C，繼續反應llOmin，降低溶液溫度至17°C，靜置 5h，溶液分層，取出油層，質量分數為40 %草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用質量分數為 90%二甲苯溶液提取7次，合并提取液，五氧化二磷脫水，0.32kPa減壓蒸餾，收集110-117 °C的餾分，在質量分數為97%乙腈中重結晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯293.38g，收率 91%〇
【主權項】
1. 一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括如 下步驟：（i)在反應容器中加入丙二酸二乙酯（3)1.3mol，苯甲胺醇溶液1.6-1.9mol，環己 烷5001111，氧化鋁1.5111 〇1，甲苯2001111，升高溶液溫度至80--85°(：，回流5-811，降低溶液溫度 至60-65°C，繼續反應80-1 lOmin，降低溶液溫度至10-17°C，靜置2-5h，溶液分層，取出 油層，草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用二甲苯溶液提取5-7次，合并提取液，脫水劑脫 水，減壓蒸餾，收集110--117Γ的餾分，在乙腈中重結晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯（1); 其中，步驟（i)所述的苯甲胺醇溶液質量分數為70-75%，步驟（i)所述的環己烷質量分數 為40-45%，步驟（i)所述的甲苯質量分數為60-65%，步驟（i)所述的草酸溶液質量分數 為35-40%，步驟(i)所述的二甲苯溶液質量分數為85-90%。2. 根據權利要求1所述一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、無水碳酸鉀中的任意一種。3. 根據權利要求1所述一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為0.3-0.32kPa。4. 根據權利要求1所述一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法， 其特征在于，步驟(i)所述的乙腈質量分數為91-97%。
【專利摘要】一種羧芐西林鈉藥物中間體亞芐基丙二酸二乙酯的合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入丙二酸二乙酯1.3mol,苯甲胺醇溶液1.6--1.9mol,環己烷500ml,氧化鋁1.5mol,甲苯200ml,升高溶液溫度至80--85℃，回流5--8h,降低溶液溫度至60--65℃，繼續反應80--110min,降低溶液溫度至10--17℃，靜置2--5h，溶液分層，取出油層，草酸溶液洗滌，亞硫酸鉀溶液洗滌，用二甲苯溶液提取5--7次，合并提取液，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集110--117℃的餾分，在乙腈中重結晶，得晶體亞芐基丙二酸二乙酯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C67/343, C07C69/618
【公開號】CN105566109
【申請號】CN201510998291
【發明人】關艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術咨詢有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月25日