一種胃動力藥物多潘立酮的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種胃動力藥物多潘立酮的合成方法。
【背景技術】
[0002] 多潘立酮片主要用于治療，由胃排空延緩、胃食道反流、食道炎引起的消化不良 癥。上腹部脹悶感、腹脹、上腹疼痛;-噯氣、腸胃脹氣;_惡心、嘔吐;-口中帶有或不帶有反流 胃內容物的胃燒灼感。2.功能性、器質性、感染性、飲食性、放射性治療或化療所引起的惡 心、嘔吐。用多巴胺受體激動劑(如左旋多巴、溴隱亭等)治療帕金森氏癥所引起的惡心和嘔 吐，為本品的特效適應癥。與抗膽堿藥合用會括抗本品治療消化不良的作用。抗酸劑和抑制 胃酸分泌藥物會降低本品的口服生物利用度，不宜與本品同時服用。多潘立酮主要經 CYP3A4酶代謝。體外和試驗的資料顯示，與顯著抑制CYP3A4酶的藥物合用會導致多潘立酮 的血藥濃度增加。因此，多潘立酮合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含 量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種胃動力藥物多潘立酮的合成方法，包括如下步驟：
[0004] ⑴在反應容器中加入5-氯-1-(4-哌啶基)-苯并咪唑-2-酮(3)0.12mol，硝基甲烷 1100-13001111，亞硫酸鈉0.31-0.33111〇1，1-(3-胺丙基)苯并咪唑-2-酮(2)0.13-0.15111〇1， 溴化鈉3-5g，控制攪拌速度110-130rpm，回流30-32h，將反應液倒入氯化鈉溶液中，降低 溶液溫度至3-_5°C，析出固體，將固體用鹽溶液洗滌，甲苯溶液洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中 重結晶，得白色固體多潘立酮（1);其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為15 - 20%，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的甲苯溶液的質 量分數為75-80%，步驟（i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、固體氫氧化鈉中的任意一種，步 驟(i)所述的丙睛的質量分數為85-90%。
[0005] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007] 本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0009] 一種胃動力藥物多潘立酮的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在反應容器中加入5-氯-1-(4-哌啶基）-苯并咪唑-2-酮（3)0.12mol，硝基甲烷 11001111，亞硫酸鈉0.31111〇1，1-(3-胺丙基)苯并咪唑-2-酮(2)0.13111〇1，溴化鈉38，控制攪拌 速度I IOrpm，回流30h，將反應液倒入質量分數為15%氯化鈉溶液中，降低溶液溫度至3°C， 析出固體，將固體用硫酸鉀溶液洗滌，質量分數為75%甲苯溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在 質量分數為85%丙睛中重結晶，得白色固體多潘立酮23. Olg，收率45%。
[0012] 實例2:
[0013] 在反應容器中加入5-氯-1-(4-哌啶基）-苯并咪唑-2-酮（3)0.12mol，硝基甲烷 1200ml，亞硫酸鈉0.32mol，1-(3_胺丙基)苯并咪唑-2-酮(2)0. Hmol，溴化鈉4g，控制攪拌 速度12rpm，回流31h，將反應液倒入質量分數為17%氯化鈉溶液中，降低溶液溫度至4°C，析 出固體，將固體用硝酸鈉溶液洗滌，質量分數為78%甲苯溶液洗滌，固體氫氧化鈉脫水，在 質量分數為87%丙睛中重結晶，得白色固體多潘立酮24.54g，收率48%。
[0014]實例3:
[0015] 在反應容器中加入5-氯-1-(4-哌啶基）-苯并咪唑-2-酮（3)0.12mol，硝基甲烷 1300ml，亞硫酸鈉0.31mol，1-(3_胺丙基)苯并咪唑-2-酮(2)0.15mol，溴化鈉5g，控制攪拌 速度130rpm，回流32h，將反應液倒入質量分數為20%氯化鈉溶液中，降低溶液溫度至5°〇， 析出固體，將固體用硫酸鉀溶液洗滌，質量分數為80%甲苯溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在 質量分數為90%丙睛中重結晶，得白色固體多潘立酮26.07g，收率51 %。
【主權項】
1. 一種胃動力藥物多潘立酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在反應容器中加入5-氯-1-(4-哌啶基）-苯并咪唑-2-酮（3)0.12mol，硝基甲烷 1100-13001111，亞硫酸鈉0.31-0.33111〇1，1-(3-胺丙基)苯并咪唑-2-酮(2)0.13-0.15111〇1， 溴化鈉3-5g，控制攪拌速度110-130rpm，回流30-32h，將反應液倒入氯化鈉溶液中，降低 溶液溫度至3-_5°C，析出固體，將固體用鹽溶液洗滌，甲苯溶液洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中 重結晶，得白色固體多潘立酮（1);其中，步驟（i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為15 - 20%，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸鈉中的任意一種。2. 根據權利要求1所述一種胃動力藥物多潘立酮的合成方法，，其特征在于，步驟(i)所 述的甲苯溶液的質量分數為75-80%。3. 根據權利要求1所述一種胃動力藥物多潘立酮的合成方法，，其特征在于，步驟(i)所 述的脫水劑為活性氧化鋁、固體氫氧化鈉中的任意一種。4. 根據權利要求1所述一種胃動力藥物多潘立酮的合成方法，，其特征在于，步驟(i)所 述的丙睛的質量分數為85-90%。
【專利摘要】一種胃動力藥物多潘立酮的合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入5-氯-1-(4-哌啶基)-苯并咪唑-2-酮(3)0.12mol,硝基甲烷1100-1300ml,亞硫酸鈉0.31-0.33mol,1-(3-胺丙基)苯并咪唑-2-酮0.13-0.15mol,溴化鈉3-5g,控制攪拌速度110-130rpm,回流30-32h,將反應液倒入氯化鈉溶液中，降低溶液溫度至3℃-5℃，析出固體，將固體用鹽溶液洗滌，甲苯溶液洗滌，脫水劑脫水，在丙睛中重結晶，得白色固體多潘立酮；其中，步驟所述的氯化鈉溶液的質量分數為15-20％，步驟所述的鹽溶液為硫酸鉀、硝酸鈉中的任意一種。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D401/14
【公開號】CN105541800
【申請號】CN201510982504
【發明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月24日