一種比卡魯胺的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化合物的制備工藝，更具體的說是涉及藥物比卡魯胺的合成。
【背景技術】
[0002] 目前前列腺癌在全世界范圍內發病率較高，并因其發病時對病體造成的痛苦較大 治療困，現在前列腺癌是男性第二大致死性惡性腫瘤。前列腺癌和雄性激素有關，降低體內 雄性激素的含量水平，是治療前列腺癌的常用方法。許多非留體類的抗雄激素藥物在臨床 上用于治療前列腺癌的治療，其中比卡魯胺是全世界范圍內應用最廣泛的抗雄激素藥物， 尤其是用于前列腺癌的治療上。比卡魯胺是Astra Zeneca公司抗雄激素藥品康士得的通 名，比卡魯胺的化學名為：2-羥基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基）苯基]-3-[ (4-三氟苯 基）硫砜]丙酰胺，英文名為：N-[4_cyan0-3-( trif luorome thy I )phenyl]-3_[(4-fluoropheny I) sulfonyl ]-2_hydroxy-2me thy I-propanamide 比卡魯胺的結構式為：
[0003] 文獻報道的比卡魯胺的合成方法是由比卡魯胺硫醚中間體氧化制成的，比卡魯胺 中間體的化學名稱為N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4_氟苯硫基)-2_甲基-2-羥基丙酰 胺，其化學結構如下：
其氧化生成比卡魯胺的過程，眾多 文獻和專利都有報道：例如US2004176638A1，W02009087666A1，W02007039127A1， US2008177109A11，US2007149800A1，W02007013094A2。所報道的方法中采用了間氯過氧苯 甲酸作為氧化劑，氧化劑用量過大，且反應要用到大量的溶劑。氧化硫醚成砜的方法多采用 有機過氧酸，如過氧乙酸，過氧苯甲酸等，這些氧化劑易產生大量的固體廢棄物，造成極大 的環境污染，并且過氧酸具有爆炸性，使用不安全，造成操作困難。高錳酸鉀是強氧化劑，在 使用時存在錳金屬的殘留問題以及氧化操作時易出現危險失控的問題，此類氧化劑在氧化 時后處理也復雜，生產成本相對較高，對環境的污染也不可忽視。CN1458148A公開了采用過 氧化氫作為氧化劑的氧化方法，過氧化氫是一種工業常用的氧化劑，其價格低廉，反應后產 生水，不產生廢棄物，不會造成污染；由于沒有其他有機物產生，產品純化簡單，但所采用的 催化體系為非均相體系。本發明旨在改善對雙氧水的催化體系，尋找一種均相催化氧化制 備比卡魯胺的方法。
[0004] 現代化工生產中，均相體系因具有反應條件溫和，高活性、高選擇性等諸多優點而 被廣泛采用，但最后產物的分離與提純及催化劑回收帶來工程上的困難，同時也有可能產 生大量廢液而對環境造成污染，為解決這些問題而采用的均相催化多相化方法原則上分為 兩大類，一類是將催化劑靜態固定在有機高分子或無機載體上的均相催化劑固載化，另一 類是將均相催化劑動態擔載與產物互不相溶的液相而實施的液/液兩相催化。而液/液兩相 催化體系既保留了均相催化反應條件溫和、催化活性高、選擇型好的優點，又具有多項催化 工藝簡單、催化劑易于產物分離的特點，呈現出良好的應用前景。專利CN1660498A，公開了 一種乳液催化體系，使用過氧化氫做氧化劑，季銨鹽雜多化合物為催化劑的催化氧化體系； 該乳液體系能夠在較溫和的條件下，高效的選擇催化氧化醇，有機硫化物，烯烴，烯丙醇，有 機硫化物等多類有機分子。鑒于該催化體系的上述優點，因此本發明開發了以乳液催化體 系催化氧化制備比卡魯胺的方法。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種乳液催化體系中動態均相催化氧 化制備比卡魯胺的方法，以提高催化效率、反應收率、并對反應溶劑和催化劑實現循環使 用。
[0006] 本發明制備比卡魯胺的技術方案如下： 該方法以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4_氟苯硫基)-2_甲基-2-羥基丙酰胺(硫醚 中間體I)為原料，以具有反應控制相特點的磷鎢雜多酸季銨鹽為催化劑，以二氯甲烷為溶 劑，在15-30°C的反應溫度下，使用過氧化氫氧化硫醚中間體(1)生成比卡魯胺。
[0007] 所用的催化劑為具有反應控制相轉移特點的磷鎢雜多酸季銨鹽，所述的磷鎢雜多 酸季銨鹽選自十八烷基三甲基磷鎢雜多酸鹽（[(C 18H37)3N+(CH3) MPW12Cko])或雙十八烷基 二甲基磷鎢雜多酸鹽（[(C18H37)2N +(CH3)2MPWl204Q])中的一種。
[0008] 所述過氧化氫的濃度為20%-30%。
[0009 ] 過氧化氫與硫醚中間體I的摩爾比為:1.5-2:1。
[0010]催化劑的用量為硫醚中間體I質量的1%-2%。
[0011] 反應時間20-30分鐘。
[0012] 本發明方法具有反應條件溫和，反應收率高，催化效率高，催化劑和反應溶劑可回 收循環使用的優點。
【具體實施方式】
[0013] 實施例1 制備催化劑:參考專利CN1660498A 催化劑4:[(&8出7)2^013)2] 3[?11204()]可按如下方法制備:將3.05克雙十八烷基氯化 銨加入盛有150毫升去離子水的燒杯中加熱至30°C，在劇烈攪拌下，向該燒杯滴加有5克 H3PWi2O4Q的10毫升水溶液，立即生成白色沉淀，再連續攪拌3-4小時后，白色漿狀液經過濾， 去離子水洗滌，真空干燥得到白色固體6.7克，收率約為85%。
[0014] 并以類似的方法制備得到催化劑B:[ (C18H37)3N+(CH3) ]3[PW12040] 實施例2 取硫醚中間體(1)40克(約0.1mol)溶于40毫升二氯甲烷中，加入催化劑A 0.4克，并于 室溫（約25°C)滴加30%的過氧化氫15ml，攪拌反應25分鐘，然后靜置，分液，過濾回收催化 劑，取上層有機層濃縮，干燥得到白色比卡魯胺固體42.7克，回收溶劑二氯甲烷，產品收率 為 99 · 1%，HPLC 含量 98 · 9%，熔點 192~194°C。
[0015] 實施例3 取硫醚中間體(1)40克(約O. Imol)溶于40毫升二氯甲烷中，加入催化劑B 0.4克，并于 室溫（約25°C)滴加30%的過氧化氫15ml，攪拌反應25分鐘，然后靜置，分液，過濾回收催化 劑，取上層有機層濃縮，干燥得到白色比卡魯胺固體41.8克，回收溶劑二氯甲烷，反應收率 42.6克，產品收率為97.2%，HPLC含量98.3%。
[0016] 實施例4 取硫醚中間體(1)20克(約0.05mo 1)溶于20毫升二氯甲烷中，加入催化劑A 0.4克，并于 室溫（約25°C)滴加30%的過氧化氫11ml，攪拌反應30分鐘，然后靜置，分液，過濾回收催化 劑，取上層有機層濃縮，干燥得到白色比卡魯胺固體41.8克，回收溶劑二氯甲烷，反應收率 21.3克，產品收率為99.1%，HPLC含量98.9%。
[0017] 實施例5 取硫醚中間體(1)20克(約0.05mo 1)溶于40毫升二氯甲烷中，加入催化劑B 0.4克，并于 20°C滴加30%的過氧化氫15ml，攪拌反應30分鐘，然后靜置，分液，過濾回收催化劑，取上層 有機層濃縮，干燥得到白色比卡魯胺固體41.8克，回收溶劑二氯甲烷，反應收率20.8克，產 品收率為96.7%，HPLC含量98.5%。
[0018] 實施例6 按照實施例2的相同條件，對催化劑A進行循環利用的催化活性考察
由于在實驗操作過程中，存在催化劑的收集即轉移損失，進而導致產品收率有所降低。
【主權項】
1 · 一種比卡魯胺的合成方法，其特征在于：以N-(4_氛基-3-二氣甲基苯基)-3-(4-氣苯 硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺為原料，以磷鎢雜多酸季銨鹽為催化劑，以二氯甲烷為溶劑， 在15-30°C的反應溫度下，過氧化氫為氧化劑，催化氧化制備比卡魯胺。2. 根據權利要求1所述的一種比卡魯胺的合成方法，其特征在于:所述過氧化氫的濃度 為20%-30%，過氧化氫與N- (4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3- (4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙 酰胺的摩爾比為：1.5-2:1;催化劑的用量為N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫 基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺質量的1%-2% ;反應時間20-30分鐘。3. 根據權利要求3所述的一種比卡魯胺的合成方法，其特征在于:所述磷鎢雜多酸季銨 鹽的結構為：[(C18H 37)2N+ ( CH3 )2 MPWl2〇4Q]或者[(C18H37 )3N+ (CH3) MPWl2〇40]。4. 根據權利要求3所述的一種比卡魯胺的合成方法，其特征在于:所述磷鎢雜多酸季銨 鹽的結構為[(Cl8H37)2N+(CH3)2]3[PWl2〇40]。
【專利摘要】本發明公開了一種比卡魯胺的合成方法，該方法以N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺為原料，以具有反應控制相特點的磷鎢雜多酸季銨鹽為催化劑，以二氯甲烷為溶劑，在15-30℃的反應溫度下，使用過氧化氫氧化N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羥基丙酰胺生成比卡魯胺。本發明方法具有反應條件溫和，反應收率高，催化效率高，催化劑和反應溶劑可回收循環使用的優點。
【IPC分類】C07C317/46, B01J31/34, C07C315/02
【公開號】CN105541680
【申請號】CN201610086913
【發明人】顧偉
【申請人】顧偉
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2016年2月16日