一種合成1-芐氧基-2-[2-（3-甲氧基苯基）乙烯基]苯的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機化合物合成技術領域，具體地，涉及一種合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法。
【背景技術】
[0002]1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯是改善慢性動脈閉塞癥所引起的潰瘍、疼痛以及冷感等缺血性諸癥狀藥物鹽酸沙格雷酯的重要中間體。傳統的合成方法，如圖1所示，是用亞磷酸三乙酯與間甲氧基氯芐合成間甲氧基芐基磷酸二乙酯(Wittig試劑)，其合成中需使用大量或過量的亞磷酸三乙酯，因經高溫反應，且其不很穩定，回收后質量較差，不能重復使用，處理難度極大，且處理費用昂貴。另外在合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的過程中使氫化鈉，危險性極高，對設備要求苛刻，控制難度大，且質量收率不穩定。本發名采用二苯基甲氧基磷與甲氧基氯芐反應合成間甲氧基芐基二苯基氧磷(Wittig試劑)，再在乙醇作溶劑，乙醇鈉作堿化劑合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯，乙醇可回收再利用副產少量含磷廢水，經過常規處理，可得到有效的處置。
【發明內容】
[0003]發明目的:針對現有技術中存在的不足，本發明提供了一種制備過程簡單的合成I_節氧基_2_[ 2_(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的方法。
[0004]技術方案:本發明提供了一種間甲氧基芐基二苯基氧磷的合成方法，將摩爾比為1: 1.05?1.15的二苯基甲氧基磷與間甲氧基氯芐加入到反應裝置，攪拌條件下升溫至55?60°C，并在此溫度下反應8?12h，反應結束后冷卻到室溫，得間甲氧基芐基二苯基氧磷；向間甲氧基芐基二苯基氧磷中加入溶劑和堿化劑，控制溫度在10?20°C，繼續滴加溶劑;在10?20°C下保溫6?1h;減壓回收溶劑至干，加入水攪拌后過濾;物料水洗至中性，于55?60°C干燥得1-節氧基-2-[2_(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯。本發明所述的合成1-節氧基_2-[2_(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，方法合理，反應溫和，易于實現。其中Wittig試劑(間甲氧基芐基二苯基氧磷)制備使用了不同的原料，使得制備過程簡單，并且Wittig試劑制備反應溫和。兩種原料均以理論量投入，有效避免了含磷原料過量而導致的回收難、處理難的問題。此外，本發明(Wittig試劑)間甲氧基節基二苯基氧磷活性遠遠高于原(Wittig試劑)間甲氧基芐基磷酸二乙酯活性，因此后續的反應使作的堿化劑簡單易得，并且反應溫和，有效的解決原工藝使用昂貴且危險性極大的堿化劑。此外副產物乙醇可回收再利用，且產品收率、純度高。
[0005]進一步的，上述的合成1-節氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的方法，所述溶劑為乙醇。原料來源廣，應用成本低。
[0006]進一步的，上述的合成1-節氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的方法，所述堿化劑為乙醇鈉。原料來源廣，應用成本低。
[0007]進一步的，上述的合成1-節氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的方法，所述室溫為10?20°C。條件溫和，易于實現。
[0008]進一步的，上述的合成1-節氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙稀基]苯的方法，所述乙醇為分析純乙醇。溶劑的純度高，制備的1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯純度高，且質量穩定。
[0009]進一步的，上述的合成1-節氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的方法，所述乙醇鈉純度2 99.5%。堿化劑純度高，制備的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度高，且質量穩定。
[0010]進一步的，上述的合成1-節氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的方法，所述二苯基甲氧基磷的純度? 99.5%。高純度二苯基甲氧基磷使制備的間甲氧基芐基二苯基氧磷活性高，質量穩定。
[0011 ]進一步的，上述的合成1-節氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙稀基]苯的方法，所述間甲氧基氯芐的含量^ 99.2%。高含量的間甲氧基氯芐使制備的間甲氧基芐基二苯基氧磷活性高，質量穩定。
[0012]有益效果:與現有技術相比，本發明所述的間甲氧基芐基二苯基氧磷的合成方法，以及利用該間甲氧基芐基二苯基氧磷合成1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，具有以下優點:
(I)在Wittig試劑制備使用了不同的原料，使得制備過程簡單，并且Wittig制備反應溫和。兩種原料均以理論量投入，有效避免了含磷原料過量而導致的回收難、處理難的問題。
[0013](2)本發明Wittig試劑間甲氧基節基二苯基氧磷活性遠遠高于原Wittig試劑間甲氧基芐基磷酸二乙酯活性，因此后續的反應使作的堿化劑簡單易得，并且反應溫和，有效的解決原工藝使用昂貴且危險性極大的堿化劑。
[0014](3)乙醇可回收再利用，且產品收率、純度高。
【附圖說明】
[0015]圖1為本發明所述的傳統工藝1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的合成路線圖；
圖2為本發明所述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的合成路線圖。
【具體實施方式】
[0016]下面將通過幾個具體實施例，進一步闡明本發明，這些實施例只是為了說明問題，并不是一種限制。
[0017]實施例1
如圖2所示的合成路線，
l)Wittig試劑間甲氧基節基二苯基氧磷合成
在100ml反應瓶中加入99.5g(0.46mol)二苯基甲氧基磷(純度2 99.5%)及90.9g(0.53mol)間甲氧基氯芐(含量2 99.2%)，攪拌條件下升溫至55°C，并在此溫度下保溫10小時，保結束冷卻至10°C，直接進入下步反應。
[0018]2)1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯合成在上述1;[1:1:丨8試劑間甲氧基節基二苯基氧磷中加入25.48(0.471]101)乙醇鈉(純度299.5%)及300ml乙醇(分析純)，控制溫度10°C，滴加95.5g(0.45mo I)的200ml乙醇溶液，滴加結束保持10°c下保溫8小時，保溫結束，減壓回收乙醇至干，加入500ml水攪拌后過濾，物料水洗至中性，55°C干燥得1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯132.9g(0.42mol)。HPLC檢測1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度99.63%。
[0019]HPLC條件:流動相:800ml水；乙腈200ml。檢測波長:254nm，流速1.0ml/min，樣品0.0lg,用流動相稀釋至25ml，進樣量5μI。
[0020]
實施例2
如圖2所示的合成路線，
l)Wittig試劑間甲氧基節基二苯基氧磷合成
在100ml反應瓶中加入99.5g(0.46mol)二苯基甲氧基磷(純度2 99.5%)及94.3g(0.55mol)間甲氧基氯芐(含量2 99.2%)，攪拌條件下升溫至60°C，并在此溫度下保溫12小時，保結束冷卻至20°C，直接進入下步反應。
[0021 ] 2)1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯合成
在上述1;[1:1:丨8試劑間甲氧基節基二苯基氧磷中加入25.48(0.471]101)乙醇鈉(純度299.5%)及300ml乙醇(分析純)，控制溫度20°C，滴加95.5g(0.45mo I)的200ml乙醇溶液，滴加結束保持20°C下保溫10小時，保溫結束，減壓回收乙醇至干，加入500ml水攪拌后過濾，物料水洗至中性，60°C干燥得1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯134.5g(0.43mol)。HPLC檢測1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度99.71%。
[0022]HPLC條件:流動相:800ml水；乙腈200ml。檢測波長:254nm，流速1.0ml/min，樣品
0.0lg,用流動相稀釋至25ml，進樣量5μI。
[0023]
實施例3
如圖2所示的合成路線，
l)Wittig試劑間甲氧基節基二苯基氧磷合成
在100ml反應瓶中加入99.5g(0.46mol)二苯基甲氧基磷(純度2 99.5%)及82.3g(0.48mol)間甲氧基氯芐(含量2 99.2%)，攪拌條件下升溫至58°C，并在此溫度下保溫8小時，保結束冷卻至15°C，直接進入下步反應。
[0024]2)1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯合成在上述1;[1:1:丨8試劑間甲氧基節基二苯基氧磷中加入25.48(0.471]101)乙醇鈉(純度2
99.5%)及300ml乙醇(分析純)，控制溫度15°C，滴加95.5g(0.45mol)的200ml乙醇溶液，滴加結束保持15°C下保溫6小時，保溫結束，減壓回收乙醇至干，加入500ml水攪拌后過濾，物料水洗至中性，58°C干燥得1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯135.8g(0.43mol)。HPLC檢測1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度99.66%。
[0025]HPLC條件:流動相:800ml水；乙腈200ml。檢測波長:254nm，流速1.0ml/min，樣品
0.0lg,用流動相稀釋至25ml，進樣量5μI。
[0026]以上所述僅是發明的幾個實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離發明原理的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應視為本發明的保護范圍。
【主權項】
1.一種合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:將摩爾比為1: 1.05?1.15的二苯基甲氧基磷與間甲氧基氯芐加入到反應裝置，攪拌條件下升溫至55?60°C，并在此溫度下反應8?12h，反應結束后冷卻到室溫，得間甲氧基芐基二苯基氧磷；向間甲氧基芐基二苯基氧磷中加入溶劑和堿化劑，控制溫度在10?20°C，繼續滴加溶劑;在10?20°C下保溫6?1h;減壓回收溶劑至干，加入水攪拌后過濾;物料水洗至中性，于55?60°C干燥得1-節氧基-2_[ 2_(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯。2.根據權利要求1所述的合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述溶劑為乙醇。3.根據權利要求1所述的合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述堿化劑為乙醇鈉。4.根據權利要求1所述的合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述室溫為10?20°C。5.根據權利要求2所述的合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述乙醇為分析純乙醇。6.根據權利要求3所述的合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述乙醇鈉純度? 99.5%。7.根據權利要求1所述的合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述二苯基甲氧基磷的純度2 99.5%。8.根據權利要求1所述的合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，其特征在于:所述間甲氧基氯芐的含量之99.2%。
【專利摘要】本發明提供了一種合成1-芐氧基-2-[2-（3-甲氧基苯基）乙烯基]苯的方法，將摩爾比為1:1.05～1.15的二苯基甲氧基磷與間甲氧基氯芐加入到反應裝置，攪拌條件下升溫至55～60℃，并在此溫度下反應8～12h，反應結束后冷卻到室溫，得間甲氧基芐基二苯基氧磷；向間甲氧基芐基二苯基氧磷中加入溶劑和堿化劑，控制溫度在10～20℃，繼續滴加溶劑；在10～20℃下保溫6～10h；減壓回收溶劑至干，加入水攪拌后過濾；物料水洗至中性，于55～60℃干燥得1-芐氧基-2-[2-（3-甲氧基苯基）乙烯基]苯。上述合成制備方法簡單，且反應溫和，易于實現。
【IPC分類】C07C41/30, C07C43/215, C07F9/53
【公開號】CN105541566
【申請號】CN201511010483
【發明人】夏秋景
【申請人】蘇州誠和醫藥化學有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月30日