一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6-二氯甲苯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6_二氯甲苯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 雙氯西林屬β內酰胺類抗生素，雙氯西林具耐酸、耐酶等特點，對葡萄球菌和革蘭 陽性菌具抗菌活性。研究表明，阿莫西林一雙氯西林對常見的病原菌具良好抗菌作用，對傷 寒沙門菌也具有良好抗菌作用，可作為治療呼吸道感染、單純性皮膚軟組織感染和傷寒等 的首選藥物之一。2，6_二氯甲苯作為雙氯西林鈉藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥 物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6_二氯甲苯的合成方法，包 括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為40% - 50 %的氯化鉀溶液500mL，加入一定量的水溶液，使溶液溫度維持在85-90°C，分批次加入 2-甲基-3-氯苯胺(2) 1.2mol，待反應物完全溶解之后，維持溶液溫度至6-9°C，滴加亞硝酸 鉀1.2-1.6m〇L溶于于200mL水溶液配置成溶液，配置過程中維持溶液溫度在6-8°C，配置 過程的時間維持在30-40min，用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3);
[0005] (ii)將0.3-0.5mol硝酸鹽和一定量亞硝酸鹽溶于600-700mL的水溶液中，加入 500mL質量分數為60-80 %的氯化鉀溶液，加熱溶液至60°C，生成氯化亞鹽溶液，將步驟(i) 生成的重氮鹽(3)溶液緩慢加入到氯化亞鹽溶液中，維持攪拌速度500rpm，加入過程的時間 維持在30-50min，放置2h之后，待溶液分層，油層有鹽酸洗滌5-6次，用中和溶液洗滌3-5 次，用碳酸鈉洗滌2-3次，最后加入碳酸氫鈉溶液使溶液pH維持在7-8，分去水層，用氧化 鈣脫水，蒸餾，收集180-192°C的餾分，得2,6_二氯甲苯;其中，步驟⑴所述的加入一定量 的水溶液的體積與氯化鉀溶液的體積比為1:1一1.5，步驟(i)所述分批次加入2-甲基-3-氯 苯胺(2)的次數為5-7次，步驟(ii)所述硝酸鹽為硝酸鐵、硝酸鎳中的任意一種。
[0006] 步驟（ii)所述的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸鎂中的任意一種；步驟 (ii)所述的硝酸鹽與亞硝酸鹽的物質的量之比為1:1一1.6,步驟(ii)所述的中和溶液為氯 化鈉、氯化鉀、氯化鎂中的任意一種。
[0007] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0009] 本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0010] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0011] -種雙氯西林鈉藥物中間體2,6_二氯甲苯的合成方法
[0012] 實例 1:
[0013] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為40%的氯 化鉀溶液500mL，加入500mL水溶液，使溶液溫度維持在85°C，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺 (2) 1.2mol，待反應物完全溶解之后，維持溶液溫度至6°C，滴加亞硝酸鉀1.2m〇L溶于于 200mL水溶液配置成溶液，配置過程中維持溶液溫度在6°C，配置過程的時間維持在30min， 用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3);
[0014] (ii)將0.3mol硝酸鐵和0.3mol亞硝酸鈉溶于600mL的水溶液中，加入500mL質量分 數為60%的氯化鉀溶液，加熱溶液至60°C，生成氯化亞鐵溶液，將步驟(i)生成的重氮鹽(3) 溶液緩慢加入到氯化亞鐵溶液中，維持攪拌速度500rpm，加入過程的時間維持在30min，放 置2h之后，待溶液分層，油層有鹽酸洗滌5次，用氯化鈉洗滌3次，用碳酸鈉洗滌2次，最后加 入碳酸氫鈉溶液使溶液PH維持在7-8，分去水層，用氧化鈣脫水，蒸餾，收集180--192°C的 餾分，得2，6-二氯甲苯152 · 63g，收率79 %。
[0015] 實例2:
[0016] 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為45%的氯化鉀 溶液500mL，加入500mL的水溶液，使溶液溫度維持在87°C，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺(2) 1.2mol，待反應物完全溶解之后，維持溶液溫度至8°C，滴加亞硝酸鉀1.5m 〇L溶于于200mL水 溶液配置成溶液，配置過程中維持溶液溫度在7°C，配置過程的時間維持在350min，用碘化 鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3);
[0017] (ii)將0.4mol硝酸鐵和0.4mol亞硝酸鉀溶于600的水溶液中，加入500mL質量分數 為70 %的氯化鉀溶液，加熱溶液至60°C，生成氯化亞鐵溶液，將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶 液緩慢加入到氯化亞鐵溶液中，維持攪拌速度500rpm，加入過程的時間維持在40min，放置 2h之后，待溶液分層，油層有鹽酸洗滌5次，用氯化鉀洗滌3次，用碳酸鈉洗滌3次，最后加入 碳酸氫鈉溶液使溶液PH維持在7-8，分去水層，用氧化鈣脫水，蒸餾，收集180--192°C的餾 分，得2，6-二氯甲苯160.36g，收率83 %。
[0018] 實例3:
[0019] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為50%的氯 化鉀溶液500mL，加入500mL水溶液，使溶液溫度維持在90°C，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺 (2) 1.2mol，待反應物完全溶解之后，維持溶液溫度至9°C，滴加亞硝酸鉀1.6m〇L溶于于 200mL水溶液配置成溶液，配置過程中維持溶液溫度在8°C，配置過程的時間維持在40min， 用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3);
[0020] (ii)將0.5mol硝酸鎳和0.5mol亞硝酸鈉溶于700mL的水溶液中，加入500mL質量分 數為80%的氯化鉀溶液，加熱溶液至60°C，生成氯化亞鎳溶液，將步驟(i)生成的重氮鹽(3) 溶液緩慢加入到氯化亞鎳溶液中，維持攪拌速度500rpm，加入過程的時間維持在50min，放 置2h之后，待溶液分層，油層有鹽酸洗滌6次，用氯化鉀洗滌5次，用碳酸鈉洗滌3次，最后加 入碳酸氫鈉溶液使溶液PH維持在7-8，分去水層，用氧化鈣脫水，蒸餾，收集180--192°C的 餾分，得2，6-二氯甲苯171.95g，收率89 %。
【主權項】
1. 一種雙氯西林鈉藥物中間體2，6-二氯甲苯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i) 在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為40%--50%的 氯化鉀溶液500mL，加入一定量的水溶液，使溶液溫度維持在85-90°C，分批次加入2-甲基-3_氯苯胺(2) 1.2mol，待反應物完全溶解之后，維持溶液溫度至6--9°C，滴加亞硝酸鉀1.2- 1.6m〇L溶于于200mL水溶液配置成溶液，配置過程中維持溶液溫度在6-8°C，配置過程的時 間維持在30-40min，用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3); (ii) 將0.3-0.5mol硝酸鹽和一定量亞硝酸鹽溶于600-700mL的水溶液中，加入500mL 質量分數為60-80 %的氯化鉀溶液，加熱溶液至60°C，生成氯化亞鹽溶液，將步驟（i)生成 的重氮鹽(3)溶液緩慢加入到氯化亞鹽溶液中，維持攪拌速度500rpm，加入過程的時間維持 在30-50min，放置2h之后，待溶液分層，油層有鹽酸洗滌5-6次，用中和溶液洗滌3-5次， 用碳酸鈉洗滌2-3次，最后加入碳酸氫鈉溶液使溶液pH維持在7-8，分去水層，用氧化鈣脫 水，蒸餾，收集180-192°C的餾分，得2，6-二氯甲苯;其中，步驟(i)所述的加入一定量的水 溶液的體積與氯化鉀溶液的體積比為1:1一1.5，步驟(i)所述分批次加入2-甲基-3-氯苯胺 (2)的次數為5-7次。2. 根據權利要求1所述一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6_二氯甲苯的合成方法，其特征 在于，步驟(ii)所述硝酸鹽為硝酸鐵、硝酸鎳中的任意一種。3. 根據權利要求1所述一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6_二氯甲苯的合成方法，其特征 在于，步驟(i i)所述的亞硝酸鹽為亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、亞硝酸鎂中的任意一種。4. 根據權利要求1所述一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6_二氯甲苯的合成方法，其特征 在于，步驟（ii)所述的硝酸鹽與亞硝酸鹽的物質的量之比為1:1一1.6,步驟（ii)所述的中 和溶液為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂中的任意一種。
【專利摘要】一種雙氯西林鈉藥物中間體2,6-二氯甲苯的合成方法，包括如下步驟：(i)在反應容器中，加入質量分數為40％---50％的氯化鉀溶液500mL，加入一定量的水溶液，使溶液溫度維持在85--90℃，分批次加入2-甲基-3-氯苯胺1.2mol，待反應物完全溶解之后，滴加亞硝酸鉀1.2—1.6moL溶于于200mL水溶液配置成溶液，用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽；(ii)將0.3—0.5mol硝酸鹽和一定量亞硝酸鹽溶于600—700mL的水溶液中，加入500mL質量分數為60—80％的氯化鉀溶液,將步驟(i)生成的重氮鹽溶液緩慢加入到氯化亞鹽溶液中，待溶液分層，最后加入碳酸氫鈉溶液使溶液pH維持在7—8，分去水層，用氧化鈣脫水，蒸餾，收集180--192℃的餾分，得2,6-二氯甲苯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C25/02, C07C17/093
【公開號】CN105541546
【申請號】CN201510982197
【發明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月23日