一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 氯苯二氯乙烷用于治療腎上腺皮質癌及其迀移性癌，也可用于腎上腺皮質增生或 腫瘤所致的皮質醇增多癥。用藥期間為避免腎上腺皮質功能不足，可適當補充糖皮質激素。 鄰氯溴苯作為氯苯二氯乙烷藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減 少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法，包括 如下步驟：
[0004] (i)在反應容器中加入鄰氯苯胺0.8mol，水溶液100ml，控制攪拌速度在300 - 500rpm，加入溴化鈉溶液300ml，控制溶液溫度為6-9°C，滴加亞硫酸氫鉀0.8mol溶于100- 120ml水溶液中，加完后使溶液溫度維持在35-40°C，維持時間2-3h，用碘化鉀試紙測定反 應終點，生成重氮鹽(3);
[0005] (ii)取氯化亞錫0.12mol，質量分數為50-70%的溴化鈉溶液200-300ml混合于 反應容器中，加熱溶液溫度至90--92°C，滴加步驟(i)生成的重氮化溶液，保持溶液溫度處 于93--95°C，加完后水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用溶劑提取一定次 數，提取液與油層合并，依次用質量分數為30-40 %的磷酸洗滌，中和溶液洗滌、鹽溶液洗 滌、脫水劑脫水、蒸出提取液后進行減壓蒸餾，收集180-_185°C的餾分，得無色透明產物鄰 氯溴苯(1);
[0006] 步驟（i)所述的溴化鈉溶液質量分數為50-60%，步驟（ii)所述的水層用溶劑提 取，所用的溶劑為苯、甲醚、乙醇中的任意一種，步驟(ii)所述的水層用溶劑提取一定次數， 所指的次數為5-7次。步驟(ii)所述的中和溶液洗滌，所用的中和溶液指的是碳酸氫鉀、碳 酸鈉溶液中的任意一種，步驟（ii)所述的鹽溶液洗滌，所用的鹽溶液為質量分數為1〇% - 20%的溴化鉀溶液，步驟(ii)所述的脫水劑為五氧化二磷、氧化鈣中的任意一種;步驟(ii) 所述的減壓蒸餾，所處的壓力為1 · 2-1 · 3kPa。
[0007] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0009]本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0010]下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0011] -種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法
[0012] 實例 1:
[0013] (i)在反應容器中加入鄰氯苯胺0.8mol，水溶液100mL，控制攪拌速度在300rpm，加 入質量分數為50 %溴化鈉溶液300ml，控制溶液溫度為6°C，滴加亞硫酸氫鉀0. Smol溶于 100mL水溶液中，加完后使溶液溫度維持在35°C，維持時間2h，用碘化鉀試紙測定反應終點， 生成重氮鹽(3);
[0014] (ii)取氯化亞錫0.12mol，質量分數為50%的溴化鈉溶液200ml混合于反應容器 中，加熱溶液溫度至90°C，滴加步驟(i)生成的重氮化溶液，保持溶液溫度處于93°C，加完后 水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用苯溶劑提取5次，提取液與油層合并， 依次用質量分數為30%的磷酸洗滌，碳酸氫鉀溶液洗滌、質量分數為10%的溴化鉀溶液洗 滌、五氧化二磷脫水、蒸出提取液后進行1.2kPa減壓蒸餾，收集180--185°C的餾分，得無色 透明產物鄰氯溴苯132.94g，收率87%。
[0015]實例2:
[0016] (i)在反應容器中加入鄰氯苯胺0.8mol，水溶液100mL，控制攪拌速度在400rpm，加 入質量分數為55 %溴化鈉溶液300ml，控制溶液溫度為8°C，滴加亞硫酸氫鉀0.8mol溶于 I IOml水溶液中，加完后使溶液溫度維持在38°C，維持時間2.5h，用碘化鉀試紙測定反應終 點，生成重氮鹽(3);
[0017] (ii)取氯化亞錫0.12mol，質量分數為60%的溴化鈉溶液250ml混合于反應容器 中，加熱溶液溫度至91°C，滴加步驟（i)生成的重氮化溶液，保持溶液溫度處于94°C，加完后 水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用甲醚溶劑提取6次，提取液與油層合 并，依次用質量分數為35%的磷酸洗滌，碳酸鈉溶液洗滌、質量分數為10%-20%的溴化鉀 溶液洗滌、氧化鈣脫水、蒸出提取液后進行1.25kPa減壓蒸餾，收集180-185°C的餾分，得無 色透明產物鄰氯溴苯139.05g，收率91 %。
[0018]實例3:
[0019] (i)在反應容器中加入鄰氯苯胺0.8mol，水溶液100mL，控制攪拌速度在500rpm，加 入質量分數為60 %溴化鈉溶液300ml，控制溶液溫度為9°C，滴加亞硫酸氫鉀0. Smol溶于 120ml水溶液中，加完后使溶液溫度維持在40°C，維持時間3h，用碘化鉀試紙測定反應終點， 生成重氮鹽(3);
[0020] (ii)取氯化亞錫0.12mol，質量分數為70%的溴化鈉溶液300ml混合于反應容器 中，加熱溶液溫度至92°C，滴加步驟（i)生成的重氮化溶液，保持溶液溫度處于95°C，加完后 水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用乙醇溶劑提取7次，提取液與油層合 并，依次用質量分數為30-40%的磷酸洗滌，碳酸氫鉀溶液洗滌、質量分數為10%-20%的 溴化鉀溶液洗滌、五氧化二磷脫水、蒸出提取液后進行1.3kPa減壓蒸餾，收集180-185°C的 餾分，得無色透明產物鄰氯溴苯143.63g，收率94%。
【主權項】
1. 一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i) 在反應容器中加入鄰氯苯胺0.8mol，水溶液100ml，控制攪拌速度在300-500rpm， 加入溴化鈉溶液300ml，控制溶液溫度為6-9°C，滴加亞硫酸氫鉀0.8mol溶于100-120ml水 溶液中，加完后使溶液溫度維持在35--40°C，維持時間2-3h，用碘化鉀試紙測定反應終點， 生成重氮鹽(3); (ii) 取氯化亞錫〇. 12mol，質量分數為50-70%的溴化鈉溶液200-300ml混合于反應 容器中，加熱溶液溫度至90--92°C，滴加步驟（i)生成的重氮化溶液，保持溶液溫度處于 93--95°C，加完后水蒸氣蒸餾，直到無油狀物餾出，分出有機層，水層用溶劑提取一定次數， 提取液與油層合并，依次用質量分數為30-40 %的磷酸洗滌，中和溶液洗滌、鹽溶液洗滌、 脫水劑脫水、蒸出提取液后進行減壓蒸餾，收集180-_185°C的餾分，得無色透明產物鄰氯溴 苯(1);其中，步驟(i)所述的溴化鈉溶液質量分數為50% - 60%。2. 根據權利要求1所述一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的水層用溶劑提取，所用的溶劑為苯、甲醚、乙醇中的任意一種。3. 根據權利要求1所述一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的水層用溶劑提取一定次數，所指的次數為5-7次。4. 根據權利要求1所述一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的中和溶液洗滌，所用的中和溶液指的是碳酸氫鉀、碳酸鈉溶液中的任意 一種。5. 根據權利要求1所述一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的鹽溶液洗滌，所用的鹽溶液為質量分數為10%-20%的溴化鉀溶液。6. 根據權利要求1所述一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的脫水劑為五氧化二磷、氧化鈣中的任意一種。7. 根據權利要求1所述一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法，其特征在 于，步驟(ii)所述的減壓蒸餾，所處的壓力為1.2-1.3kPa。
【專利摘要】一種氯苯二氯乙烷藥物中間體鄰氯溴苯的合成方法，包括如下步驟：(i)在反應容器中加入鄰氯苯胺0.8mol,水溶液100ml,控制攪拌速度在300-500rpm,加入溴化鈉溶液300ml,控制溶液溫度為6-9℃，滴加亞硫酸氫鉀0.8mol溶于100-120ml水溶液中，加完后使溶液溫度維持在35-40℃，用碘化鉀試紙測定反應終點，生成重氮鹽(3)；(ii)取氯化亞錫0.12mol,質量分數為50-70％的溴化鈉溶液200-300ml混合于反應容器中，加熱溶液溫度至90-92℃，滴加步驟(i)生成的重氮化溶液，加完后水蒸氣蒸餾，分出有機層，水層用溶劑提取一定次數，提取液與油層合并，依次用質量分數為30-40％的磷酸洗滌，中和溶液洗滌、鹽溶液洗滌、脫水劑脫水、蒸出提取液后進行減壓蒸餾，收集180-185℃的餾分，得無色透明產物鄰氯溴苯。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C25/02, C07C17/093
【公開號】CN105541545
【申請號】CN201510982052
【發明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月23日