一種端基含呋喃環的聚乙二醇的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種端基含呋喃環的聚乙二醇的制備方法，屬于高分子材料制備領 域。
【背景技術】
[0002] 聚乙二醇（PEG)是一種線性聚醚，常被用作非離子型親水聚合物。PEG的分子量可 以從0. 3kDa到20kDa不等，其端基可以改性成不同功能化的基團（如氨基、羧基、巰基等)。 PEG能在水中很好的溶解，并且能溶于絕大部分常用有機試劑。PEG是經美國食品藥品管理 局批準，可用于藥物制造和眾多注射性生物技術的產品。PEG對蛋白質和細胞的吸附作用比 其它任何已知的高分子材料都要低，且具有無毒、無免疫排斥、不產生抗原等特性。將PEG 用于高分子材料改性最大的優點是它可以提高藥物的藥帶動力學和藥效動力學，例如可以 延長藥物在體內的循環時間、增加藥物水溶性、減少腎清除率并降低毒性。PEG還能增加藥 物的穩定性，減小酶對藥物的降解作用，降低藥物的免疫抵抗性。
[0003] 但PEG的端基主要以羥基和甲基為主，直接用于藥物改性或者高分子改性存在較 大困難。因此，需對PEG的端基進行改性，制備成含有活性端基的PEG衍生物。一般PEG的 端基可以改性成氨基、羧基、巰基等。但此類的基團存在改性過程復雜，改性后基團活性不 商等問題。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的是為避免上述現有技術不足，而提出一種端基含呋喃環的聚乙二醇 的制備方法。
[0005] 本發明的主要技術方案：端基含呋喃環的聚乙二醇的制備方法，其特征在于步驟 如下： (1)取聚乙二醇甲基丙烯酸酯和糠基硫醇，并加入二甲基甲酰胺作為溶劑，混合溶解； 溶解后加入中性三氧化二鋁作為催化劑，密封攪拌，在7(T10(TC條件下加熱1飛h。（2)反 應完成后，過濾除去固體三氧化二鋁，濾液用減壓蒸餾的方法除去溶劑，將剩余液體在冷乙 醚中析出沉淀。在-2(T〇°C下靜置24 h后分離出固體產物，用冷乙醚洗滌：Γ5次，該固 體產物在0°C~20°C真空干燥1~48 h。得到白色固體為端基含呋喃環的聚乙二醇。
[0006] 本發明中所述的糠基硫醇或取代的糠基硫醇具有以下分子結構：
其中 R1、R2、R3 分別可以是一H、一CH3、一C2H5、一N02、一S0 3H、一0H、一0CH3、一 F、一C1、一Br、一I、一C00H 中的任意一種。
[0007] 所述的聚乙二醇甲基丙烯酸酯為另一端是羥基、雙鍵或者甲氧基的一系列不同分 子量的聚乙二醇。
[0008] 所述的冷乙醚是使用前放置于-2(T 0°C的環境中廣24 h所得。
[0009] 所述的中性氧化鋁其粒徑大小為30 ~150 μ m。
[0010] 所述的制備方法中，糠基硫醇和聚乙二醇甲基丙烯酸酯的摩爾比值為1~3。
[0011] 所述的制備方法中，中性氧化鋁和聚乙二醇甲基丙烯酸酯的摩爾比值為 0. 〇Γ〇. 5〇
[0012] 本發明提出的一種端基含呋喃環的聚乙二醇的制備方法，利用糠基硫醇上的巰基 與聚乙二醇甲基丙烯酸酯上的雙鍵之間的點擊反應，合成了端基含呋喃的聚乙二醇。這種 聚合物的分子結構示意圖如圖1所示。
[0013] 本發明的有益效果是： 1.利用糠基硫醇上的巰基與聚乙二醇甲基丙烯酸酯上的雙鍵之間的點擊反應進行 PEG的改性，該方法具有很高的選擇性，且反應溫度低、反應時間短、反應過程簡單。
[0014] 2.改性后的PEG具有呋喃環，且整個PEG鏈仍具有較高的生物相容性，可用于生物 大分子的制備和改性。
[0015] 3.制備的端基含呋喃的聚乙二醇可進一步用于與含活性雙鍵物質的 Diels-Alder點擊反應，可用于藥物改性和高分子材料改性。
【附圖說明】
[0016] 圖1是本發明實施例方法制備的端基含呋喃的聚乙二醇的分子結構式。
[0017] 圖2是本發明實施例方法制備的端基含呋喃的聚乙二醇的核磁譜圖。
【具體實施方式】
[0018] 下面結合實施例和【附圖說明】本發明。
[0019] 實施例1.稱取9.5 g聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(分子量950)和1.37 g糠基 硫醇，加入100 mL二甲基甲酰胺攪拌溶解，溶解后加入0. 1 g中性氧化鋁，在磁力攪拌下， 加熱至80°C，反應2 h。反應結束后，減壓過濾除去氧化鋁，濾液用旋轉蒸發儀減壓蒸餾除 去溶劑二甲基甲酰胺。將蒸餾后殘余液體用滴管滴加到100 mL冷凍過的乙醚中，邊滴加邊 用磁力攪拌。滴加完畢后繼續攪拌10 min，然后放置于-2(T〇°C的冰箱中5 h，用G3砂芯漏 斗過濾出固體產物，并用冰凍過的乙醚沖洗5次，最后將固體產物在常溫下真空干燥24 h， 得到白色固體，即為端基含呋喃的聚乙二醇。其收率為91%。
[0020] 實施例2.稱取40.0 g聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(分子量4000)和1.37 g糠基 硫醇，加入200 mL二甲基甲酰胺攪拌溶解，溶解后加入0.1 g中性氧化鋁，在磁力攪拌下， 加熱至90°C，反應4 h。反應結束后，減壓過濾除去氧化鋁，濾液用旋轉蒸發儀減壓蒸餾除 去溶劑二甲基甲酰胺。將蒸餾后殘余液體用滴管滴加到300 mL冷凍過的乙醚中，邊滴加邊 用磁力攪拌。滴加完畢后繼續攪拌10 min，然后放置于-5~0°C的冰箱中5 h，用G3砂芯漏 斗過濾出固體產物，并用冰凍過的乙醚沖洗5次，最后將固體產物在20°C下真空干燥48 h， 得到白色固體，即為端基含呋喃的聚乙二醇。其收率為95%。
[0021] 實施例3.稱取20.0 g聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(分子量2000)和2.74 g糠基 硫醇，加入150 mL二甲基甲酰胺攪拌溶解，溶解后加入0.2 g中性氧化鋁，在磁力攪拌下， 加熱至80°C，反應3h。反應結束后，減壓過濾除去氧化鋁，濾液用旋轉蒸發儀減壓蒸餾除去 溶劑二甲基甲酰胺。將蒸餾后殘余液體用滴管滴加到200 mL冷凍過的乙醚中，邊滴加邊用 磁力攪拌。滴加完畢后繼續攪拌10 min，然后放置于-5~0°C的冰箱中5 h，用G3砂芯漏斗 過濾出固體產物，并用冰凍過的乙醚沖洗5次，最后將固體產物在20°C下真空干燥48 h，得 到白色固體，即為兩端均是呋喃的聚乙二醇。其收率為93%。
【主權項】
1. 一種端基含巧喃環的聚己二醇的制備方法，其特征在于步驟如下：取聚己二醇甲基 丙帰酸醋和織基硫醇，并加入二甲基甲醜胺作為溶劑，混合溶解；溶解后加入中性H氧化二 鉛作為催化劑，密封攬拌，在70~IOCTC條件下加熱廣5 h，反應完成后，過濾除去固體H氧 化二鉛，濾液用減壓蒸傭的方法除去溶劑，將剩余液體在冷己離中析出沉淀，在-2(T (TC下 靜置廣24 h后分離出固體產物，用冷己離洗涂：T5次，該固體產物在OC~2(TC真空干燥 1~48 h，得到白色固體為端基含巧喃環的聚己二醇。2. 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的織基硫醇或取代的織基硫醇具 有W下分子結構：其中 R1、R2、R3 分別是一H、一邸3、一C2H5、一N02、一SO3H、一OH、一0邸3、一F、一 C1、一化、一1、一COOH中的任意一種。3. 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于；聚己二醇甲基丙帰酸醋為另一端是 居基、雙鍵、或者甲氧基的一系列不同分子量的聚己二醇。4. 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于；織基硫醇和聚己二醇甲基丙帰酸醋 的摩爾比值為廣3。5. 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于：中性H氧化二鉛和聚己二醇甲基丙 帰酸醋的摩爾比值為0. 0廣0. 5。6. 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于：中性H氧化二鉛的粒徑為 30~150 y m。7. 按照權利要求1所述的制備方法，其特征在于：冷己離是使用前放置于-2(TC ^ (TC 的環境中廣24 h所得。
【專利摘要】本發明公開了一種端基含呋喃環的聚乙二醇的制備方法，將聚乙二醇甲基丙烯酸酯和糠基硫醇溶解在二甲基甲酰胺中，用中性氧化鋁作為催化劑，在70~100℃的條件下，反應1~5h，制備端基含呋喃環的聚乙二醇。改性后的PEG具有較高的生物相容性，且可進一步用于與含活性雙鍵物質的Diels-Alder點擊反應，可用于藥物改性和高分子材料改性。
【IPC分類】C08G65/48
【公開號】CN105504264
【申請號】CN201410496575
【發明人】金玉存, 金漢強, 陳永平, 吳其建, 司馬維維
【申請人】中國石油化工股份有限公司, 南化集團研究院
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2014年9月25日