一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸的 合成方法。
【背景技術】
[0002] 甲氧卡那霉素是一種氨基糖苷類抗生素。對多數腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、克 雷伯菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸桿菌屬、普羅菲登菌屬、耶爾 森菌屬等均有良好作用;流感桿菌、布魯菌屬、腦膜炎球菌、淋球菌等對本品也大多敏感，對 銅綠假單胞菌無效。對葡萄球菌屬中甲氧西林敏感株和結核分枝桿菌也有一定作用，其他 革蘭陽性細菌如溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌和厭氧菌等對本品多數耐藥。卡那霉素 主要與細菌核糖體30S亞單位結合，抑制細菌蛋白質的合成。卡那霉素與鏈霉素、新霉素有 完全交叉耐藥，與其他氨基糖苷類可有部分交叉耐藥。γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α_羥基丁酸 作為甲氧卡那霉素藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物 含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (1)在安裝有蒸餾裝置的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐（2)0.14-0.16111〇1，1^-y _輕胺基_α_羥基丁酸（3)0.12mol，環己燒溶液80-90ml，控制攪拌速度110-130rpm,升 高溶液溫度至85-90°C，30-40min后，升高溶液溫度至105-110°C，減壓蒸餾4一5h，得褐 色透明熔融物，冷卻后，固化，得褐色固體，加入400ml氯化鉀溶液中，升高溶液溫度60-70 °C，分子篩脫色，加入草酸溶液直到溶液pH為2-3，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫 水，在乙睛中重結晶，得γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸（1);其中，步驟（i)所述的環己 烷溶液的質量分數為80-85%，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6-1.7kPa，步驟(i) 所述的氯化鉀溶液的質量分數為10-15%，步驟（i)所述的草酸溶液的質量分數為30- 35%，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為五氧 化二磷、氫氧化鉀中的任意一種。
[0005] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0007] 本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0008] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0009] -種甲氧卡那霉素藥物中間體γ -鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸的合成方法
[0010] 實例 1:
[0011] 在安裝有蒸餾裝置的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐〇. 14mol，L- γ -羥胺基-α-羥 基丁酸0.12mol，質量分數為80 %環己烷溶液80ml，控制攪拌速度1 lOrpm，升高溶液溫度至 85°C，30min后，升高溶液溫度至105°C，1.6kPa減壓蒸餾4h，得褐色透明熔融物，冷卻后，固 化，得褐色固體，加入400ml質量分數為10%氯化鉀溶液中，升高溶液溫度60°C，分子篩脫 色，加入質量分數為30%草酸溶液直到溶液pH為2,析出固體，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，五氧 化二磷脫水，在乙睛中重結晶，得γ -鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸22.41g，收率75%。
[0012] 實例2:
[0013]在安裝有蒸餾裝置的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐（2)0.15!11〇1，1^丫-羥胺基-α-羥基丁酸（3)0.12mo 1，環己烷溶液85ml，控制攪拌速度120rpm，升高溶液溫度至87°C， 35min后，升高溶液溫度至108°C，1.65kPa減壓蒸餾4h，得褐色透明熔融物，冷卻后，固化，得 褐色固體，加入400ml質量分數為12 %氯化鉀溶液中，升高溶液溫度65°C，分子篩脫色，加入 質量分數為32 %草酸溶液直到溶液pH為2，析出固體，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，氫氧化鉀脫 水，在乙睛中重結晶，得γ -鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸23.31g，收率78%。
[0014]實例3:
[0015]在安裝有蒸餾裝置的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐（2)0.16!11〇1，1^丫-羥胺基-α-羥基丁酸（3)0.12mo 1，環己烷溶液90ml，控制攪拌速度130rpm，升高溶液溫度至90°C， 40min后，升高溶液溫度至110°C，1.7kPa減壓蒸餾5h，得褐色透明熔融物，冷卻后，固化，得 褐色固體，加入400m質量分數為15 % 1氯化鉀溶液中，升高溶液溫度70°C，分子篩脫色，加入 質量分數為35 %草酸溶液直到溶液pH為3，析出固體，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，五氧化二磷脫 水，在乙睛中重結晶，得γ -鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸25.10g，收率84%。
【主權項】
1. 一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ -鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸的合成方法，其特 征在于，包括如下步驟：（i)在安裝有蒸餾裝置的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐(2)0.14- 0.16mol，L-γ -羥胺基-α-羥基丁酸(3)0.12mol，環己烷溶液80-90ml，控制攪拌速度110- 130rpm，升高溶液溫度至85-90°C，30-40min后，升高溶液溫度至105-110°C，減壓蒸餾 4一5h，得褐色透明熔融物，冷卻后，固化，得褐色固體，加入400ml氯化鉀溶液中，升高溶液 溫度60-70°C，分子篩脫色，加入草酸溶液直到溶液pH為2-3，析出固體，抽濾，鹽溶液洗 滌，脫水劑脫水，在乙睛中重結晶，得γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α_羥基丁酸（1);其中，步驟(i) 所述的環己烷溶液的質量分數為80-85%，步驟（i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6 - 1.7kPa〇2. 根據權利要求1所述一種甲氧卡那霉素藥物中間體鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁 酸的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質量分數為10-15 %。3. 根據權利要求1所述一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁 酸的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數為30-35%。4. 根據權利要求1所述一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁 酸的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種。5. 根據權利要求1所述一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁 酸的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、氫氧化鉀中的任意一種。
【專利摘要】一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸的合成方法，包括如下步驟：在安裝有蒸餾裝置的反應容器中，加入鄰苯二甲酸酐0.14--0.16mol,L-γ-羥胺基-α-羥基丁酸0.12mol,環己烷溶液80--90ml,控制攪拌速度110--130rpm,升高溶液溫度至85--90℃,30--40min后，升高溶液溫度至105--110℃，減壓蒸餾4--5h,得褐色透明熔融物，冷卻后，固化，得褐色固體，加入400ml氯化鉀溶液中，升高溶液溫度60--70℃，分子篩脫色，加入草酸溶液直到溶液pH為2--3，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在乙睛中重結晶，得γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸；其中，步驟所述的環己烷溶液的質量分數為80--85％，步驟所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6--1.7kPa。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D209/48
【公開號】CN105503696
【申請號】CN201510982222
【發明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月24日