一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 消旋卡多曲是一種新的作用機制的抗腹瀉藥，直接抑制腸道過度分泌，快速改善 腹瀉癥狀，治療小兒輪狀病毒性腹瀉療效顯著，能明顯縮短病程、減少患兒的痛苦，適用于 成人及1月以上嬰兒和兒童的急性腹瀉。消旋卡多曲最早由法國的Biopro jet公司研發成 功，于1993年首先在法國以商品名Tiorfan上市，上市不久，加拿大兒科協會和美國疾病預 防中心（簡稱CDC)就把消旋卡多曲列入兒童腹瀉治療的必備用藥，2011年也列入了中國兒 科腹瀉病治療共識的推薦用藥。目前國內臨床一線的兒科醫生已經將消旋卡多曲作為臨床 兒童腹瀉治療的高效安全藥物。
[0003] 甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽是消旋卡多曲的合成過程一個重要的中間體。甘氨酸芐 酯對甲苯磺酸鹽，英文名稱：glycine benzyl ester toluene-4-sulfonate;分子式： C16H19N05S;分子量337.39;化學結構式如下所示。
[0005] 甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法研究較少。文獻《N-[2_(4-特戊酰氧基苯磺 酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸芐酯的合成》(孫晉瑞，國大亮.山東省醫藥工業研究所[J]，2006 年第2期）中給出的甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法為:在四頸瓶中加入甘氨酸18.8g、 對甲苯磺酸一水合物48.5g、芐醇100ml和苯100ml;加熱，回流反應5.0~6. Oh，至反應液變 澄清，分水至不再有水層出現。冰水浴冷卻至〇°C，有固體析出，過濾，用乙醚洗滌固體，烘 干，得白色片狀結晶53.0g;甲醇-乙醚重結晶，得白色片狀結晶17.7g。此工藝采用把甘氨 酸、對甲苯磺酸一水合物、芐醇、苯一起加入反應瓶中，由于對甲苯磺酸一水合物含一定量 的水，降低了反應的速度，其反應時間較長，且產品的純度偏低，需要進行重結晶，影響了產 品的收率。另外該方法中的苯的毒性較大，乙醚易燃易爆，會增加生產操作的危險性。
【發明內容】
[0006] 本發明克服了上述現有技術的不足，提供了一種新的甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的 制備方法。該方法首先分出對甲苯磺酸中所含的水，再加入甘氨酸、芐醇在繼續反應過程中 不斷分出生成的水，使反應的快速進行，從而縮短了反應時間，提高了工作效率，同時也提 高了收率，產品的質量也得到了提高。
[0007] 本發明的技術方案是:一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征是，
[0008] (1)將對甲苯磺酸一水合物（或對甲苯磺酸四水合物）和甲苯混和后加熱回流，在 回流時分出生成的水，直至再沒有水產生；
[0009] (2)然后向上述料液中加入甘氨酸和芐醇，繼續加熱回流，分出生成的水，直至沒 有水產生后繼續回流1.5~2.5小時；
[0010] (3)然后降溫至5~15°C攪拌析晶，過濾、洗滌和烘干后得到甘氨酸芐酯對甲苯磺 酸鹽。
[0011]優選的，所述對甲苯磺酸一水合物(或對甲苯磺酸四水合物)和甘氨酸的摩爾比為 1.0 ~1.1:1〇
[0012] 優選的，甘氨酸和芐醇的質量比為1:8~9。
[0013] 優選的，所述甲苯的用量為2~3g/g對甲苯磺酸一水合物（或對甲苯磺酸四水合 物)。
[0014] 本發明的優勢是:首先分出對甲苯磺酸中所含的水，再加入甘氨酸、芐醇在繼續反 應過程中不斷分出生成的水，使反應的快速進行，從而縮短了反應時間，提高了工作效率， 同時也提高了收率(產品的收率2 85%)，產品的質量也得到了提高(產品的純度2 95%)。
【具體實施方式】
[0015] 以下實施例是對本發明的進一步說明，但是本發明并不局限于此。
[0016] 實施例1:
[0017]向1000L反應釜中投入135kg對甲苯磺酸一水合物，甲苯300kg，開啟攪拌，加熱回 流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產生，向反應液中加入甘氨酸50kg，芐醇 420kg，繼續加熱回流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產生，繼續回流2小時，降溫 至l〇°C，攪拌1小時，過濾，用50kg丙酮洗滌濾餅，烘干得196kg甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽，收 率87.7%，純度99.55%。
[0018] 實施例2:
[0019]向1000L反應釜中投入170kg對甲苯磺酸四水合物，甲苯350kg，開啟攪拌，加熱回 流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產生，向反應液中加入甘氨酸50kg，芐醇 450kg，繼續加熱回流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產生，繼續回流2.5小時，降 溫至12°C，攪拌1小時，過濾，用50kg丙酮洗滌濾餅，烘干得193kg甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽， 收率 86.4%，純度99.52 %。
[0020] 實施例3:
[0021]向2000L反應釜中投入270kg對甲苯磺酸一水合物，甲苯550kg，開啟攪拌，加熱回 流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產生，向反應液中加入甘氨酸l〇〇kg，芐醇 850kg，繼續加熱回流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產生，繼續回流2小時，降溫 至l〇°C，攪拌1小時，過濾，用100kg丙酮洗滌濾餅，烘干得395kg甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽， 收率 88.4%，純度99.62 %。
[0022] 實施例4:
[0023]向2000L反應釜中投入350kg對甲苯磺酸四水合物，甲苯700kg，開啟攪拌，加熱回 流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產生，向反應液中加入甘氨酸l〇〇kg，芐醇 880kg，繼續加熱回流，不斷用分水器分出生成的水，直至沒有水產生，繼續回流2.5小時，降 溫至12°C，攪拌1小時，過濾，用100kg丙酮洗滌濾餅，烘干得390kg甘氨酸芐酯對甲苯磺酸 鹽，收率87.5%，純度99.50%。
【主權項】
1. 一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征是， (1) 將對甲苯磺酸一水合物或對甲苯磺酸四水合物和甲苯混和后加熱回流，在回流時 分出生成的水，直至再沒有水產生； (2) 然后向上述料液中加入甘氨酸和芐醇，繼續加熱回流，分出生成的水，直至沒有水 產生后繼續回流1.5~2.5小時； (3) 然后降溫至5~15°C攪拌析晶，過濾、洗滌和烘干后得到甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽。2. 如權利要求1所述的一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征是，所述對甲 苯磺酸一水合物或對甲苯磺酸四水合物和甘氨酸的摩爾比為1. 〇~1.1:1。3. 如權利要求1所述的一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，其特征是，所述甘氨 酸和芐醇的質量比為1:8~9。4. 如權利要求1-3中任意一項所述的一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法，其特 征是，以對甲苯磺酸一水合物或對甲苯磺酸四水合物的用量計，所述甲苯的用量為2~3g/
【專利摘要】本發明公開了一種甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽的制備方法。它是將對甲苯磺酸一水合物或對甲苯磺酸四水合物和甲苯混和后加熱回流，在回流時分出生成的水，直至再沒有水產生；然后向上述料液中加入甘氨酸和芐醇，繼續加熱回流，分出生成的水，直至沒有水產生后繼續回流1.5～2.5小時；然后降溫攪拌析晶，過濾、洗滌和烘干后得到產物。本發明首先分出對甲苯磺酸中所含的水，再加入甘氨酸、芐醇在繼續反應過程中不斷分出生成的水，使反應快速進行，從而縮短了反應時間，提高了工作效率，同時也提高了收率，產品的質量也得到了提高。
【IPC分類】C07C227/18, C07C303/32, C07C309/29, C07C229/08
【公開號】CN105503665
【申請號】CN201510902119
【發明人】趙孝杰, 劉遠慧, 梁輝
【申請人】山東鉑源藥業有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月8日