一種16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構體混合物的分離方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化工中間體非對映異構體的分離技術領域，具體涉及一種16-氨 基異斯特維醇乙酯非對映異構體混合物的分離方法。
【背景技術】
[0002] 異斯特維醇（Isosteviol)是由天然產物甜菊糖水解制得的含四環二萜手性骨架 的生物活性分子，通過在異斯特維醇骨架上引入氨基、羥基和腙等生物活性基團，衍生的不 同種類的化合物大多表現出特殊的生物活性。在16-位羰基結構改造的過程中，羰基的還原 和氨化是很重要的一類反應。氨基的引入一般是經過肟化、氫化的過程得到，然而氫化過程 得到的是一對16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構體的混合物，而此種混合物的分離方法 未見文獻報道。
【發明內容】
[0003] 為克服現有技術中存在的不足之處，本發明的目的在于提供一種16-氨基異斯特 維醇乙酯非對映異構體混合物的分離方法。
[0004] 為實現上述目的，本發明采取的技術方案如下：
[0005] -種16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構體混合物的分離方法:將16-氨基異斯特 維醇乙酯非對映異構體混合物用乙醇溶解，在冰浴條件下向體系中滴加0.5摩爾當量的鄰 硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完畢后，濃縮反應體系，用乙酸乙酯結晶，過濾，濾餅為其中一 種構型的16-氨基異斯特維醇乙酯異構體的鹽類，該鹽再加堿液中和處理除酸，即獲得其中 一種構型的16-氨基異斯特維醇乙酯異構體，而濾液則再經柱層析分離，得到另外一種構型 的16-氨基異斯特維醇乙酯異構體。
[0006] 16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構體混合物可按現有技術由天然產物甜菊糖經 水解、肟化、氫化制備獲得，對于肟的還原，目前通常采取鈀碳催化氫化法、硼氫化鈉還原 法，通過這兩種方法還原，反應體系復雜，且無主產物生成。本發明優選采取蘭尼鎳還原，具 體為：按現有技術制備化合物1，然后將化合物1溶于四氫呋喃中，加入占化合物1質量25-35 %的蘭尼鎳，通入氫氣，40_80°C下于2_6atm催化氫化3_7h，過濾，濃縮即得16-氨基異斯 特維醇乙酯非對映異構體混合物;所述化合物1的結構式為：
[0008] 采用本發明的蘭尼鎳還原法，以四氫呋喃作溶劑，40-80°C下反應3-7h即可反應完 全。
[0009]柱層析分離時，采用的洗脫劑為Vzirffi:v；a?=i :3-1: 1。
[0010]本發明的有益效果是:本發明能夠同時得到兩種構型的16-氨基異斯特維醇乙酯 異構體，分離方法操作簡便，分離徹底。
【具體實施方式】
[0011]下面通過實施例對本發明進行進一步的闡述，但本發明的保護范圍并不局限于 此。
[0012] 實施例1
[0013]按現有技術(馬志偉，基于Isosteviol的新型有機催化劑的設計合成及不對稱催 化性能研究博士畢業論文）制備化合物1(結構式見式1)，然后將化合物1溶于200mL四氫呋 喃中，加入占化合物1質量20 %的蘭尼鎳，通入氫氣，50°C下于3atm催化氫化5h，過濾，濃縮 即得16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構體混合物(結構式見式2)。具體路線為：
[0015] 上述16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構體混合物的分離方法:將16-氨基異斯特 維醇乙酯非對映異構體混合物用無水乙醇溶解，在冰浴條件下向體系中滴加0.5摩爾當量 (即異構體混合物2mo 1、鄰硝基苯甲酸lmo 1)的鄰硝基苯甲酸的無水乙醇溶液，在鄰硝基苯 甲酸滴加完畢后，經TLC檢測，發現其中的一個異構體消失，而且生成一個極性較大的、且有 熒光吸收的斑點濃縮反應體系，用乙酸乙酯結晶，過濾，得到其中一種構型的16-氨基異斯 特維醇乙酯異構體的鹽21/，該鹽21/再加 NaOH水溶液中和處理除酸，即得化合物2b，而濾液 則再經柱層析分離，洗脫劑為：乙酸乙酯:石油醚= 1:1，得到化合物2a。分離路線為：
[0016]
[0017] 化合物2a、2b'分別通過IR、1!! NMR和HR-MS，對其結構進行了確證，數據如下：
[0018] 化合物2a:
[0019] IR(KBr,cm_1):3355,2939,2845,1722,1661,1451,1374,1231,1177,1151,1094, 3H，-CH3) ,0.97~1.05(m，4H)，l. 16(s，3H，-CH3) ,1.25(t，J = 7.2Hz，3H，-CH3) ,1.31 ~1.36 (m，6H)，1.56~1.81(m，9H)，2.14~2.17(m，lH)，2.87~2.91(m，lH，-NHCH-)，4.06~4.11 (m,2H,-OCH2CH3) ； 13C NMR(CDC13)δ :13.3,14.0,18.9,20.5,21.7,24.9,28.9,33.3,38.0, 40.0,41.5,41.7,41.8,42.9,43.6,55.7,56.5,57.1,59.8,61.1,177.5,178.0；HR-MS m/z: calcd·For C22H38N〇2(M+H)+348.2903,found 348.2904.
[0020] 化合物 2b'：
[0021] mp:186~188°C;IR(KBr, cm-1) :3062,3025,2939,2849,1720,1660,1600,1569, 1532,1468,1375,1235,1152,1095,1041,828,780,739,697；[a] D20：-23.1°(c 0.56,Et0H) 0.93~0.99(m，2H)，1.13(s，3H，-CH3)，0.99~1.13(m，3H)，1.22~1.25(t，J = 7.2Hz，3H，-CH3)，1.26~1.48(m，6H)，1.63~1.77(m，4H)，2.11(m，2H)，3.04~3.05(m，lH，-NHCH-)， 4.02 ~4.15(m，2H，-0CH2CH3)，7.40~7.44(t，J = 8.0Hz，lH，ArH)，7.55~7.59(t，J = 8.0Hz， lH，ArH) ,7.72~7.74((1, J = 4.0Hz，lH，ArH) ,7.77~7.79((1, J = 4.0Hz，lH，ArH) ,8.24~ 8.25(br，2H，-NH2);HR-MS m/z:calcd.For C29H43N2〇6(M+H)+515.3121，found 515.3.
[0022] 化合物2a的16位碳原子絕對構型參考文獻（馬志偉，基于Isosteviol的新型有機 催化劑的設計合成及不對稱催化性能研究博士畢業論文)確定為R型，化合物2b的16位碳原 子絕對構型則為S型。
【主權項】
1. 一種16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構體混合物的分離方法，其特征在于:將16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構體混合物用乙醇溶解，在冰浴條件下向體系中滴加0.5摩 爾當量的鄰硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完畢后，濃縮反應體系，用乙酸乙醋結晶，過濾，濾 餅為其中一種構型的16-氨基異斯特維醇乙醋異構體的鹽類，該鹽再加堿液中和處理除酸， 即獲得其中一種構型的16-氨基異斯特維醇乙醋異構體，而濾液則再經柱層析分離，得到另 外一種構型的16-氨基異斯特維醇乙醋異構體。2. 如權利要求1所述的16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構體混合物的分離方法，其特 征在于16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構體混合物按下述方法制備獲得:按現有技術制 備化合物1，然后將化合物1溶于四氨巧喃中，加入占化合物1質量25-35%的蘭尼儀，通入氨 氣，40-80°C下于2-6atm催化氨化3-化，過濾，濃縮即得16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構 體混合物;所述化合物1的結構式為：3. 如權利要求1或2所述的16-氨基異斯特維醇乙醋非對映異構體混合物的分離方法， 其特征在于柱層析分離時，采用的洗脫劑為攬=1:3-1: 1。
【專利摘要】本發明屬于醫藥化工中間體非對映異構體的分離技術領域，具體公開了一種16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構體混合物的分離方法。將16-氨基異斯特維醇乙酯非對映異構體混合物用乙醇溶解，在冰浴條件下向體系中滴加0.5摩爾當量的鄰硝基苯甲酸的乙醇溶液，滴加完畢后，濃縮反應體系，用乙酸乙酯結晶，過濾，濾餅為其中一種構型的16-氨基異斯特維醇乙酯異構體的鹽類，該鹽再加堿液中和處理除酸，即獲得其中一種構型的16-氨基異斯特維醇乙酯異構體，而濾液則再經柱層析分離，得到另外一種構型的16-氨基異斯特維醇乙酯異構體。本發明分離方法操作簡便，分離徹底。
【IPC分類】C07C229/50, C07C227/34
【公開號】CN105503629
【申請號】CN201510889032
【發明人】劉玉霞, 趙龍濤, 呂名秀, 董雪茹, 楊柳, 陳壘, 康世文
【申請人】河南工程學院
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月4日