一種2,3-二甲基苯甲醛的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學領域，涉及一種合成鹽酸右美托咪定的關鍵中間體的方法，尤其 涉及一種2，3-二甲基苯甲醛的制備方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸右美托咪定是α2_腎上腺素受體激動劑，其化學名為：（ + )-4-(S)-[l_(2,3-二 甲基苯基）乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽，用于行全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮 靜，參見【（a)Karjalainen，A. J，Virtanen，R.N.，Savolainen，E. J.Optical isomer of an imidazole derivative medetimidine as an alpha-2-receptor agonist,US4910214 [?]，1990-05-20】。2,3_二甲基苯甲醛作為合成鹽酸右美托咪定的重要中間體，它的合成方 法主要有2,3-二甲基苯甲醇的氧化以及2,3-二甲基苯腈的還原，參見【（ &)111〇1^8,0.， Johannes,G.D.V.,Vries,ff.K.Biooxidation of Primary Alcohols to Aldehydes through Hydrogen Transfer Employing Janibacter terrae,Eur.J.0rg.Chem.2010,18 3445-3448,(b)Gauvreau,D.,et al；Process for the preparation of diazabicyclo [3 · 3 · 1 ]nonanederivatives,W02008088690[P], 2008-07-24】。顯然，上述2種方法所需原料 都沒有大規模商業來源，成本不菲。另外有關文獻報道芳香醛可由溴代芳烴在低溫-78度和 正丁基鋰作用后，與N，N-二甲基甲酰胺反應并水解制備芳香醛，比如Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals，2004，47，821-835，但是低溫反應條件苛刻，而且 丁基鋰使用安全風險和價格高，反應產率也不是很理想。因此尋找通過從廉價的有大規模 商業來源的起始原料出發，以溫和的反應條件以及廉價的制備2,3_二甲基苯甲醛的方法非 常必要。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的是提供一種2,3_二甲基苯甲醛的制備方法，是一種反應溫和、操作 簡便的合成鹽酸右美托咪定的關鍵中間體的方法。
[0004] 本發明制備方法通過以下步驟實現:在氮氣保護下，2,3_二甲基鹵代苯(I)和鎂在 四氫呋喃中，首先回流反應1~5小時得到2,3_二甲基苯基鹵化鎂格氏試劑的四氫呋喃 (THF)溶液，然后再滴加 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的四氫呋喃溶液，滴加溫度控制在0~30 °C，滴加完之后室溫反應2~5小時，然后加飽和氯化銨水溶液進行攪拌水解反應1小時，經 純化分離獲得2,3_二甲基苯甲醛(II);所述的鎂和2,3_二甲基鹵代苯的摩爾比為1~1.1: 1;所述的2,3_二甲基鹵代苯和N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為1:1~2;所述的2,3_二甲基鹵 代苯和氯化銨的摩爾比為1:1~10。所述的2,3_二甲基鹵代苯中的鹵素選自氯、溴或碘，優 選溴。
[0005] 反應式如下：
[0007] 其中 R 為 Cl、Br、I。
[0008] 本發明與已有的合成方法相比，具有以下優點：（1)反應條件溫和、操作簡便；（2) 采用2,3_二甲基鹵代苯為起始原料，原料易得且價格低廉。本發明制備方法設計合理，反應 條件溫和，工藝簡單，操作便捷;所得的2,3_二甲基苯甲醛是合成鹽酸右美托咪定的關鍵中 間體，原料來源豐富，具有工業實用性。
【具體實施方式】
[0009] 本發明結合實施例作進一步的說明。以下實施例將有助于理解本發明，但不限于 本發明的內容。
[0010] 實施例1
[0011] 在氮氣保護下，在一反應瓶中加入24克鎂肩（1 .Omol)和160毫升四氫咲喃，室溫攪 拌下滴入18.5克2,3_二甲基溴苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液，引發反應，然后繼 續滴加166.5克2，3-二甲基溴苯(0.9mo 1)和1000毫升四氫呋喃的混合液，滴加完畢，回流反 應1小時，鎂肩消失。用冰浴冷卻所得的格氏試劑，滴加73克N，N-二甲基甲酰胺（l.Omol)和 300毫升四氫呋喃的混合液，控制反應溫度不高于30度，滴加完畢在室溫下繼續反應2小時。 反應結束后加1000毫升飽和氯化銨溶液進行水解1小時，然后靜置分出有機相，水相用乙酸 乙酯萃取一次，合并有機相，用500mL飽和食鹽水洗滌，靜置分層，有機相用50g無水硫酸鈉 攪拌干燥1小時，抽濾，濾液減壓濃縮至干，得到2,3_二甲基苯甲醛，產率為95%，純度為 96.6%〇
[0012] 實施例2
[0013] 在氮氣保護下，在一反應瓶中加入26.4克鎂肩（1. lmol)和160毫升四氫咲喃，室溫 攪拌下滴入18.5克2,3_二甲基溴苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液，引發反應，然后 繼續滴加166.5克2，3-二甲基溴苯(0.9mol)和1000毫升四氫呋喃的混合液，滴加完畢，回流 反應1小時。用冰浴冷卻所得的格氏試劑，滴加73克N，N-二甲基甲酰胺（l.Omol)和300毫升 四氫呋喃的混合液，控制反應溫度不高于20度，滴加完畢在室溫下繼續反應2小時。反應結 束后加1000毫升飽和氯化銨溶液進行水解1小時，然后靜置分出有機相，水相用乙酸乙酯萃 取一次，合并有機相，用500mL飽和食鹽水洗滌，靜置分層，有機相用50g無水硫酸鈉攪拌干 燥1小時，抽濾，濾液減壓濃縮至干，得到2，3-二甲基苯甲醛，產率為96%，純度為96.2%。 [0014] 實施例3
[0015]在氮氣保護下，在一反應瓶中加入24克鎂肩（lmol)和160毫升四氫呋喃，室溫攪拌 下滴入18.5克2,3_二甲基溴苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液，引發反應，然后繼續 滴加166.5克2，3-二甲基溴苯(0.9mol)和1000毫升四氫呋喃的混合液，滴加完畢，回流反應 1小時。用冰浴冷卻所得的格氏試劑，滴加73克N，N-二甲基甲酰胺（2.Omol)和300毫升四氫 呋喃的混合液，控制反應溫度不高于20度，滴加完畢在室溫下繼續反應2小時。反應結束后 加1000毫升飽和氯化銨溶液進行水解1小時，然后靜置分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取一 次，合并有機相，用500mL飽和食鹽水洗滌，靜置分層，有機相用50g無水硫酸鈉攪拌干燥1小 時，抽濾，濾液減壓濃縮至干，得到2，3-二甲基苯甲醛，產率為91 %，純度為95 %。
[0016] 實施例4
[0017]在氮氣保護下，在一反應瓶中加入24克鎂肩（lmol)和160毫升四氫呋喃，室溫攪拌 下滴入18.5克2,3_二甲基溴苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液，引發反應，然后繼續 滴加166.5克2，3-二甲基溴苯(0.9mol)和1000毫升四氫呋喃的混合液，滴加完畢，回流反應 3小時。用冰浴冷卻所得的格氏試劑，滴加73克N，N-二甲基甲酰胺（l.Omol)和300毫升四氫 呋喃的混合液，控制反應溫度不高于30度，滴加完畢在室溫下繼續反應5小時。反應結束后 加800毫升飽和氯化銨溶液進行水解1小時，然后靜置分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取一 次，合并有機相，用500mL飽和食鹽水洗滌，靜置分層，有機相用50g無水硫酸鈉攪拌干燥1小 時，抽濾，濾液減壓濃縮至干，得到2，3-二甲基苯甲醛，產率為90 %，純度為93 %。
[0018] 實施例5
[0019]在氮氣保護下，在一反應瓶中加入24克鎂肩（lmol)和160毫升四氫咲喃，室溫攪拌 下滴入18.5克2,3_二甲基氯苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液，引發反應，然后繼續 滴加166.5克2，3-二甲基氯苯(0.9mol)和1000毫升四氫呋喃的混合液，滴加完畢，回流反應 5小時。用冰浴冷卻所得的格氏試劑，滴加73克N，N-二甲基甲酰胺（l.Omol)和300毫升四氫 呋喃的混合液，控制反應溫度不高于30度，滴加完畢在室溫下繼續反應5小時。反應結束后 加1000毫升飽和氯化銨溶液進行水解1小時，然后靜置分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取一 次，合并有機相，用500mL飽和食鹽水洗滌，靜置分層，有機相用50g無水硫酸鈉攪拌干燥1小 時，抽濾，濾液減壓濃縮至干，得到2,3_二甲基苯甲醛，產率為82%，純度為85%。
[0020] 實施例6
[0021 ]在氮氣保護下，在一反應瓶中加入24克鎂肩（lmol)和160毫升四氫咲喃，室溫攪拌 下滴入18.5克2,3_二甲基碘苯(O.lmol)和100毫升四氫呋喃的混合液，引發反應，然后繼續 滴加166.5克2，3-二甲基碘苯(0.9mol)和1000毫升四氫呋喃的混合液，滴加完畢，回流反應 1小時。用冰浴冷卻所得的格氏試劑，滴加73克N，N-二甲基甲酰胺（l.Omol)和300毫升四氫 呋喃的混合液，控制反應溫度不高于30度，滴加完畢在室溫下繼續反應5小時。反應結束后 加1000毫升飽和氯化銨溶液進行水解1小時，然后靜置分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取一 次，合并有機相，用500mL飽和食鹽水洗滌，靜置分層，有機相用50g無水硫酸鈉攪拌干燥1小 時，抽濾，濾液減壓濃縮至干，得到2,3_二甲基苯甲醛，產率為93%，純度為95%。
【主權項】
1. 一種2,3-二甲基苯甲醒的制備方法，其特征在于，本發明制備方法通過W下步驟實 現:在氮氣保護下，2,3-二甲基面代苯和儀在四氨巧喃中回流反應1~5小時，得到2,3-二甲 基苯基面化儀格氏試劑的四氨巧喃溶液，然后再滴加 N，N-二甲基甲酯胺的四氨巧喃溶液， 滴加溫度控制在O~30°C，滴加完之后室溫反應2~5小時，然后加飽和氯化錠水溶液進行攬 拌水解反應1小時，經純化分離獲得2,3-二甲基苯甲醒;反應式為：其中R為C1、化或I。2. 根據權利要求1所述的一種2,3-二甲基苯甲醒的制備方法，其特征在于，所述的儀和 2,3-二甲基面代苯的摩爾比為1~1.1:1。3. 根據權利要求1所述的一種2,3-二甲基苯甲醒的制備方法，其特征在于，所述的2,3-二甲基面代苯和N，N-二甲基甲酯胺的摩爾比為1:1~2。4. 根據權利要求1所述的一種2,3-二甲基苯甲醒的制備方法，其特征在于，所述的2,3-二甲基面代苯和氯化錠的摩爾比為1:1~10。5. 根據權利要求1所述的一種2,3-二甲基苯甲醒的制備方法，其特征在于，所述的2,3-二甲基面代苯中的面素選自漠。
【專利摘要】本發明公開了一種2,3-二甲基苯甲醛的制備方法。通過在氮氣保護下，將2,3-二甲基鹵代苯首先制備得到格氏試劑，然后與N,N-二甲基甲酰胺反應，最后進行水解、純化分離獲得2,3-二甲基苯甲醛。本發明方法設計合理，反應條件溫和，工藝簡單，操作便捷；所得的2,3-二甲基苯甲醛是合成鹽酸右美托咪定的關鍵中間體,原料來源豐富，具有工業實用性。
【IPC分類】C07C47/542, C07C45/42
【公開號】CN105503551
【申請號】CN201510967272
【發明人】毛偵軍, 姜新東, 林旭鋒, 李青坡, 游劍
【申請人】索安克（上海）投資有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月21日