一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法。
【背景技術】
[0002] 氯貝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板對ADP和腎上腺素導致聚集 的敏感性，并可抑制ADP誘導的血小板聚集。它還可延長血小板壽期。該品具有酯的性質，在 堿性條件下與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鉀，再次酸化后，加三氯化鐵水溶液，生成異羥肟酸 鐵，呈紫色.具有降血脂作用，用于高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥及混合型高血脂癥等。對 氯苯酚作為氯貝丁酯藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產 物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，包括如下 步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為60% - 70%的氯化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol，低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫 度至8-12°C，滴加亞硫酸氫鉀1.5-2mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為 15-20°C，用碘化鉀試紙測定反應終點生成重氮鹽(3);
[0005] (i i)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mo 1的200mL濃氯化 鉀溶液中，升溫至120-130°C，回流反應30-40min，降低溶液溫度至30-35°C，分出油層， 水層以溶劑提取，合并油層與溶劑層，減壓蒸餾回收溶劑，收集ll〇~125°C的餾分，得對氯 苯酸。
[0006] 步驟(i)所述的緩慢加入對氨基苯酚的加入速度為0.5-0.8mol每小時，步驟（i) 所述的低速攪拌的攪拌速度為300-500rpm，步驟(ii)所述的水層以溶劑提取，所用的溶劑 為乙醇、甲醚、二氯甲烷中的任意一種；步驟（ii)所述的減壓蒸餾回收溶劑，所處壓力為： 1.2-1.3kPa〇
[0007] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0009]本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0010] 下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0011] 實例 1:
[0012] i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為60%的氯化 鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol，低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至8°C，滴 加亞硫酸氫鉀1.5mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為15°C，用碘化鉀試紙測 定反應終點生成重氮鹽(3);
[0013] (ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化 鉀溶液中，升溫至120°C，回流反應30min，降低溶液溫度至30°C，分出油層，水層以乙醇溶劑 提取，合并油層與溶劑層，1.2kPa減壓蒸餾回收溶劑，收集110-125°C的餾分，得對氯苯酚 190.92g,收率 74%。
[0014] 實例2:
[0015] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為650%的氯 化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol，低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至10°C， 滴加亞硫酸氫鉀1.8mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為18°C，用碘化鉀試紙 測定反應終點生成重氮鹽(3);
[0016] (ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化 鉀溶液中，升溫至125°C，回流反應35min，降低溶液溫度至33°C，分出油層，水層以甲醚溶劑 提取，合并油層與溶劑層，1.3kPa減壓蒸餾回收溶劑，收集110-125°C的餾分，得對氯苯酚 201.24 8，收率78%。
[0017] 實例3:
[0018] (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為70%的氯 化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol，低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至12°C， 滴加亞硫酸氫鉀2mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為20°C，用碘化鉀試紙測 定反應終點生成重氮鹽(3);
[0019] (ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化 鉀溶液中，升溫至130°C，回流反應40min，降低溶液溫度至35°C，分出油層，水層以二氯甲烷 溶劑提取，合并油層與溶劑層，1.2kPa減壓蒸餾回收溶劑，收集110--125°C的餾分，得對氯 苯酚214.14g，收率83%。
【主權項】
1. 一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為60% - 70%的 氯化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol，低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至8- 12°C，滴加亞硫酸氫鉀1.5-2mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為15-20°C， 用碘化鉀試紙測定反應終點生成重氮鹽(3); (i i)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mo 1的200mL濃氯化鉀溶 液中，升溫至120-130°C，回流反應30-40min，降低溶液溫度至30-35°C，分出油層，水層 以溶劑提取，合并油層與溶劑層，減壓蒸餾回收溶劑，收集ll〇-125°C的餾分，得對氯苯酚， 其中，步驟(i)所述的緩慢加入對氨基苯酚的加入速度為0.5-0.8mol每小時。2. 根據權利要求1所述一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，其特征在于，步 驟(i)所述的低速攪拌的攪拌速度為300-500rpm。3. 根據權利要求1所述一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，其特征在于，步 驟(ii)所述的水層以溶劑提取，所用的溶劑為乙醇、甲醚、二氯甲烷中的任意一種。4. 根據權利要求1所述一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，其特征在于，步 驟(ii)所述的減壓蒸餾回收溶劑，所處壓力為:1.2-1.3kPa。
【專利摘要】一種氯貝丁酯藥物中間體對氯苯酚的合成方法，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗的反應容器中，加入質量分數為60％—70％的氯化鈉溶液700mL，緩慢加入對氨基苯酚2mol,低速攪拌至溶解完全后，降低溶液溫度至8--12℃，滴加亞硫酸氫鉀1.5—2mol溶于200ml配成溶液，配置過程控制溶液溫度為15--20℃，用碘化鉀試紙測定反應終點生成重氮鹽(3)；(ii)將步驟(i)生成的重氮鹽(3)溶液加入到含有溴化亞鉻1.5mol的200mL濃氯化鉀溶液中，升溫至120--130℃，回流反應30—40min,降低溶液溫度至30--35℃，分出油層，水層以溶劑提取，合并油層與溶劑層，減壓蒸餾回收溶劑，收集110--125℃的餾分，得對氯苯酚。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C37/62, C07C39/28
【公開號】CN105503538
【申請號】CN201510982606
【發明人】彭響亮
【申請人】成都中恒華鐵科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月23日