一種他達拉非i型晶體的精制工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本申請涉及他達拉非I型晶體的精制方法，屬于醫藥領域。
【背景技術】
[0002] 他達拉非，中文化學名是（6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞二 甲氧基苯基）-吡嗪并[2'，1' ：6，1]吡啶并[3,4-b]B引噪-1，4-二酮，化學文摘（CAS)號： 171596-29-5，其結構式如式I所示：
[0004] 他達拉非的合成，經典的路線是采用D-色氨酸為原料，經過成酯后與胡椒醛縮合 成環得順式四氫-β_咔啉化合物，順式四氫-β_咔啉化合物再經與氯乙酰氯成酰胺，得順-甲 基1，2，3，4-四氫-2-氯乙酰基-1 - (3，4-亞甲基二氧苯基)-9Η-吡啶并[3，4-b ]吲哚-3-羧酸 酯(簡寫為TDCL)，TDCL再與甲胺反應，發生取代環合反應即得他達拉非產品。
[0005] 申請號為95192078.2和201110051437.4的中國專利公開了他達拉非I型晶體的合 成方法。目前大部分以色氨酸為起始原料，經過各種方法合成制得順式四氫-β-咔啉化合 物，再經氯乙酰化得TDCL，再經與甲胺反應縮合環化，即得他達拉非粗品。他達拉非粗品經 精制，即得藥用的一定晶形的高純他達拉非原料。工藝關鍵在于找到一種廉價簡單的純化 方法，以得到光學純的產品，而盡量減少對映異構體及非對映異構體的產生。
【發明內容】
[0006] 根據本申請的一個方面，提供一種他達拉非I型晶體的精制方法，通過將他達拉非 粗品的異丙醇溶液，通入載有固體吸附劑床層的吸附塔，在進行重結晶純化，可實現他達拉 非I型晶體生產工藝中純化步驟的連續生產，在高產率的得到高純度他達拉非I型晶體的同 時，可實現固體吸附劑的回收和循環利用。
[0007] 所述他達拉非I型晶體的精制方法，其特征在于，至少包括以下步驟：
[0008] a)將他達拉非粗品的異丙醇溶液，通入載有固體吸附劑床層的吸附塔；
[0009] b)從吸附塔中出來的液相物流，攪拌狀態下以5~10°C/h的降溫速率降至室溫后， 攪拌條件下析晶2~8小時；
[0010] c)離心分離步驟b)所得固體，經異丙醇洗滌、干燥后，即得所述他達拉非I型晶體。 [0011]優選地，步驟a)所述他達拉非粗品的異丙醇溶液中，他達拉非粗品的濃度為 0. lwt%~lwt%。進一步優選地，步驟a)他達拉非粗品的異丙醇溶液中，他達拉非粗品的濃 度為0 · 2wt % ~0 · 8wt %。
[0012] 優選地，步驟a)所述固體吸附劑為蒙脫石和/或活性炭。
[0013] 優選地，步驟a)所述固體吸附劑為納米蒙脫石。進一步優選地，步驟a)所述固體吸 附劑為平均粒徑為100~400nm的納米蒙脫石。
[0014]優選地，步驟a)所述固體吸附劑為經壓片、破碎篩分得到80~100目的顆粒。
[0015] 作為一種優選的實施方式，所述固體吸附劑為平均粒徑為100~400nm的納米蒙脫 石，經壓片、破碎篩分得到80~100目的顆粒。
[0016] 優選地，步驟a)所述吸附塔中的溫度為50°C~95°C。
[0017] 優選地，步驟a)所述他達拉非粗品的異丙醇溶液通過固體吸附劑床層的質量空速 為2~10h-、
[0018] 優選地，步驟a)所述他達拉非粗品的異丙醇溶液通過固體吸附劑床層的質量空速 為5~10h-、
[0019] 優選地，步驟b)的降溫速率為5~8°C/h。
[0020]優選地，步驟c)所述干燥為50~60°C下鼓風干燥。
[0021]本申請中，"他達拉非粗品"是指本申請方法中做起始物料的他達拉非，包含大約 10wt%的雜質，尤其是雜質甲胺或其鹽酸鹽。他達拉非粗品能夠通過任何本領域已知的來 源或方法得到;如通過美國專利US5，859，006中公開的方法制備得到。
[0022]本申請的有益效果包括但不限于：
[0023] (1)本申請所提供的方法，通過將他達拉非粗品的異丙醇溶液，通入載有固體吸附 劑床層的吸附塔，在進行重結晶純化，可實現他達拉非I型晶體生產工藝中純化步驟的連續 生產。
[0024] (2)本申請所提供的方法，可實現固體吸附劑的回收和循環利用。
[0025] (3)本申請所提供的方法，所得他達拉非I型晶體純度高，用HPLC測定，雜質含量小 于0 · lwt% 〇
[0026] (4)本申請所提供的方法，所得他達拉非I型晶體的產率不低于85%。
【具體實施方式】
[0027] 下面結合實施例詳述本申請，但本申請并不局限于這些實施例。
[0028] 實施例1~5產品制備
[0029]分別按照將表1中的固體吸附劑壓片，破碎篩分得到200克80~100目的顆粒，裝填 在內徑10cm的吸附塔中。其中，實施例1~5的吸附塔中的固體吸附劑床層見表1所示。
[0030] 按照美國專利US 5，859，006的方法制備他達拉非粗品。他達拉非粗品的溶解在異 丙醇中，實施例1~5均在與表1中的吸附溫度相同的溫度下配制他達拉非粗品異丙醇溶液。 將他達拉非粗品異丙醇溶液分別按照表1所示的空速通入載有固體吸附劑床層的吸附塔。 從吸附塔中出來的液相物流，攪拌狀態下以表1中的降溫速率降至室溫后，攪拌析晶的時間 見表1。離心分離所得晶體，經異丙醇洗滌、干燥后，即得所述他達拉非I型晶體。，實施例1~ 5得到的他達拉非I型晶體，分別記為晶體1~晶體5。
[0031] 表 1
[0032]
[0033] 實施例6產品含量檢測
[0034] 采用液相色譜分析實施例1~5得到的他達拉非I型晶體。
[0035]分別將晶體1~晶體5加溶劑（乙腈:水=50:50)溶解，每lml溶劑溶解2.5yg晶體。 髙效液相色譜法(《中國藥典》2010年版二部附錄V D)試驗，用辛烷基硅烷鍵合硅膠為色譜 柱填充劑，乙腈：水：三氟醋酸（40 :60:0.01)為流動相，流速為每分鐘lml，檢測波長為 285nm〇
[0036]晶體1~晶體5的分析結果如表2所示。
[0037]表 2
[0039]^實施例7穩定性試驗
[0040]在25°C、60%RH的條件下進行為期6個月的穩定性試驗，結果如表3所示。可見采用 本申請技術方案中實施例1~5得到的他達拉非I型晶體均具備較好的穩定性。
[0041] 表 3
[0042]
[0043]以上所述，僅是本申請的幾個實施例，并非對本申請做任何形式的限制，雖然本申 請以較佳實施例揭示如上，然而并非用以限制本申請，任何熟悉本專業的技術人員，在不脫 離本申請技術方案的范圍內，利用上述揭示的技術內容做出些許的變動或修飾均等同于等 效實施案例，均屬于技術方案范圍內。
【主權項】
1. 一種他達拉非I型晶體的精制方法，其特征在于，至少包括以下步驟： a) 將他達拉非粗品的異丙醇溶液，通入載有固體吸附劑的吸附塔； b) 從吸附塔中出來的液相物流，攪拌狀態下以5~10°C/h的降溫速率降至室溫后，繼續 攪拌2~8小時； c) 離心分離步驟b)所得固體，經異丙醇洗滌、干燥后，即得所述他達拉非I型晶體。2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述他達拉非粗品的異丙醇溶液 中，他達拉非粗品的濃度為〇.lwt%~lwt% ;優選地，步驟a)他達拉非粗品的異丙醇溶液 中，他達拉非粗品的濃度為〇.2wt%~0.8wt%。3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述固體吸附劑為蒙脫石和/或活 性炭。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述固體吸附劑為納米蒙脫石。5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述固體吸附劑為經壓片、破碎篩 分得到80~100目的顆粒。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述吸附塔中的溫度為50°C~95 〇C。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述他達拉非粗品的異丙醇溶液通 過固體吸附劑床層的質量空速為2~101Γ1。8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)所述他達拉非粗品的異丙醇溶液通 過固體吸附劑床層的質量空速為5~101Γ1。9. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟b)的降溫速率為5~8°C/h。10. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟c)所述干燥為50~60°C下鼓風干燥。
【專利摘要】本申請公開了一種他達拉非I型晶體的精制工藝，通過將他達拉非粗品的異丙醇溶液，通入載有固體吸附劑床層的吸附塔，在進行重結晶純化，可實現他達拉非I型晶體生產工藝中純化步驟的連續生產，在高產率的得到高純度他達拉非I型晶體的同時，可實現固體吸附劑的回收和循環利用。
【IPC分類】C07D471/14
【公開號】CN105481860
【申請號】CN201511018046
【發明人】李立忠, 王勇, 蘇志強, 李海嬌, 武晉, 姚荷云
【申請人】山西普德藥業股份有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月31日