一種富馬酸盧帕他定的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及富馬酸盧帕他定制備技術領域，尤其涉及一種富馬酸盧帕他定的制備 方法。
【背景技術】
[0002] 富馬酸盧帕他定是8-氯-6,11-二氫-11-[1-[ (5-甲基-3-吡啶基）甲基]-4-哌啶亞 基]-5H-苯并[5，6 ]環庚烷并[1，2-b ]吡啶富馬酸鹽;其分子式為C26H26C1N3 · C4H4O4; CAS號 為：182349-12-8;其為白色或類白色結晶性粉末，無臭，無味。本品在冰醋酸中易溶，在甲醇 中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚或水中不溶，在0. lmo 1 /1的鹽酸溶液中略溶。樣品晶體結構 穩定，不含結晶水。富馬酸盧帕他定是一種拮抗組胺和血小板活化雙重作用的抗過敏藥，適 用于治療常年過敏性鼻炎和枯草熱等疾病，目前廣泛應用于臨床使用。其結構式如下：
[0004] 目前，盧帕他定和富馬酸反應的溶劑主要選用的是乙酸乙酯、丙酮和甲醇的混合 溶劑或者是甲醇、乙醇的單一溶劑。但混合溶劑的溶劑種類多，去除困難，不易達到各自殘 留溶劑的要求，不利于質量控制，且溶劑不易回收；乙酸乙酯、乙醇對富馬酸和盧帕他定的 溶解度均較低，影響產品質量和收率，不適合大規模工業化生產；甲醇不易去除，很難降低 其溶劑殘留量；甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯均為易燃液體，工業化大生產時會有一定的危險 性。因此，需提供一種操作簡便、安全，溶劑回收方便，收率高的制備方法。
【發明內容】
[0005] 基于【背景技術】存在的技術問題，本發明提出了一種富馬酸盧帕他定的制備方法， 本發明操作簡單、安全，反應條件溫和，能耗低，有機溶劑種類單一，溶劑回收方便，產品收 率高達98.9 %，產品中二氯甲烷殘留量均符合2015版《中國藥典》規定。
[0006] 本發明提出的一種富馬酸盧帕他定的制備方法，取富馬酸水溶液，升溫，滴加盧帕 他定的二氯甲烷溶液，保溫蒸出二氯甲烷，保溫攪拌，析晶，抽濾，干燥得到富馬酸盧帕他 定。
[0007] 優選地，富馬酸水溶液的摩爾濃度(mo 1 /1)為0.5-0.7。
[0008]優選地，盧帕他定的二氯甲燒溶液的摩爾濃度(mo 1 /1)為0.27 -0.3。
[0009]優選地，富馬酸和盧帕他定的摩爾比為1-2:1。
[0010]優選地，富馬酸和盧帕他定的摩爾比為1-1.5:1。
[0011] 優選地，取富馬酸水溶液，升溫至40-45°C，滴加盧帕他定的二氯甲烷溶液，保溫蒸 出二氯甲烷，保溫攪拌30-60min，降溫至5-15°C，析晶，抽濾，干燥得到富馬酸盧帕他定，其 中，盧帕他定的二氯甲烷溶液在〇. 5-1.5h內滴加完畢。
[0012] 優選地，在滴加盧帕他定的二氯甲烷溶液的同時，開始收集二氯甲烷。
[0013 ]上述"二氯甲燒"可以回收再利用。
[0014] 上述"7K"均為去離子水或純化水。
[0015] 本發明選用二氯甲烷溶解盧帕他定，盧帕他定在二氯甲烷中能很好的溶解，選用 水溶解富馬酸，富馬酸在水中能很好的溶解，兩種溶液混合時，盧帕他定、富馬酸能均勻分 散，防止盧帕他定、富馬酸被包裹，從而有利于反應順利進行，提高產品質量，增加產品收 率;二氯甲烷是不可燃溶劑，減少了工業化大生產的危險性;有機溶劑只有二氯甲烷，溶劑 種類單一有利于溶劑回收;二氯甲烷沸點較低，減少了溶劑回收的耗能，節能減排;二氯甲 烷容易去除，可有效降低其溶劑殘留量;本發明反應條件溫和，能耗低;本發明操作簡單，適 合工業化大生產；產品收率高達98.9%，產品中二氯甲烷殘留量均符合2015版《中國藥典》 規定。
【具體實施方式】
[0016] 下面，通過具體實施例對本發明的技術方案進行詳細說明。
[0017] 實施例！
[0018] 一種富馬酸盧帕他定的制備方法，取濃度為0.5mol/l富馬酸水溶液，升溫至40°C， 滴加濃度為〇.3mol/l盧帕他定的二氯甲烷溶液，保溫蒸出二氯甲烷，保溫攪拌60min，降溫 至5°C，析晶，抽濾，干燥得到富馬酸盧帕他定，其中，盧帕他定的二氯甲烷溶液在1.5h內滴 加完畢，在滴加盧帕他定的二氯甲烷溶液的同時，開始收集二氯甲烷，富馬酸和盧帕他定的 摩爾比為1:1。
[0019] 實施例2
[0020] 一種富馬酸盧帕他定的制備方法，取濃度為〇.7mol/l富馬酸水溶液，升溫至45°C， 滴加濃度為〇.27mol/l盧帕他定的二氯甲烷溶液，保溫蒸出二氯甲烷，保溫攪拌30min，降溫 至15°C，析晶，抽濾，干燥得到富馬酸盧帕他定，其中，盧帕他定的二氯甲烷溶液在0.5h內滴 加完畢，在滴加盧帕他定的二氯甲烷溶液的同時，開始收集二氯甲烷，富馬酸和盧帕他定的 摩爾比為2:1。
[0021] 實施例3
[0022] 一種富馬酸盧帕他定的制備方法，取濃度為0.55mo 1 /1富馬酸水溶液，升溫至41 °C，滴加濃度為0.29mol/l盧帕他定的二氯甲烷溶液，保溫蒸出二氯甲烷，保溫攪拌50min， 降溫至8°C，析晶，抽濾，干燥得到富馬酸盧帕他定，其中，盧帕他定的二氯甲烷溶液在1.3h 內滴加完畢，在滴加盧帕他定的二氯甲烷溶液的同時，開始收集二氯甲烷，富馬酸和盧帕他 定的摩爾比為1.2:1。
[0023] 實施例4
[0024] 一種富馬酸盧帕他定的制備方法，取濃度為0.65mol/l富馬酸水溶液，升溫至44 °C，滴加濃度為0.28mol/l盧帕他定的二氯甲烷溶液，保溫蒸出二氯甲烷，保溫攪拌40min， 降溫至12°C，析晶，抽濾，干燥得到富馬酸盧帕他定，其中，盧帕他定的二氯甲烷溶液在0.7h 內滴加完畢，在滴加盧帕他定的二氯甲烷溶液的同時，開始收集二氯甲烷，富馬酸和盧帕他 定的摩爾比為1.8:1。
[0025] 實施例5
[0026] 一種富馬酸盧帕他定的制備方法，取200ml濃度為0.61mol/l富馬酸水溶液，升溫 至40°C，滴加400ml濃度為0.285mol/l盧帕他定的二氯甲烷溶液，保溫蒸出二氯甲烷，保溫 攪拌30min，降溫至10°C，析晶，抽濾，干燥得到60g富馬酸盧帕他定，其中，盧帕他定的二氯 甲烷溶液在lh內滴加完畢，在滴加盧帕他定的二氯甲烷溶液的同時，開始收集二氯甲烷，經 計算富馬酸盧帕他定的收率為98.9%。
[0027] 實施例6
[0028] 一種富馬酸盧帕他定的制備方法，取濃度為0.58mol/l富馬酸水溶液，升溫至42 °C，滴加濃度為0.288mol/l盧帕他定的二氯甲烷溶液，蒸出二氯甲烷，保溫并以200r/min的 速度攪拌48min，降溫至9°C，攪拌析晶，抽濾得濾餅，用水洗滌5次，升溫至30°C，真空干燥得 到富馬酸盧帕他定，其中，盧帕他定的二氯甲烷溶液在1.2h內滴加完畢，在滴加盧帕他定的 二氯甲烷溶液的同時，開始收集二氯甲烷，富馬酸和盧帕他定的摩爾比為1.3:1。
[0029] 實施例7
[0030] 一種富馬酸盧帕他定的制備方法，取濃度為〇.62mol/l富馬酸水溶液升溫至43°C， 滴加濃度為〇.282mol/l盧帕他定的二氯甲烷溶液，蒸出二氯甲烷，保溫并以lOOr/min的速 度攪拌42min，降溫至11°C，攪拌析晶，抽濾得濾餅，用水洗滌3次，升溫至60°C，真空干燥得 到富馬酸盧帕他定，其中，盧帕他定的二氯甲烷溶液在〇. 8h內滴加完畢，在滴加盧帕他定的 二氯甲烷溶液的同時，開始收集二氯甲烷，富馬酸和盧帕他定的摩爾比為1.5:1。
[0031]對實施例1-7進行二氯甲烷含量測定，其中，根據2015版《中國藥典》規定二氯甲烷 殘留量< 0.06wt%，檢測結果如下表：
[0033]^由上表可以看出，本發明得到的富馬酸盧帕他定中二氯甲烷殘留量均符合2015版 《中國藥典》的要求。
[0034]以上所述，僅為本發明較佳的【具體實施方式】，但本發明的保護范圍并不局限于此， 任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明揭露的技術范圍內，根據本發明的技術方案及其 發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于，取富馬酸水溶液，升溫，滴加盧帕他 定的二氯甲烷溶液，保溫蒸出二氯甲烷，保溫攪拌，析晶，抽濾，干燥得到富馬酸盧帕他定。2. 根據權利要求1所述富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于，富馬酸水溶液的摩爾 濃度(mol/1)為 0.5-0.7。3. 根據權利要求1或2項所述富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于，盧帕他定的二 氯甲烷溶液的摩爾濃度(mol/1)為0.27-0.3。4. 根據權利要求1-3任一項所述富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于，富馬酸和盧 帕他定的摩爾比為1-2:1。5. 根據權利要求1-4任一項所述富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于，富馬酸和盧 帕他定的摩爾比為1-1.5:1。6. 根據權利要求1-5任一項所述富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于，取富馬酸水 溶液，升溫至40_45°C，滴加盧帕他定的二氯甲烷溶液，保溫蒸出二氯甲烷，保溫攪拌30-60min，降溫至5-15°C，析晶，抽濾，干燥得到富馬酸盧帕他定，其中，盧帕他定的二氯甲烷溶 液在0.5-1.5h內滴加完畢。7. 根據權利要求1-6任一項所述富馬酸盧帕他定的制備方法，其特征在于，在滴加盧帕 他定的二氯甲烷溶液的同時，開始收集二氯甲烷。
【專利摘要】本發明公開了一種富馬酸盧帕他定的制備方法，取富馬酸水溶液，升溫，滴加盧帕他定的二氯甲烷溶液，保溫蒸出二氯甲烷，保溫攪拌，析晶，抽濾，干燥得到富馬酸盧帕他定。本發明操作簡單、安全，反應條件溫和，能耗低，有機溶劑種類單一，溶劑回收方便，產品收率高達98.9％，產品中二氯甲烷殘留量均符合2015版《中國藥典》規定。
【IPC分類】C07D401/14
【公開號】CN105481833
【申請號】CN201511022447
【發明人】王康林, 黃志生, 柏春雷, 張成棟, 汪祥
【申請人】平光制藥股份有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月30日