一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及有機物制備的技術領域，特別是涉及一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)的制備方法。
【背景技術】
[0002]苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)呈無色斜方形結晶，lg該品溶于約2500ml水、5ml乙醇、2ml氯仿、4ml乙醚或30-50ml杏仁油及橄欖油，也溶于稀酸。在空氣中穩定，無臭，味苦。該品用途較廣，可作為局部麻醉藥，用于創面，潰瘍面及痔瘡的止痛，也是鎮咳藥退嗽的中間體，并且還可用于化妝品作紫外線吸收劑。
[0003]對于苯佐卡因的合成目前主要有兩種生產方法。一種方法是以對硝基苯甲酸為原料，以濃硫酸或陽離子交換樹脂為催化劑和脫水劑，與乙醇進行酯化反應得到對硝基苯甲酸乙酯，再經過鐵粉還原得到苯佐卡因。另一種方法則是以對氨基苯甲酸乙酯為原料，使用氯化亞砜、三氯氧磷及濃硫酸，與乙醇酯化得苯佐卡因。兩種方法皆存在大量廢酸產生的問題，不僅對環境造成污染，并且對設備易存在腐蝕問題，得到的產品存在收率不高，色澤不好等問題。
【發明內容】
[0004]針對現有技術的上述技術問題，本發明的目的是提供一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，制得的產品純度和收率與傳統的方法相比有明顯的提高，并且全過程無廢酸液產生，溶劑可循環利用，體現環境友好要求，具有連續化生產應用前景。
[0005]為達到上述目的，本發明是通過以下技術方案實現的:
一種苯佐卡因的制備方法，包括以下步驟:
(1)在帶有分水器的反應容器中加入4-硝基苯甲酸、無水乙醇、固體催化劑和帶水劑，加熱至回流狀態回流1 _6h;
(2)放出分水器中的水分，補加乙醇，繼續回流分水至無水滴出現；
(3)反應結束后，趁熱過濾，濾液放入加氫釜或通過固定床反應器進行加氫反應；
(4)加氫完成后，體系熱濾除催化劑后，在N2保護下降至室溫過濾，烘干即得合格產品。
[0006]所述步驟(1)中的固體催化劑為稀土金屬氧化物。
[0007]所述的稀土金屬氧化物為三氧化二釹、三氧化二鉺或三氧化二鈥中的一種或幾種。
[0008]所述步驟(1)中加入的4-硝基苯甲酸與無水乙醇的摩爾比為1:(0.5-2)。
[0009]所述步驟(1)中的帶水劑為環己烷、甲苯、二甲苯或苯的一種或幾種，所述帶水劑與4-硝基苯甲酸的質量比為1:1-1:10。
[0010]所述步驟(2)中補加乙醇量為初始加入乙醇量的0.1-1倍。
[0011]所述步驟(3)中加氫反應的催化劑為5%的Pd/C催化劑，所述催化劑的用量為4-硝基苯甲酸用量的0.1%_5%。
[0012]所述步驟(4)中濾除的催化劑可套用10次以上，濾液在氮氣保護下降溫可使產品顏色更佳。
[0013]本發明的有益效果如下:
本發明苯佐卡因的制備方法，通過采用的固體催化劑、帶水劑帶水，促使反應向酯化反應方向進行，使得反應轉化率在99.5%以上。而且本發明無廢酸及廢鹽水產生，酯化后氫化過程采用非均相貴金屬催化劑，在氫氣氛圍中進行還原反應，為一條綠色制備路線，徹底解決以往方法中存在的環保問題。
[0014]步驟(3)中加氫采取非均相貴金屬催化劑，不但在反應釜中可以完成，而且非常適于固定床反應器中進行，使操作更佳簡便，有利于工業化生產。
【具體實施方式】
[0015]下面結合具體實施例對本發明作進一步的說明，但本發明的保護范圍并不限于此。
[0016]實施例1
本實施例1苯佐卡因的制備方法，具體的步驟如下:在裝有攪拌、溫度計的250mL四口瓶中，加入33.4g 4-硝基苯甲酸、9.3g無水乙醇、lg三氧化二釹、150mL甲苯，在350rpm攪拌速度下，加熱回流3h，開始分水。分水后補加無水乙醇2g，回流反應lh后，分盡水后，熱濾除固體催化劑，濾液進入250mL加氫反應釜中。再加入5% Pd/C 1.9g，在80_100°C下進行加氫反應2h。熱濾除催化劑后，氮氣保護下冷卻至室溫，過濾干燥，得到30.4g白色苯佐卡因粉末(GC含量 2 99.5%)。
[0017]實施例2
采用與實施例1同樣的投料方式和投料量，并套用回收的三氧化二釹和Pd/c催化劑，反應結束得到30.3g苯佐卡因粉末(GC含量? 99.5%)。
[0018]實施例3
在裝有攪拌、溫度計的2L四口瓶中，加入267.2g 4-硝基苯甲酸、74.4g無水乙醇、8g三氧化二釹、1.2L甲苯，在350rpm攪拌速度下，加熱回流4h，開始分水。分水后補加無水乙醇16g，回流反應2h后，分盡水后，熱濾除固體催化劑，濾液進入2 L加氫反應釜中。再加入5%Pd/C 15.2g，在80-100°C下進行加氫反應2h。熱濾除催化劑后，氮氣保護下冷卻至室溫，過濾干燥，得到245.8g白色苯佐卡因粉末(GC含量? 99.5%)。
[0019]本發明一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因(4-氨基苯甲酸乙酯)的制備方法，在帶有分水器的反應容器中加入4-硝基苯甲酸、無水乙醇、固體催化劑、帶水劑，反應容器上裝有分水器、回流冷凝管和溫度計，加熱回流分水，反應至無分層出現為止。反應液熱過濾后放入加氫釜用Pd/C直接進行加氫反應，加氫至體系不吸氫為止，再保溫lh。過濾冷卻，析出白色固體即為產品苯佐卡因，含量99.5%以上，是一條純綠色路線，不但避免酯化反應過程產生的大量廢酸，并且溶劑和催化劑皆可重復套用，方法簡便，條件溫和，兩步反應還可連續進行，在工業上有很好的應用前景。
[0020]上述實施例僅用于解釋說明本發明的發明構思，而非對本發明權利保護的限定，凡利用此構思對本發明進行非實質性的改動，均應落入本發明的保護范圍。
【主權項】
1.一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)在帶有分水器的反應容器中加入4-硝基苯甲酸、無水乙醇、固體催化劑和帶水劑，加熱至回流狀態回流1 _6h; (2 )放出分水器中的水分，補加乙醇，繼續回流分水至無水滴出現； (3)反應結束后，趁熱過濾，濾液放入加氫釜或通過固定床反應器進行加氫反應； (4)加氫完成后，體系熱濾除催化劑后，在N2保護下降至室溫過濾，烘干即得合格產品。2.如權利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中的固體催化劑為稀土金屬氧化物。3.如權利要求2所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述的稀土金屬氧化物為三氧化二釹、三氧化二鉺或三氧化二鈥中的一種或幾種。4.如權利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中加入的4-硝基苯甲酸與無水乙醇的摩爾比為1:(0.5-2)。5.如權利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)中的帶水劑為環己烷、甲苯、二甲苯或苯的一種或幾種，所述帶水劑與4-硝基苯甲酸的質量比為1:1-1:10。6.如權利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中補加乙醇量為初始加入乙醇量的0.1-1倍。7.如權利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中加氫反應的催化劑為5%的Pd/C催化劑，所述催化劑的用量為4-硝基苯甲酸用量的0.1%-5%。8.如權利要求1所述對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中濾除的催化劑可套用10次以上，濾液在氮氣保護下降溫可使產品顏色更佳。
【專利摘要】本發明涉及一種對二甲氨基苯甲酸乙酯中間體苯佐卡因（4-氨基苯甲酸乙酯）的制備方法，具體步驟如下：在帶有分水器的反應容器中加入4-硝基苯甲酸、無水乙醇、固體催化劑、帶水劑，反應容器上裝有分水器、回流冷凝管和溫度計，加熱回流分水，反應至無分層出現為止。反應液熱過濾后放入加氫釜用Pd/C直接進行加氫反應，加氫至體系不吸氫為止，再保溫1h。過濾冷卻，析出白色固體即為產品苯佐卡因，含量99.5%以上。本發明是一條純綠色路線，不但避免酯化反應過程產生的大量廢酸，并且溶劑和催化劑皆可重復套用，方法簡便，條件溫和，兩步反應還可連續進行，在工業上有很好的應用前景。
【IPC分類】C07C229/60, C07C227/04
【公開號】CN105481707
【申請號】CN201510891805
【發明人】吳佳春, 朱曉東, 施根祥
【申請人】浙江優創材料科技股份有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月8日