一種萘普生藥物中間體1-（5-氯-6-甲氧基-2-奈基）丙酮的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法。
【背景技術】
[0002] 萘普生藥物有抗炎、解熱、鎮痛作用為PG合成酶抑制劑。口服吸收迅速而完全，1次 給藥后2~4小時血漿濃度達峰值，在血中99%以上與血漿蛋白結合，tl/2為13~14小時。約 95%自尿中以原形及代謝產物排出。對于類風濕性關節炎、骨關節炎、強直性脊椎炎、痛風、 運動系統（如關節、肌肉及腱）的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經等，均有肯定療效。中 等度疼痛可于服藥后1小時緩解，鎮痛作用可持續7小時以上。對于風濕性關節炎及骨關節 炎的療效，類似阿司匹林。對因貧血、胃腸系統疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美 辛等消炎鎮痛藥的病人，用本藥常可獲滿意效果。可安全地與皮質激素合用，但與皮質激素 合用時，療效并不比單用皮質激素時好。該品與水楊酸類藥物合用也不比單用水楊酸類好。 此外，阿司匹林可加速該品的排出。1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮作為萘普生藥物中間 體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮 的合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入 無水氯化亞錫1.17-1.19mol，二硫化碳500-600ml，控制溶液溫度在45-50°C，攪拌速度 130-150rpm，攪拌時間維持在40-50min，滴加丙酰胺(3)1.17mol，滴加時間控制在2-3h， 再滴加1 _氣_2_甲氧基奈(2) 1.2-1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液，滴加時間控制在2- 3h，維持溶液溫度在30-35°C，繼續反應3-4h，將反應物倒入1100g溴化鉀溶液中，分出有 機層，水層用二硫化碳提取6-8次，合并有機層，依次用亞硫酸鈉溶液洗滌、鹽溶液洗滌，五 氧化二磷干燥，減壓蒸餾，回收溶劑，降低溶液溫度至l〇-15°C，析出固體，將固體加入到 600ml氯化鈉溶液中，維持攪拌速度170-190rpm，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌至無油狀物為止， 脫水劑脫水，得淺黃色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(1)。
[0004] 步驟（i)所述的溴化鉀溶液的質量分數為15-20%，步驟（i)所述的亞硫酸鈉溶液 的質量分數為35-40%，
[0005] 步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾， 所處壓力為1.9一2.1kPa，
[0006] 步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為10-15%，步驟(i)所述的硝酸鉀溶液的 質量分數為25-30%，
[0007] 步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、無水碳酸鉀中的任意一種。
[0008] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0010]本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0011]下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0012] -種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法
[0013] 實例 1:
[0014]在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入無水氯化亞錫1.17mol， 二硫化碳500ml，控制溶液溫度在45°C，攪拌速度130rpm，攪拌時間維持在40min，滴加丙酰 胺（3)1.17mol，滴加時間控制在2h，再滴加1-氯-2-甲氧基奈（2)1.2mol溶于400mol二硫化 碳的溶液，滴加時間控制在2h，維持溶液溫度在30°C，繼續反應3h，將反應物倒入1100g質量 分數為15%溴化鉀溶液中，分出有機層，水層用二硫化碳提取6-8次，合并有機層，依次用 質量分數為35 %亞硫酸鈉溶液洗滌、硝酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷干燥，1.9kPa減壓蒸餾， 回收溶劑，降低溶液溫度至l〇°C，析出固體，將固體加入到600ml質量分數為10 %氯化鈉溶 液中，維持攪拌速度170rpm,抽濾，質量分數為25 %硝酸鉀溶液洗滌至無油狀物為止，固體 氫氧化鈉脫水，得淺黃色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(l)241g，收率96%。
[0015]實例2:
[0016]在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入無水氯化亞錫1.18mol， 二硫化碳550ml，控制溶液溫度在47°C，攪拌速度135rpm，攪拌時間維持在45min，滴加丙酰 胺(3)1.17mol，滴加時間控制在2.5h，再滴加1-氯-2-甲氧基奈（2)1.3mol溶于400mol二硫 化碳的溶液，滴加時間控制在2h，維持溶液溫度在32°C，繼續反應3h，將反應物倒入1100g質 量分數為17%溴化鉀溶液中，分出有機層，水層用二硫化碳提取7次，合并有機層，依次用質 量分數為38%亞硫酸鈉溶液洗滌、硫酸鉀溶液洗滌，五氧化二磷干燥，2. lkPa減壓蒸餾，回 收溶劑，降低溶液溫度至12°C，析出固體，將固體加入到600ml質量分數為12 %氯化鈉溶液 中，維持攪拌速度180rpm，抽濾，質量分數為27 %硝酸鉀溶液洗滌至無油狀物為止，無水碳 酸鉀脫水，得淺黃色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮(l)245g，收率97%。
[0017]實例3:
[0018]在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入無水氯化亞錫1.18mol， 二硫化碳550ml，控制溶液溫度在47°C，攪拌速度140rpm，攪拌時間維持在45min，滴加丙酰 胺(3)1.17mol，滴加時間控制在2h，再滴加1-氯-2-甲氧基奈（2)1.3mol溶于400mol二硫化 碳的溶液，滴加時間控制在3h，維持溶液溫度在35°C，繼續反應4h，將反應物倒入1100g質量 分數為20%溴化鉀溶液中，分出有機層，水層用二硫化碳提取8次，合并有機層，依次用質量 分數為40%亞硫酸鈉溶液洗滌、硝酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷干燥，2. lkPa減壓蒸餾，回收 溶劑，降低溶液溫度至15°C，析出固體，將固體加入到600ml質量分數為15 %氯化鈉溶液中， 維持攪拌速度190rpm，抽濾，質量分數為30 %硝酸鉀溶液洗滌至無油狀物為止，固體氫氧化 鈉脫水，得淺黃色粉末1 _(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮（1)249g，收率98%。
【主權項】
1. 一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法，其特征在于， 包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入無水氯化亞錫1.17 - 1.19mol，二硫化碳500-600ml，控制溶液溫度在45-50°C，攪拌速度130-150rpm，攪拌時 間維持在40-50min，滴加丙酰胺（3) 1.17mol，滴加時間控制在2-3h，再滴加1-氯-2-甲氧 基奈(2) 1.2-1.3mo1溶于400mo1二硫化碳的溶液，滴加時間控制在2-3h，維持溶液溫度在 30-35°C，繼續反應3-4h，將反應物倒入1100g溴化鉀溶液中，分出有機層，水層用二硫化 碳提取6-8次，合并有機層，依次用亞硫酸鈉溶液洗滌、鹽溶液洗滌，五氧化二磷干燥，減壓 蒸餾，回收溶劑，降低溶液溫度至l〇-15°C，析出固體，將固體加入到600ml氯化鈉溶液中， 維持攪拌速度170-190rpm，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌至無油狀物為止，脫水劑脫水，得淺黃色 粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮（1);其中，步驟（i)所述的溴化鉀溶液的質量分數為 15-20%，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質量分數為35-40%。2. 根據權利要求1所述一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鈉、硫酸鉀中的任意一種。3. 根據權利要求1所述一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的減壓蒸餾，所處壓力為1.9一2.lkPa。4. 根據權利要求1所述一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為10-15%。5. 根據權利要求1所述一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的硝酸鉀溶液的質量分數為25-30%。6. 根據權利要求1所述一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成 方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、無水碳酸鉀中的任意一種。
【專利摘要】一種萘普生藥物中間體1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應容器中，加入無水氯化亞錫1.17-1.19mol,二硫化碳500-600ml,控制溶液溫度在45--50℃,攪拌速度130-150rpm,滴加丙酰胺1.17mol,滴加時間控制在2-3h,再滴加1-氯-2-甲氧基奈1.2-1.3mol溶于400mol二硫化碳的溶液，維持溶液溫度在30--35℃，將反應物倒入1100g溴化鉀溶液中，分出有機層，水層用二硫化碳提取6-8次，合并有機層，依次用亞硫酸鈉溶液洗滌、鹽溶液洗滌，五氧化二磷干燥，減壓蒸餾，降低溶液溫度至10-15℃，析出固體，將固體加入到600ml氯化鈉溶液中，維持攪拌速度170-190rpm,抽濾，硝酸鉀溶液洗滌至無油狀物為止，脫水劑脫水，得淺黃色粉末1-(5-氯-6-甲氧基-2-奈基)丙酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C49/84, C07C45/45, C07C45/78
【公開號】CN105481664
【申請號】CN201510980032
【發明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年4月13日
【申請日】2015年12月23日