一種蕪地溴銨的制備方法
【技術領域】
[0001 ]本發明涉及一種制備方法，尤其涉及一種蕪地溴銨的制備方法。
【背景技術】
[0002]蕪地溴銨的制備專利US7439393、USRE44874、US 7488827、US 7498440、US7361787等采用苯基鋰反應制備中間體4-[(二苯基)羥甲基]氮雜雙環[2.2.2]辛烷。具體方法為:氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯與2.02-2.5倍量的苯基鋰發生親核加成反應，反應溫度控制為-78°0_15°C ο鋰試劑價格高、難儲存、使用條件苛刻、成本相對較高。
【發明內容】
[0003]為了克服上述現有技術的不足，本發明改進了反應類型，將原反應變更為一種適于工業化的常規反應，該類別的反應有現成的工業化生產方案。
[0004]本發明是通過以下技術方案實現的:
一種蕪地溴銨的制備方法，包括以下步驟:
(1)配料:原料包括物質的量比值為2.5-3.0:1的格式試劑、氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯和適量的溶劑；
(2)粗品的制備:將氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯溶于適量的四氫呋喃中，在氮氣保護下，溶液降溫到_5-25°C，滴加格氏試劑，_5-25°C下保溫攪拌1-1.2小時，加入水淬滅，分液，水相用四氫呋喃萃取兩次，合并有機相水洗，干燥過濾;減壓脫除部分溶劑，將剩余物在20-25°C下攪拌過夜析晶，過濾，用石油醚洗滌，將濾餅于40-45°C下真空干燥，得粗品；
(3)精制:將上述粗品用體積比為1:0.5-1:5的水、丙酮的混合物溶解，加活性炭脫色，過濾，將濾液降溫到10_45°C，保溫1-1.5小時，在1-2小時內降溫到0-10°〇并保溫2-4小時，過濾，將濾餅用冷凍的體積比為1:5-20的丙酮、水洗滌2-3次，將濾餅真空干燥，既得。
[0005]與現有技術相比，本發明的優點是:
(1)替代了價格昂貴的鋰試劑，代之以鎂試劑；
(2)反應條件溫和，不需要太低的溫度，反應溫度約0-5°C，降低了制冷成本；
(3)可使用常規的設備，格式反應為經典反應，已有一百年以上的工業化歷史，對人員培訓簡單，設備成熟，操作穩定性高。
【附圖說明】
[0006]圖1為;葛蘭素史克制備蕪地溴銨的反應步驟圖；
圖2為改進后的反應圖:其中是將圖一中的1(葛蘭素史克以苯基鋰為試劑)改為II(grinard試劑)。
【具體實施方式】
[0007]下面結合實施例對本發明作進一步詳細描述: 實施例1
制備苯基氯化鎂:氮氣保護下將55g(2.3mol)砂紙打亮的金屬鎂帶加入3升四氫呋喃，滴加215g( 1.91mol)氯苯，微熱反應進行，控制滴加速度，使反應保持沸騰，約1.5小時滴完，滴完后加熱輕微回流30min。冷卻備用。
[0008]實施例2
制備苯基溴化鎂:氬氣保護下將50.4g(2.lmol)砂紙打亮的金屬鎂帶加入4.2升無水乙醚，滴加300g( 1.91mol)溴苯，加入一粒碘引發，電吹風微熱反應進行，控制滴加速度，使反應保持沸騰，約1.5小時滴完，滴完后加熱輕微回流30min。冷卻備用。
[0009]實施例3
粗品制備:氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(135g，0.736mo 1)溶于3L四氫呋喃，在氮氣保護下，溶液降溫到-5?0°C，滴加300g溴化苯制備的格氏試劑。-5?0°C保溫攪拌1小時后(取樣TLC監控反應進度)。加入50ml水淬滅。分液，水相用500ml四氫呋喃萃取兩次，合并有機相水洗，干燥過濾。減壓脫除部分溶劑，余量保持約1L，剩余物20°C攪拌過夜析晶。過濾，洗滌(石油醚2 X 200 ml)，濾餅于40°C真空干燥，得黃白色晶體121.2 g，收率54.2%。
[0010]實施例4
粗品制備:氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(18.3g，0.lOmo 1)溶于3L四氫呋喃，在氮氣保護下，溶液降溫到0?5°C，滴加0.25 mol苯基氯化鎂。0?5°C保溫攪拌1小時后(取樣TLC監控反應進度)ο加入10ml水淬滅。分液，水相用100ml四氫呋喃萃取兩次，合并有機相水洗，干燥過濾。減壓脫除部分溶劑，余量保持約50mL，剩余物20°C攪拌過夜析晶。過濾，洗滌(石油醚2X20 ml)，濾餅于40°C真空干燥，得黃白色晶體14.63 g，收率48.1%。
[0011]實施例5
粗品制備:氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯(18.38，0.1011101)溶于31^四氫呋喃，在氮氣保護下，溶液降溫到5?15°C，滴加0.30 mol苯基溴化鎂。5?15°C保溫攪拌1小時后(取樣TLC監控反應進度)ο加入10ml水淬滅。分液，水相用100ml四氫呋喃萃取兩次，合并有機相水洗，干燥過濾。減壓脫除部分溶劑，余量保持約50mL，剩余物20°C攪拌過夜析晶。過濾，洗滌(石油醚2 X 20 ml)，濾餅于40°C真空干燥，得黃白色晶體13.80g，收率47.1%。
[0012]實施例6
蕪地溴銨精制:粗品100g溶于80°C的320ml水一丙酮640ml混合物，加5g活性炭脫色，過濾。濾液降溫到25°C，保溫1小時。1?2小時內降溫到0?5°C并保溫3小時。過濾，濾餅用冷凍的1:2丙酮-水洗滌兩次(2x20ml)。濾餅于60°C真空干燥，得類白色結晶性固體(92g，收率92%)。純度(HPLC 歸一化法)99.25%。
[0013]實施例7
蕪地溴銨精制:粗品100g溶于50°C的180ml水一丙酮360ml混合物，加5g活性炭脫色，過濾。濾液1?2小時到25°C，保溫1小時。1?2小時內降溫到0°C并保放置過夜。過濾，濾餅用冷凍的1: 2丙酮-水洗滌兩次(2x20ml)。濾餅于60°C真空干燥，得精品(98.3g，收率98.3%)。純度(HPLC 歸一化法)97.75%。
【主權項】
1.一種蕪地溴銨的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)配料:原料包括物質的量比值為2.5-3.0:1的格式試劑、氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4_羧酸乙酯和適量的溶劑； (2)粗品的制備:將氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-羧酸乙酯溶于適量的四氫呋喃中，在氮氣保護下，溶液降溫到_5-25°C，滴加格氏試劑，_5-25°C下保溫攪拌1-1.2小時，加入水淬滅，分液，水相用四氫呋喃萃取兩次，合并有機相水洗，干燥過濾;減壓脫除部分溶劑，將剩余物在20-25°C下攪拌過夜析晶，過濾，用石油醚洗滌，將濾餅于40-45°C下真空干燥，得粗品； (3)精制:將上述粗品用體積比為1:0.5-1:5的水、丙酮的混合物溶解，加活性炭脫色，過濾，將濾液降溫到10_45°C，保溫1-1.5小時，在1-2小時內降溫到0-10°〇并保溫2-4小時，過濾，將濾餅用冷凍的體積比為1:5-20的丙酮、水洗滌2-3次，將濾餅真空干燥，既得。
【專利摘要】本發明公開了一種蕪地溴銨的制備方法，適于工業化的常規反應，有現成的工業化生產方案。本發明所采用的技術方案是，采用格式試劑替代了鋰試劑，原料為溴苯、氯苯等鹵代苯。溶劑為乙醚、四氫呋喃等溶劑。該技術與現有技術相比，本發明的有益效果是(1)替代了價格昂貴的鋰試劑，代之以鎂試劑。(2)反應條件溫和，不需要太低的溫度，反應溫度約0-5℃，降低了制冷成本。(3)可使用常規的設備，格氏反應為經典反應，已有一百年以上的工業化歷史，對人員培訓簡單，設備成熟。操作穩定高。
【IPC分類】C07D453/02
【公開號】CN105461710
【申請號】CN201510701851
【發明人】李學坤, 許坤
【申請人】安徽德信佳生物醫藥有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年10月23日