一種抗丙肝新藥達卡他韋新的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學藥物領域，具體地說，是關于一種抗丙肝新藥達卡他韋新的合成 方法。
【背景技術】
[0002] 目前國內對丙肝抗病毒治療的標準方案是聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林，治愈率 為50%~70%，但干擾素屬于間接作用，容易引起流感樣癥狀、血細胞減少、精神異常、自身 免疫性疾病、腎臟損害等副作用，部分患者抗藥性大。
[0003] 達卡他韋（DAKLINZA)是百時美施貴寶公司發明的一種最新丙型肝炎病毒(HCV) NS5A抑制劑，與其它抗丙肝藥物(包括索非布韋)聯用，對1、2、3、4型丙肝的治愈率為89%~ 100%，適用于索非布韋(Sofosbuvir)使用為慢性HCV基因型3感染的治療。
[0004] TO2008021927、TO2009020825、TO2009020828、W02012048421、US20090068140和 US20100158862等專利報道了達卡他韋的制備方法。到目前為止，該藥的合成方法有如下三 種：
[0005] 方法一：以對溴乙酰溴苯為起始原料，先和叔丁氧羰基-L-脯氨酸(Boc-脯氨酸)發 生縮合反應，然后和醋酸銨進行關環，再制備成硼酸酯后進行偶聯，最后脫Boc保護，并與N-(甲氧羰基)-L_纈氨酸(Moc-L-纈氨酸)縮合得到達卡他韋，經過6步反應合成，具體合成路 線如圖1所示。
[0006] 方法二：以對溴乙酰溴苯為起始原料，先和B〇C-脯氨酸發生縮合反應，然后和醋酸 銨進行關環，脫掉Boc保護后再和Moc-L-纈氨酸進行縮合，再制備成硼酸酯，最后進行偶聯 得到達卡他韋，同樣是經過6步反應合成，具體合成路線如圖2所示。
[0007] 方法三：以4,4'_二(2-溴乙酰基)聯苯為原料，先和B〇C-脯氨酸發生縮合反應，然 后和醋酸銨進行關環，再脫Boc保護，最后和Moc-L-纈氨酸縮合得到達卡他韋，經過4步反應 合成，具體合成路線如圖3所示。
[0008] 以上三種合成方法各有優點，然而都存在合成步驟多、合成成本高的缺陷。因此探 索一種合成步驟少、成本低的新合成路線具有十分重要的意義。
【發明內容】
[0009] 本申請的發明人提供了一種抗丙肝新藥達卡他韋新的合成方法，以4,4'_二(2-溴 乙酰基)聯苯為原料，先和N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸進行縮合反應，然后和醋酸銨 進行關環反應，經過2步反應合成達卡他韋，具有反應步驟少、合成周期短、合成成本低且應 用性強的優點。
[0010] 因此，本發明的目的在于提供一種抗丙肝新藥達卡他韋新的合成方法。
[0011] 為實現上述目的，本發明采用以下技術方案：
[0012] -種抗丙肝新藥達卡他韋新的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0013] (A)、以4,4'_二（2-溴乙酰基)聯苯為原料，先和N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨 酸進行縮合反應，得到如式（14)所示的4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰 基)聯苯：
[0015] (B)、將4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯苯和醋酸銨進行 關環反應，得到如式(1)所示的達卡他偉：
[0017]所述步驟(A)中所用的反應溶劑為乙腈。
[0018]所述步驟(A)中所用的反應縛酸劑為二異丙基乙胺(DIPEA)。
[0019]所述步驟(A)在溫度為10~50°C的條件下進行。
[0020]優選的，所述步驟(A)的最佳反應溫度為25~30°C。
[0021]所述步驟(B)中所用的反應溶劑為甲苯。
[0022]所述步驟(B)中所用的關環反應試劑為醋酸銨。
[0023]所述步驟(B)在溫度為90~100°C的條件下進行。
[0024]-種化合物，其特征在于，具有如式(14)所示的結構式：
[0026]本發明具有如下有益效果：
[0027]本發明提供的一種抗丙肝新藥達卡他韋新的合成方法，以4,4'_二（2-溴乙酰基） 聯苯為原料，先和N-(甲氧幾基)_L_繳氨酰-L-腫氨酸發生縮合反應，制備得到的4，4' -二 (N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯苯再和醋酸銨進行關環反應，經過2步反 應合成達卡他韋，具有反應和分離純化步驟少、合成周期短和生產成本低的特點，具有大規 模工業應用的廣闊前景。
【附圖說明】
[0028]圖1為一現有的達卡他韋的合成路線圖。
[0029]圖2為另一現有的達卡他韋的合成路線圖。
[0030]圖3為另一現有的達卡他韋的合成路線圖。
[0031]圖4為本發明的達卡他韋新的合成路線圖。
【具體實施方式】
[0032]以下結合具體實施例，對本發明做進一步說明。應理解，以下實施例僅用于說明本 發明而非用于限制本發明的范圍。
[0033]實施例1、4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯苯(14)的合成[0034] 50〇11^的三口瓶中加入4,4'-二（2-溴乙酰基）聯苯（2(^，5〇111111〇1)、^(甲氧羰基）- L-結I氨酰-L-脯氨酸（29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反應液為懸浮液，然后冷卻至10°C，控 制溫度在10~20°C范圍滴加反應縛酸劑二異丙基乙胺(DIPEA)(3.7g，105mmOl)，滴加完畢 后，控制溫度在25~30°C范圍攪拌3~5小時，縮合反應完畢。
[0035]將反應溶液減壓濃縮至干，并用甲苯溶液（200mL)萃取，然后用飽和氯化鈉溶液 (1OOmL)洗滌兩次，濃縮甲苯溶液得到油狀泡沫固體(37.5g)，收率96 %。
[0036]實施例2、4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯苯(14)的合成 [0037] 50〇11^的三口瓶中加入4,4'-二（2-溴乙酰基）聯苯（2(^，5〇111111〇1)、^(甲氧羰基）- L-結|氨酰-L-脯氨酸（29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反應液為懸浮液，然后升溫至40°C，控 制溫度在40~50°C范圍滴加反應縛酸劑二異丙基乙胺(DIPEA)(13.7g，105mmOl)，滴加完畢 后，控制溫度在40~50°C范圍攪拌1~2小時，縮合反應完畢。
[0038]將反應溶液減壓濃縮至干，并用甲苯溶液（200mL)萃取，然后用飽和氯化鈉溶液 (1OOmL)洗滌兩次，濃縮甲苯溶液得到油狀泡沫固體(35.1g)，收率90 %。
[0039]實施例3、4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯苯(14)的合成
[0040] 500mL的三口瓶中加入4，4 ' -二(2-溴乙酰基)聯苯(20g，50mmo1)、N-(甲氧羰基)- L-結I氨酰-L-脯氨酸（29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反應液為懸浮液，然后冷卻至10°C，控 制溫度在10~15°C范圍滴加反應縛酸劑二異丙基乙胺DIPEA(13.7g，105mmol)，滴加完畢， 控制溫度在10~15°C范圍攪拌8~10小時，縮合反應完畢。
[0041 ]將反應溶液減壓濃縮至干，并用甲苯溶液（200mL)萃取，然后用飽和氯化鈉溶液 (1OOmL)洗滌兩次，濃縮甲苯溶液得到油狀泡沫固體(36.2g)，收率93 %。
[0042]實施例4、4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯苯(14)的合成 [0043] 50〇11^的三口瓶中加入4,4'-二（2-溴乙酰基）聯苯（2(^，5〇111111〇1)、^(甲氧羰基）- L-結I氨酰-L-脯氨酸（29g，105mmol)和乙腈(200mL)，反應液為懸浮液，然后冷卻至15°C，控 制溫度在15~25°C范圍滴加反應縛酸劑二異丙基乙胺DIPEA(13.7g，105mmol)，滴加完畢， 控制溫度在10~15°C范圍攪拌6~8小時，縮合反應完畢。
[0044]將反應溶液減壓濃縮至干，并用甲苯溶液（200mL)萃取，然后用飽和氯化鈉溶液 (100mL)洗滌兩次，濃縮甲苯溶液得到油狀泡沫固體(36.6g)，收率94%。
[0045]實施例5、達卡他韋的合成
[0046] 50OmL的三口瓶中加入實施例卜4所制備的酯（14) (31 . 2g，4Ommo1)、乙酸銨 (30.8g，400mmol)和甲苯(300mL)，將反應體系加熱到90~100°C，反應10~18小時，反應完 畢后冷卻至40~50°C。
[0047] 將反應后的體系減壓濃縮至120mL左右，加入乙酸乙酯（500mL)，并用飽和氯化鈉 溶液(200mL)洗滌三次，過濾，將所得的濾液減壓濃縮至干。加入乙醇（200mL)，升高溫度至 50°C，并滴加濃度為2mol/L的HC1-乙醇溶液(50mL)，在50°C保溫2~3小時，然后冷卻到10~ 20°C，再攪拌2~3小時，過濾，得到土黃色的達卡他韋粗品。
[0048] 將達卡他韋粗品加入甲醇(300mL)中溶解，再加入活性炭(2g)，在50°C保溫1~2小 時，過濾，將所得濾液減壓濃縮至60~80mL，再加熱至50°C，然后加入丙酮（100mL)，并在50 °〇溫度條件下保溫2~3小時，然后冷卻至15~25°C，再攪拌1~2小時，過濾，干燥，得到白色 的固體達卡他韋（23.7g)，收率73 %。產物核磁共振結果:七匪以400MHz，DMS0-d6): 8.02 (d， J= 8.34Hz,4H) ,7.97(s,2H) ,7.86(d,J= 8.34Hz, 4H) ,6.75(s,2H), 5.27(t,J= 6.44Hz, 2H),4.17(tJ= 6.95Hz,2H),3.97-4.11(m,2H),3.74-3.90(m,2H),3.57(s,6H),2.32-2.46 (m,2H),2.09-2.31(m,6H),1.91-2.07(m,2H),0.88(d,J= 6.57Hz,6H),0.79(d,J= 6.32Hz, 6H);恪點為266~267°C(分解）。
[0049]以上對本發明的具體實施例進行了詳細描述，但其只作為范例，本發明并不限制 于以上描述的具體實施例。對于本領域技術人員而言，任何對該實用進行的等同修改和替 代也都在本發明的范疇之中。因此，在不脫離本發明的精神和范圍下所作的均等變換和修 改，都應涵蓋在本發明的范圍內。
【主權項】
1. 一種抗丙肝新藥達卡他韋新的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (A) 、以4,4'_二(2-溴乙酰基)聯苯為原料，先和N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸進 行縮合反應，得到如式（14)所示的4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基） 聯苯：(B) 、將4,4'_二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯苯和醋酸銨進行關環 反應，得到如式(1)所示的達卡他偉：2. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(A)中所用的反應溶劑為乙腈。3. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(A)中所用的反應縛酸劑為二 異丙基乙胺(DIPEA)。4. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(A)在溫度為10~50°C的條件 下進行。5. 如權利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(A)的最佳反應溫度為25~30 〇C。6. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(B)中所用的反應溶劑為甲苯。7. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(B)中所用的關環反應試劑為 醋酸銨。8. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(B)在溫度為90~100°C的條件 下進行。9. 一種化合物，其特征在于，具有如式(14)所示的結構式：
【專利摘要】本發明提供一種抗丙肝新藥達卡他韋新的合成方法，以4,4’-二(2-溴乙酰基)聯苯為原料，先和N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸發生縮合反應，得到4,4’-二(N-(甲氧羰基)-L-纈氨酰-L-脯氨酸酯乙酰基)聯苯，再和醋酸銨進行關環反應，通過2步反應合成抗丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制劑達卡他韋。本發明的一種抗丙肝新藥達卡他韋新的合成方法，具有反應和分離純化步驟少、合成周期短和生產成本低的特點，具有大規模工業應用的廣闊前景。
【IPC分類】C07D403/14, C07K5/062
【公開號】CN105461701
【申請號】CN201510927002
【發明人】周盛峰, 馮志勇
【申請人】上海步越化工科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月14日