以間乙酰基苯酚、苯胺為原料合成2-乙酰吩噻嗪的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及2-乙酰吩噻嗪的技術領域，尤其涉及以間乙酰基苯酚、苯胺為原料合 成2-乙酰吩噻嗪的方法。 【背景技術】[0002] 2-乙酰吩噻嗪，CAS號為6631-94-3,其結構如式1所示：
[0003] 2 -乙酰吩噻嗪作為吩噻嗪的衍生物，具有良好的 〇 藥理活性，廣泛見于精神病類、抗組胺類藥物，對抑郁癥、精神焦慮、瘧疾、帕金森病等都具 有一定的治療效果。而當前，由于其分子內的大二共扼體系以及N、S等雜原子充分的給電子 性，在非線性光學、光還原、電子傳遞、能量交換分子標示以及納米修飾方面的研究十分熱 門，對其共聚物材料的合成、性能改善等研究層出不窮。因此吩噬嚓類化合物確實是一類性 能優良的高分子材料單體。
[0004]現有技術中合成2-乙酰吩噻嗪的方法中，是通過乙酰基直接對間乙酰基苯酚、苯 胺的苯環發生親電取代。由于苯環上的可供取代的位置較多，即1、2、3、4位均可發生取代， 因而存在較多的副產品，導致目標2位取代的2-乙酰間乙酰基苯酚、苯胺收率較低，純度也 較低。
【發明內容】
[0005]有鑒于此，本發明提供一種以間乙酰基苯酚、苯胺為原料合成2-乙酰吩噻嗪的方 法，經該方法得到的提純產品的純度較高和收率。
[0006] -種以間乙酰基苯酚、苯胺為原料合成2-乙酰吩噻嗪的方法，包括以下步驟：
[0007] (1)將間乙酰基苯酚同苯胺以三氟甲磺酸為催化劑進行脫水反應，得到3-乙酰基 二苯胺(化合物A)，反應式如下，
[0009] (2)將化合物A同硫單質在碘的催化下于丙酮的溶劑中進行成環反應，得到2-乙酰 吩噻嗪(化合物C)，反應式如下，
[0011] 作為本發明的步驟(1)，脫水反應的機理為，首先催化劑三氟甲磺酸的氫離子同間 乙酰基苯酚的酚羥基結合形成烊鹽。接著，苯胺的氨基作為親核試劑進攻該烊鹽的氧正離 子，同時脫去水分子和氫離子。三氟甲磺酸中的氟具有較強的負電極性，對磺酰基具有產生 的拉電子的誘導效應，因而使得三氟甲磺酸的酸性較強。三氟甲磺酸的較強酸性可較強地 將質子化間乙酰基苯酚形成烊鹽，以提高其催化效果。三氟甲磺酸的質量較優地為0.01~ 0.05，以間乙酰基苯酚質量為1計。
[0012] 較佳地，苯胺和間乙酰基苯酚的物質量之比為1.1~1.3:1。
[0013] 脫水反應的溫度以180~200°C為宜，脫水反應的時間可以為4.5~8h。
[0014]請注意，前述脫水反應也可以在有溶劑的條件下進行，例如DMS0等。
[0015]前述"間乙酰基苯酸"可以通過公知的方法來合成。例如，可以苯為原料，首選以乙 酰氯為乙酰化試劑、以三氯化鋁為催化劑通過傅克反應，得到乙酰苯;再采用異丙苯基氧化 法在苯環上的間位接入酚羥基，異丙苯基氧化法大致過程為，丙烯與乙酰苯在三氯化鋁催 化劑作用下生成間異丙基乙酰苯;然后，間異丙基乙酰苯經氧化生成過氧化異丙苯，再用硫 酸或樹脂分解。這里"傅克反應"、"異丙苯基氧化法"均屬于公知技術，在此不再贅述。
[0016]作為本發明的步驟(2)，成環反應的溫度為160~180°C，反應的時間為20~40min。
[0017 ]以化合物A的物質量為1計，硫單質的用量為2.2~2.5。
[0018]以化合物A的物質量為1計，碘的用量為0.010~0.016。碘催化劑可以明顯降低硫 單質成環反應的溫度，大大縮短反應時間。
[0019] 丙酮的用量以溶解其固體反應物為準，例如其優選為100~500ml。
[0020] 本發明以間乙酰基苯酚、苯胺為原料首先經過氨基和酚羥基的脫水反應，再與硫 單質進行成環反應，得到2-乙酰吩噻嗪。本發明中以三氟甲磺酸脫水反應的催化劑，其具有 較強的酸性，具有較強的質子化間乙酰基苯酚形成烊鹽，提高脫水的收率。通過此兩步由此 保證了 2-乙酰吩噻嗪的總收率和純度。
【具體實施方式】
[0021] 下面結合實施例來進一步說明本發明的技術方案。
[0022] 實施例1
[0023]在反應容器中置入物質量之比為1.1:1苯胺和間乙酰基苯酚，并加熱使二者溶解。 再加入質量為0.01三氟甲磺酸（間乙酰基苯酚質量為1計），使三者攪拌均勻后，控溫至180 °C，使之脫水反應。在反應過程中，不斷分離出所產生的水。待反應8h，終止反應。減壓蒸出 多余的苯胺。蒸畢，得暗紅色固體即為3-乙酰基二苯胺，將此命名為化合物A。
[0024]在反應容器中置入上述化合物A、物質量為2.2硫磺（以化合物A的物質量為1計）、 體積為l〇〇ml的丙酮（以和硫單質的總物質量為lmol計），升溫使得其溶解成透明狀的液體。 再加入0.010的碘（以化合物A的物質量為1)，控制至160°C，在攪拌回流條件下使之反應。待 反應40min后，待反應結束以后，待原料基本轉化完全后，停止攪拌，逐步降溫至120°C，保溫 條件下可見黃黑兩層。小心倒出上層黃色液，室溫冷卻析出黃色固體。粗品用乙醇-水混合 溶劑重結晶后析出淡黃色固體，即為2-乙酰吩噻嗪。本例中總收率為84.2 %，經HPLC測得其 純度為98.3%。
[0025] 實施例2
[0026]在反應容器中置入物質量之比為1.3:1苯胺和間乙酰基苯酚，并加熱使二者溶解。 再加入質量為0.05三氟甲磺酸（間乙酰基苯酚質量為1計），使三者攪拌均勻后，控溫至200 °C，使之脫水反應。在反應過程中，不斷分離出所產生的水。待反應4.5h，終止反應。減壓蒸 出多余的苯胺。蒸畢，得暗紅色固體即為3-乙酰基二苯胺，將此命名為化合物A。
[0027]在反應容器中置入上述化合物A、物質量為2.5硫磺（以化合物A的物質量為1計）、 體積為500ml的丙酮（以和硫單質的總物質量為lmol計），升溫使得其溶解成透明狀的液體。 再加入0.016的碘（以化合物A的物質量為1 )，控制至180°C，在攪拌回流條件下使之反應。待 反應20min后，待反應結束以后，待原料基本轉化完全后，停止攪拌，逐步降溫至120°C，保溫 條件下可見黃黑兩層。小心倒出上層黃色液，室溫冷卻析出黃色固體。粗品用乙醇-水混合 溶劑重結晶后析出淡黃色固體，即為2-乙酰吩噻嗪。本例中總收率為85.7 %，經HPLC測得其 純度為98.8%。
[0028] 實施例3
[0029]在反應容器中置入物質量之比為1.2:1苯胺和間乙酰基苯酚，并加熱使二者溶解。 再加入質量為0.03三氟甲磺酸（間乙酰基苯酚質量為1計），使三者攪拌均勻后，控溫至190 °C，使之脫水反應。在反應過程中，不斷分離出所產生的水。待反應6.5h，終止反應。減壓蒸 出多余的苯胺。蒸畢，得暗紅色固體即為3-乙酰基二苯胺，將此命名為化合物A。
[0030] 在反應容器中置入上述化合物A、物質量為2.3硫磺（以化合物A的物質量為1計）、 體積為300ml的丙酮（以和硫單質的總物質量為lmol計），升溫使得其溶解成透明狀的液體。 再加入0.013的碘（以化合物A的物質量為1 )，控制至170°C，在攪拌回流條件下使之反應。待 反應30min后，待反應結束以后，待原料基本轉化完全后，停止攪拌，逐步降溫至120°C，保溫 條件下可見黃黑兩層。小心倒出上層黃色液，室溫冷卻析出黃色固體。粗品用乙醇-水混合 溶劑重結晶后析出淡黃色固體，即為2-乙酰吩噻嗪。本例中總收率為87.6 %，經HPLC測得其 純度為99.4%。
[0031]實施例4
[0032]在反應容器中置入物質量之比為1.2:1苯胺和間乙酰基苯酚，并加熱使二者溶解。 再加入質量為0.025三氟甲磺酸（間乙酰基苯酚質量為1計），使三者攪拌均勻后，控溫至190 °C，使之脫水反應。在反應過程中，不斷分離出所產生的水。待反應6h，終止反應。減壓蒸出 多余的苯胺。蒸畢，得暗紅色固體即為3-乙酰基二苯胺，將此命名為化合物A。
[0033]在反應容器中置入上述化合物A、物質量為2.3硫磺（以化合物A的物質量為1計）、 體積為250ml的丙酮（以和硫單質的總物質量為lmol計），升溫使得其溶解成透明狀的液體。 再加入0.0125的碘（以化合物A的物質量為1 )，控制至170°C，在攪拌回流條件下使之反應。 待反應25miη后，待反應結束以后，待原料基本轉化完全后，停止攬樣，逐步降溫至120C，保 溫條件下可見黃黑兩層。小心倒出上層黃色液，室溫冷卻析出黃色固體。粗品用乙醇-水混 合溶劑重結晶后析出淡黃色固體，即為2-乙酰吩噻嗪。本例中總收率為90.5 %，經HPLC測得 其純度為99.7%。
[0034] 由于本發明中所涉及的各工藝參數的數值范圍在上述實施例中不可能全部體現， 但本領域的技術人員完全可以想象到只要落入上述該數值范圍內的任何數值均可實施本 發明，當然也包括若干項數值范圍內具體值的任意組合。此處，出于篇幅的考慮，省略了給 出某一項或多項數值范圍內具體值的實施例，此不應當視為本發明的技術方案的公開不充 分。
[0035] 申請人聲明，本發明通過上述實施例來說明本發明的詳細工藝設備和工藝流程， 但本發明并不局限于上述詳細工藝設備和工藝流程，即不意味著本發明必須依賴上述詳細 工藝設備和工藝流程才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明了，對本發明的任何改進， 對本發明產品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發明的 保護范圍和公開范圍之內。
【主權項】
1. 一種以間乙酰基苯酚、苯胺為原料合成2-乙酰吩噻嗪的方法，其特征在于，包括以下 步驟： (1) 將間乙酰基苯酚同苯胺以三氟甲磺酸為催化劑進行脫水反應，得到3-乙酰基二苯 胺(化合物A)，反應式如下，(2) 將化合物A同硫單質在碘的催化下于丙酮的溶劑中進行成環反應，得到2-乙酰吩噻 嗪(化合物C)，反應式如下，〇2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中： 所述苯胺和間乙酰基苯酚的物質量之比為1.1~1.3:1。3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中： 脫水反應的溫度為180~200°C，脫水反應的時間為4.5~8h。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中： 所述三氟甲磺酸的質量為〇. 〇 1~〇. 05，以間乙酰基苯酚質量為1計。5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中： 所述成環反應的溫度為160~180°C，反應的時間為20~40min。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中： 所述硫單質的用量為2.2~2.5，以化合物A的物質量為1計。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中： 所述碘的用量為〇. 〇 1 〇~〇. 〇 16，以化合物A的物質量為1計。8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中： 所述丙酮的用量為100~500ml，以化合物A和硫單質的總物質量為lmol計。
【專利摘要】本發明公開了以間乙酰基苯酚、苯胺為原料合成2-乙酰吩噻嗪的方法。該方法包括：將間乙酰基苯酚同苯胺以三氟甲磺酸為催化劑進行脫水反應；將第一步所得產物同硫單質在碘的催化下于丙酮的溶劑中進行成環反應。本發明以間乙酰基苯酚、苯胺為原料首先經過氨基和酚羥基的脫水反應，再與硫單質進行成環反應，得到2-乙酰吩噻嗪。本發明中以三氟甲磺酸脫水反應的催化劑，其具有較強的酸性，具有較強的質子化間乙酰基苯酚形成烊鹽，提高脫水的收率。通過此兩步由此保證了2-乙酰吩噻嗪的總收率和純度。
【IPC分類】C07D279/20
【公開號】CN105461655
【申請號】CN201510834897
【發明人】張衛東
【申請人】太倉運通生物化工有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年11月26日