一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙 酯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 吡羅昔康藥物具有鎮痛、抗炎及解熱作用。本品通過抑制環氧酶使組織局部前列 腺素的合成減少及抑制白細胞的趨化性和溶酶體酶的釋放而起到藥理作用。本品治療關節 炎時的鎮痛、消腫等療效與吲哚美辛、阿司匹林、萘普生相似。但由于本品抑制環氧酶-2所 需的濃度高于抑制環氧酶-1的濃度，因此胃腸道的不良反應較多。食物可降低吸收速度，但 不影響吸收總量。血漿蛋白結合率高達90%以上。經肝臟代謝。半衰期平均為50小時（30~ 86小時），腎功能不全患者半衰期延長。由于半衰期較長，一次給藥即可維持24小時的血藥 濃度相對穩定，多次給藥易致蓄積。一次服藥20mg，3~5小時血藥濃度達峰值，血藥有效濃 度為1.5~2yg/ml。血藥穩定濃度在開始治療后7~12天方能達到。3-氧-1，2-苯并異噻挫-1，1_二氧-2-乙酸乙酯作為吡羅昔康藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品 質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1_二 氧-2-乙酸乙酯的合成方法，包括如下步驟：
[0004] (i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入2.16mol 的糖精胺（2)，2.1-2.3L的硝基甲烷，控制攪拌速度160-190rpm，升高溶液溫度至110--ll5°C，緩慢加入乙酸乙酯（3)2.3-2.5mOl，加完后繼續攪拌ll-13h，蒸出大部分硝基甲 烷，將反應物倒入氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml丙睛重結晶，降低溶液溫度至 3一5°C，靜置30-36h，抽濾，用甲苯洗滌，脫水劑脫水，得3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯（1);其中，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質量分數為15-20%，
[0005] 步驟（i)所述的丙睛質量分數為80-85%，步驟（i)所述的甲苯質量分數為90- 95%，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種。
[0006] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0008]本發明優點在于:減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009]下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
[0010] 一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方 法
[0011] 實例 1:
[0012]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入2.16mol的糖 精胺(2)，2.1L的硝基甲烷，控制攪拌速度160rpm，升高溶液溫度至110°C，緩慢加入乙酸乙 酯(3)2.3mol，加完后繼續攪拌llh，蒸出大部分硝基甲烷，將反應物倒入質量分數為15%氯 化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml質量分數為80%丙睛重結晶，降低溶液溫度至3°C， 靜置30h，抽濾，用質量分數為90 %甲苯洗滌，無水硫酸鈣脫水，得3-氧-1，2-苯并異噻唑-1， 1-二氧-2-乙酸乙酯418 · 35g，收率72%。
[0013]實例2:
[0014]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入2.16mol的糖 精胺(2)，2.2L的硝基甲烷，控制攪拌速度170rpm，升高溶液溫度至112°C，緩慢加入乙酸乙 酯(3)2.4mol，加完后繼續攪拌112h，蒸出大部分硝基甲烷，將反應物倒入質量分數為17% 氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml質量分數為82%丙睛重結晶，降低溶液溫度至4 °C，靜置32h，抽濾，用質量分數為92%甲苯洗滌，活性氧化鋁脫水，得3-氧-1，2-苯并異噻 唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯435.78g，收率75%。
[0015]實例3:
[0016]在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入2.16mol的糖 精胺(2)，2.3L的硝基甲烷，控制攪拌速度190rpm，升高溶液溫度至115°C，緩慢加入乙酸乙 酯(3)2.5mol，加完后繼續攪拌13h，蒸出大部分硝基甲烷，將反應物倒入質量分數為20%氯 化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml質量分數為85%丙睛重結晶，降低溶液溫度至5°C， 靜置36h，抽濾，用質量分數為95%甲苯洗滌，無水硫酸鈣脫水，得3-氧-1，2-苯并異噻唑-1， 1-二氧-2-乙酸乙酯470.64g，收率81 %。
【主權項】
1. 一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方 法，其特征在于，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應 容器中，加入2.16mol的糖精胺⑵，2.1-2.3L的硝基甲烷，控制攪拌速度160-190rpm，升 高溶液溫度至110-115°C，緩慢加入乙酸乙酯（3) 2.3-2.5mo1，加完后繼續攪拌11一13h， 蒸出大部分硝基甲烷，將反應物倒入氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml丙睛重結 晶，降低溶液溫度至3-_5°C，靜置30-36h，抽濾，用甲苯洗滌，脫水劑脫水，得3-氧-1，2-苯 并異噻唑-1;1-二氧-2-乙酸乙酯（1);其中，步驟（i)所述的氯化鉀溶液質量分數為15- 20%，步驟(i)所述的丙睛質量分數為80-85%。2. 根據權利要求1所述一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的甲苯質量分數為90-95%。3. 根據權利要求1所述一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1，2-苯并異噻唑-1，1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、活性氧化鋁中的 任意一種。
【專利摘要】一種吡羅昔康藥物中間體3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計的反應容器中，加入2.16mol的糖精胺，2.1-2.3L的硝基甲烷，控制攪拌速度160-190rpm,升高溶液溫度至110-115℃，緩慢加入乙酸乙酯2.3-2.5mol,加完后繼續攪拌11-13h,蒸出大部分硝基甲烷，將反應物倒入氯化鉀溶液中，抽濾，得白色固體，用900ml丙睛重結晶，降低溶液溫度至3-5℃,靜置30-36h,抽濾，用甲苯洗滌，脫水劑脫水，得3-氧-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧-2-乙酸乙酯；其中，步驟所述的氯化鉀溶液質量分數為15-20％，步驟所述的丙睛質量分數為80-85％。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D275/06
【公開號】CN105461653
【申請號】CN201510988704
【發明人】廖如佴
【申請人】成都卡迪夫科技有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年12月24日