一種依澤替米貝中間體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥合成技術領域，具體涉及一種依澤替米貝的制備方法。
【背景技術】
[0002] 下述化合物結構式如下：
是制備依澤替米貝的中間體，其制備依澤替米貝的路線可參考專利W02010113175 (公 開日 2010-10-7,申請人：MatrixlaboratoriesLtd)，具體如下：
[0003] 上述W02010113175同時提供了該中間體的制備路線，如下：
其實施例9中制備得到了R為苯基的式6化合物，具體為以Pi為芐基的式4化合物為 起始原料，在特戊酰氯的作用下，與化合物5反應制備式6 (R為苯基）化合物。
[0004]而TO2007017705 (公開日 2013-3-21，申請人：AstellasPharmaInc.，Japan)提 供了一種上述W02010113175依澤替米貝中間體化合物6的原料式4化合物的制備路線，如 下：
[0005] 從上可以看出，在制備上述結構的依澤替米貝中間體式6化合物時，可由 TO2007017705中式III化合物作為起始原料，先對羥基上保護基獲得式IV化合物，將其水解 得到式4化合物，再在特戊酰氯的作用下，與化合物5反應制備上述式6化合物。
[0006] 考慮到上述制備依澤替米貝中間體化合物的步驟甚多，而造成步驟多的原因在于 反應位點中涉及羥基和羧基的反應，為避開參與反應時，二者的相互干擾，上述專利形成了 一條復雜的工藝路線。因而有必要開發一條工藝簡單，適合工業化生產的路線。
【發明內容】
[0007] 本發明提供了一種依澤替米貝的中間體化合物，與已公開路線相比，工藝簡單，適 合工業化生產。
[0008] 本發明一方面提供了一種依澤替米貝的中間體式II化合物，其結構式如下：
其中Pi為C1-C8的烷氧羰基，C1-C8的烷羰基或苯甲酰基；優選地，Pi為甲氧羰基
|，乙氧羰基（
）、叔丁氧羰基(
：）或三甲基乙酰基
[0009] 本發明另一方面提供了該依澤替米貝中間體式II化合物的制備方法，其反應式如 下：
其中Pi為C1-C8的烷氧羰基，C1-C8的烷羰基或苯甲酰基；優選地，Pi為甲氧羰基
，乙氧羰基(：
）、叔丁氧羰基(
：）或三甲基乙酰基
[0010] 即在強堿的作用下，式I化合物與Pi-Cl和式III化合物反應制備式II化合物。
[0011] 具體為在強堿的作用下，式I化合物中的羥基和羧基均與C1-C8的烷氧羰基氯， C1-C8的烷羰基氯或苯甲酰氯即Pi-Cl反應分別生成含酯基和酸酐部分后，酸酐部分進一步 與S-4-苯基-2-惡唑烷酮即式III化合物
反應制備式II化合物。
[0012] 本發明優選的一種實施方式為在強堿的作用下，式I化合物中的羥基和羧基均與 特戊酰氯反應分別生成含酯基和酸酐部分后，酸酐部分進一步與式III化合物
反應制備保護基為三甲基乙酰基的式II化合物。
[0014] 上述反應所述強堿可以為氫化堿金屬，如鈉氫、鋰氫、鈣氫等。
[0015] 上述反應溫度可以為-20°c~40°C，具體地形成酸酐和酯的溫度優選-KTC~5°C， 后酸酐繼續與S-4-苯基-2-惡唑烷酮反應的溫度優選1(TC~30°C。
[0016] 本發明的式II化合物可進一步制備依澤替米貝的另一中間體式IV化合物，反應路 線如下：
其中Pi為C1-C8的烷氧羰基，C1-C8的烷羰基或苯甲酰基；優選地，Pi為甲氧羰基
乙氧羰基（
）、叔丁氧羰基（
）或三甲基乙酰基
;更優選地，Pi為三甲基乙酰基（
），反應路線如下：
[0017] 本發明提供的依澤替米貝中間體式II化合物的制備方法，反應工藝簡單，制備得 到的式II化合物收率高、純度高，該工藝適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0018] 為了進一步理解本發明，下面結合實施例對本發明提供的一種依澤替米貝中間體 及其制備方法進行詳細說明。需要理解的是，這些實施例描述只是為進一步詳細說明本發 明的特征，而不是對本發明范圍或本發明權利要求范圍的限制。
[0019] 實施例1 :
取21.2g的式I化合物用110ml的DMF溶解，并用氮氣置換，氮氣保護下降溫 至-KT(TC，控制溫度，分批投入16g的鈉氫，保溫0. 5h，緩慢滴加特戊酰氯30.2g，控制溫 度-KHTC，滴加完畢后保溫lh，升溫至2(T25°C，投入S-4-苯基-2-惡唑烷酮15. 5g，投 料結束，保溫，反應完全，用水和甲基叔丁基醚萃取，靜置分層，有機層用飽和食鹽水洗滌， 減壓蒸餾，獲得油狀物。用乙酸乙酯和己烷的混合物攪拌結晶，抽濾用己烷洗滌，真空烘干 得到白色固體38. 9g，摩爾收率為93. 1%，HPLC純度95. 8%。不必精制，可直接用于下步。 蟲NMR(400MHz,CDC13)δ7. 393-7. 313 (m，3Η)，7· 280-7. 220 (m，2H),6.990 (t, J= 8.6 , 2H),5.632 (dd,J= 6.0, 7.6, 1H), 5.394 (dd,J= 3.6,8.4, 1H), 4.679 (t,J=8. 8, , 1H), 4. 272 (dd,J= 3.6,9.2 , 1H), 3. 016-2. 886 (m, 2H), 1. 931-1. 598 ( m, 4H), 1. 174 (s, 9H)
[a]d20 =+18. 703°(C=lmol/L,甲醇）。
[0020] 實施例2 : 取21. 2g的式I化合物用110ml的DMF溶解，并用氮氣置換，氮氣保護下降溫 至-KT(TC，控制溫度，分批投入16g的氫化鋰，保溫0. 5h，緩慢滴加氯甲酸甲酯30. 2g，控制 溫度-1(T(TC，滴加完畢后保溫lh，升溫至2(T25°C，投入S-4-苯基-2-惡唑烷酮15. 5g，投 料結束，保溫，反應完全，用水和甲基叔丁基醚萃取，靜置分層，有機層用飽和食鹽水洗滌， 減壓蒸餾，獲得油狀物。用乙酸乙酯和己烷的混合物攪拌結晶，抽濾用己烷洗滌，真空烘干 得到白色固體38. 8g產物，摩爾收率92. 9%，HPLC純度95%。不必精制，可直接用于下步。
[0021] 實施例3: 取21. 2g的式I化合物用110ml的DMF溶解，并用氮氣置換，氮氣保護下降溫 至-KT(TC，控制溫度，分批投入16g的氫化鋰，保溫0. 5h，緩慢滴加氯甲酸苯酯30. 2g，控制 溫度-1(T(TC，滴加完畢后保溫lh，升溫至2(T25°C，投入S-4-苯基-2-惡唑烷酮15. 5g，投 料結束，保溫，反應完全，用水和甲基叔丁基醚萃取，靜置分層，有機層用飽和食鹽水洗滌， 減壓蒸餾，獲得油狀物。用乙酸乙酯和己烷的混合物攪拌結晶，抽濾用己烷洗滌，真空烘干 得到白色固體38. 8g產物，收率92. 9%，HPLC純度94%。不必精制，可直接用于下步。
【主權項】
1. 一種式II化合物，其結構式如下：其中Pi為C1-C8的烷氧羰基，C1-C8的烷羰基或苯甲酰基。2. 根據權利要求1所述的式I化合物，其特征在于，Pi為甲氧羰基 ，乙氧羰基，叔丁氧羰基或三甲基乙酰基3. -種式II化合物的制備方法，其特征在于，在強堿的作用下，式I化合物與Pi-Cl和 式III化合物反應制備得到式II化合物，其中Pi的定義與權利要求1中的相同。4. 根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，在強堿的作用下，式I化合物與特戊 酰氯和式III化合物反應制備保護基為三甲基乙酰基的式II化合物，5. 根據權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述強堿為氫化堿金屬。6. 根據權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為-20°C ~40°C。7. 根據權利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，進一步制備依澤替米貝的另一中 間體式IV化合物，其中Pi的定義與權利要求1中的相同。8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述Pi為三甲基乙酰基。
【專利摘要】本發明涉及醫藥合成技術領域，具體涉及一種依澤替米貝中間體化合物及其制備方法，具體為在強堿的作用下，式Ⅰ化合物與P1-Cl和式Ⅲ化合物反應制備式Ⅱ化合物，，其中P1為C1-C8的烷氧羰基，C1-C8的烷羰基或苯甲酰基；優選地，P1為甲氧羰基（），乙氧羰基（）、叔丁氧羰基（）或三甲基乙酰基（）。
【IPC分類】C07D265/10
【公開號】CN105461649
【申請號】CN201410388343
【發明人】朱國良, 李運廣, 楊立軍, 孫禮國, 陳祥源
【申請人】浙江九洲藥業股份有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2014年8月8日